设备清洁验证标准操作规程

标准操作规程

目的：通过科学的方法采集足够的数据，以证明按规定方法(清洁规程)清洁后的设备，能始终如一地达到预定的清洁标准。

适用范围：所有工艺设备清洁方法的验证。

贵任者：生产车间、质量保证部

程序：

清洁验证实际就是对清洗标准操作规程的验证，通过验证建立合适的设备清洁标准操作规程。清洁验证的目的足证明所采用的清洁方法确能避免产品的交又污染，微生物污染以及清洁后残留的污染，使之达到可接受限度标准。

1、清洁验证的步骤

1．1列出待进行清洁验证的设备所生产的一组产品。

1．2选择参照产品。在所生产的一组产品中，选择最难清洁(即溶解度最小)的产品作参照产品。相对于辅料而言，活性成分的残留物对下批产品的质量，疗效和安全性有更大的威胁，通常将残留物中的活性成分确定为最难清洁物质。

1．3选择设备最难清洗部位和取样点。凡是死角、清洁剂不易接触的部位——如带密封垫圈的管道连接处，压力、流速迅速变化的部位如有歧管或岔管处，管径由小变大处，容易吸附残留物的部位如内表面不光滑处等，均应视为最难清洗部位。取样点应包括各类最难清洗部位。1．4选择最不利清洗条件的参数

A=一组产品中最小NOEL=活性成分最小LAD／40（μｇ/60kg体重）

其中：NOEL—活性成分的无显著影响值；

LAD—每60kg体重最小有效剂量；

40(即4×10)—总体安全系数；

B—一组产品中最大口服日剂量(m1／g或mｇ/日)

C—一组产品中最小批量(mg或m1)

D—棉签取样面积(25cm2／每个棉签)；

E—设备内表面积(或与物料直接接触的总面积) (cm2)

F—取样有效性(一般取50％，即假定棉签所取样品有50％的量被洗脱出来)；

共5页第2页G—冲洗溶剂的体积(m1)。

1．5化学验证及可接受标准限度。清洗效果的最终评价根据是产品活性成分即主药及洗涤剂的残留量、微生物限度。目前，企业界普遍接受的限度标准基于以下原则：

(1)生物活性限度：任何产品不能受到前一品种带来的超过其0．001的日剂量的污染；

(2)分析方法客观能达到的能力：污染不能超过10PPm。

(3)微生物限度：视取样方法不同而异。棉签法取样可接受标准≤50CFU/棉签，最终冲洗水取样可接受标准≤25CFU／ml。

(4)以目检为依据的限度：不得有可见的残留物，假定为4μg/cm2(100μg/4in2)，且不得有残留气味。

1．5．1 所选择的参照产品生产结束后，按规定的清洁程序清洗设备，目检无可见残留物或残留气味．

I．5．2 最难清洗部位棉签法取样。

目的：评价活性成分可能的残留物浓度，取样前棉签要在最合适的溶剂中润湿。

检验方法：HPLC或效果类似的方法。

可接受标准：每一棉签最大允许残留量为B A×E C×D ×F(ug/棉签)

注意：A值选择有两种情况

第一：当活性物质效力较低,A=最小活性物质浓度×0.001;

第二：当活性物质效力较强,A=最小NOEL值。

1．5．3 冲洗溶剂取样。目的：评价活性成分在整个设备内表面(或与物料

所接触部位)的潜在残留量，应采用对活性成分溶解效果好且对设备及人员较

为安全的溶剂(溶剂的选择参见1．7．2．1(2))

检验方法：HPLC或效果类似的方法。

可接受标准：每ml冲洗溶剂中最大允许残留量为： A B×C G×F=(μｇ/ml)

其中：G为冲洗溶剂用量，可根据活性物质在所选定的溶剂中的溶解度末确定，原则是确保将可能的残留物冲洗完全。

1．5．4最终淋洗水取样。目的：评价水溶性成分(包括清洁剂)的潜在残留量，同时以淋洗用水为空白作对照。

检验方法：紫外分析≤0．03abs，波长范围210～360nm。

1．6微生物验证及可接受标准限度

微生物取样应在化学取样之前进行，而且在另外一处类似难清洗部位取样，避免造成取样过程的污染。

1．6．1最难清洗部位棉签法取样。目的：评价最难清洗部位微生物污染情况。取样前，无菌棉签须预先在无菌生理盐水中润湿。

检验方法：菌落计数法(CFU)或其它方法

共5页第3页可接受标准：≤50CFU／棉签

1．6．2最终淋洗水取样。目的：评价整个设备表面微生物污染情况淋洗用水为空白作对照，排除生产用水中的微生物污染。

检验方法：菌落计数法

可接受标准：≤25CFU／ml

1．7取样方法

1．7．1最终淋洗水取样

取清洗过程中最终洗出液作为被验样品的方法。

适用范围：适用于储罐．包衣锅．管道等内表面平滑，管道多且长的生产设备。

取样方法：根据淋洗水流经设备的线路，选择淋洗线路相对最下游的一个或几个排水。作

为取样口。分别按照微生物检验样品和化学检验样品的取样规程，收集清洗程序最后一步淋洗即将结束的水样。也可在淋洗完成后，在设备中加入一定量的工艺用水，用量必须小于最小生产批量，使其在系统内循环后在相应位置取样。如在验证试验中采用后一方法，其结果的可靠性要好一些。

对淋洗水样一般检查残留物浓度和微生物污染水平。内部残留物的测试，在试验方面必须根据检出的灵敏度规定洗液量。如生产有澄明度与不溶性微粒要求的制刑，通常要求淋洗水必须同时符合相关剂型不溶性微粒和澄明度的标准。

1．7．2擦拭取样

用清洁或含有乙醇的棉签等擦拭所指定的区域面积，对最难清洁部位直接取样，通过考察有代表性的最难清洁部位的残留物水平，评价整套生产设备的清洁状况。

适用范围：适用于各种机械表面残留物的测试。

取样方法：略。

1．7．2．1擦拭工具和溶剂

(1)药签的选择原则：

①能被擦拭溶剂良好的润湿，应耐一般有机溶剂的溶解。

②有一定的机械强度和韧性，足以对设备表面施加一定的压力和摩擦力，并不易脱落纤维。

③能同擦拭和萃取的溶剂相兼容，不对检测产生干扰。

注意：棉签容易脱落纤维，故在使用前应用取样用溶剂预先清洗，以免纤维遗留在取样表面。

(2)溶剂的选择原则：

①溶剂不得在设备上遗留有毒物质

②应使擦拭取样有较高的回收率。

③不得对随后的检测产生干扰。

注意：用于擦拭和萃取的溶剂可以相同，也可不同，一般为水、有机溶液或二者的混合物，也可含有表面活性剂等以帮助残留物质溶解。

共5页第4页1．7．2．2擦拭取样操作

（1）计算所要擦拭表面的面积，每个擦拭部位擦拭的面积应以获取的残留物的量在检测方法