水痘减毒活疫苗流行病学保护效果及安全性研究解析
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疫苗:所有观察用疫苗均为中国食品药品检定 研究院批签发的合格市售品,详细信息见表 2。 水 痘疫苗含病毒 10 000 噬斑形成单位( plague forming unit,PFU) 。
表 2 疫苗详细信息 Table 2. Information about the vaccines used in this study
·600·
中华微生物学和免疫学杂志 2016 年 8 月第 36 卷第 8 期 Chin J Microbiol Immunol, August 2016, Vol. 36, No. 8
·流行病学调查·
水痘减毒活疫苗流行病学保护效果 及安全性研究
陈海平 刘小琴 沈红杰 马福宝 宋立志 张迟 沈心亮 过琴媛 徐斌 罗林云
【 关键词 】 水痘减毒活疫苗; 多中心; 疫苗效果; 疫苗安全性
Post-marketing evaluation of the effectiveness and safety of a varicella attenuated live vaccine in China Chen Haiping, Liu Xiaoqin, Shen Hongjie, Ma Fubao, Song Lizhi, Zhang Chi, Shen Xinliang, Guo Qinyuan, Xu Bin, Luo Linyun China National Biotec Group Company Limited, Beijing 100029, China ( Chen Haiping, Liu Xiaoqin, Shen Xinliang, Xu Bin, Luo Linyun) ; Changchun Keygen Biological Products Co. , Ltd. , Changchun 130062, China ( Shen Hongjie, Guo Qinyuan) ; Jiangsu Provincial Center for Disease Control and Prevention, Nanjing 210009, China ( Ma Fubao) ; Shandong Center for Disease Control and Prevention, Jinan 250014, China ( Song Lizhi) ; Hubei Provincial Center for Disease Control and Prevention, Wuhan 430079, China ( Zhang Chi) Corresponding author: Luo Linyun, Email: luolinyun@ sinopharm. com
0. 5% ,α 取 0. 05,1 -β = 95% 。 预期疫苗效率( vac-
cine efficacy,VE) 为 50% 。 经计算,每组最小样本量
为 1 117 人。
将所 有 观 察 对 象 随 机 编 码 ( 随 机 数 通 过 EXCEL2000 获 得) , 奇 数 码 为 实 验 组, 偶 数 码 为 对 照组。
表 1 研究对象样本量 Table 1. Samples sizes for different groups
组别 实验组
总数 对照组
总数Βιβλιοθήκη Baidu
疫苗 水痘疫苗
腮腺炎疫苗 腮腺炎疫苗
麻腮疫苗
观察中心 江苏省 湖北省 山东省
江苏省 湖北省 山东省
样本量( 例)
2 476 2 400 2 593 7 469 2 534 2 400 2 599 7 533
DOI:10. 3760 / cma. j. issn. 0254-5101. 2016. 08. 009
【 摘要 】 目的 评价 A 公司生产的水痘减毒活疫苗( varicella attenuated live vaccine, VarV) 的 流行病学效果及安全性。 方法 开展多中心试验,募集江苏、湖北、山东 3 省年龄在 3 ~ <11 岁之间的 儿童共 15 002 人作为观察对象。 受试者按照随机、盲法、对照的原则分为实验组和对照组,分别接种 水痘疫苗( 观察苗) 和腮腺炎疫苗( 或麻腮疫苗) ( 对照苗) ,分析实验过程中观察到的临床水痘病例, 以计算疫苗流行病学保护率。 通过主动报告和定期随访的方式进行评估其安全性。 结果 观察期 间,实验组的水痘发病率为 0. 147% ,对照组的发病率为 1. 155% ( P<0. 001) ,差异具有统计学意义。 疫苗的保护率为 87. 27% 。 接种水痘疫苗后不良反应发生率低于其他文献报道。 结论 A 公司生产 的 VarV 具有良好的安全性和流行病学保护效果。
100029 北京,中国生物技术股份有限公司( 陈海平,刘小琴,沈心亮,徐斌,罗林云) ; 130062 长春祈健生物制品有限公司( 沈红杰,过琴媛) ;210009 南京,江苏省疾病预防 控制中心( 马福宝) ;250014 济南,山东省疾病预防控制中心( 宋立志) ;430079 武汉,湖 北省疾病预防控制中心( 张迟) 通信作者:罗林云,Email: luolinyun@ sinopharm. com, 电话:010-84663393
·601·
本学者 Takahashi 等[1] 从一名 3 岁患儿疱液中成功 分离出水痘病毒,并培育成 Oka 减毒疫苗株。 1974 年后,水痘减毒活疫苗( VarV) 在日本、欧洲和美国 大规模应用,有效阻止了水痘传播。 20 世纪 80 年 代,A 公司引进了 Oka 株,并开始生产冻干水痘减毒 活疫苗,在国内市场广泛应用。 然而,国内目前缺乏 针对该 疫 苗 上 市 后 的 流 行 病 学 保 护 效 果 的 临 床 观察。
材料和方法
研究对象:江苏、湖北和山东 3 个观察点对受试 者采取完全相同的募集条件,选取年龄在 7 ~ <11 岁 之间的小学生和 3 ~ <7 岁之间的幼儿园儿童,均无 水痘或腮腺炎患病史,也未接种过水痘疫苗、麻腮疫 苗、麻腮风疫苗或含麻疹抗原的疫苗。 研究对象分 为实验组和对照组,实验组人群接种水痘疫苗,江苏 和湖北省的对照组接种腮腺炎疫苗,山东省对照组 接种麻腮疫苗(表 1)。
疾病监测:受试者均于上臂三角肌皮下注射 1 剂(0. 5 ml) 疫苗。 4 周后,流行病学专家对监测学 校和幼儿园的观察对象进行定期随访,每周 1 次,持 续 25 个月。 每周一对上周缺席儿童进行家访并记 录缺席原因。 任何受试者若察觉任何不适,均可以 咨询儿科专家进行初步诊断[3] ,并填写“接种疫苗后 疾病监测表”。 根据临床方案中制定的统一临床诊 断标准,并结合采集发病急性期和恢复期的血清样 本,用膜抗原免疫荧光抗体试验( FAMA 法) 检测血 清中水痘病毒抗体浓度,浓度呈 4 倍增长者将被确 诊水痘 病 例。 经 确 诊 的 水 痘 病 例 须 填 写 个 案 调 查表。
疫苗
水痘减毒活疫苗 腮腺炎疫苗( 江苏省) 腮腺炎疫苗( 湖北省) 麻腮疫苗( 山东省)
生产单位
批号
有效期至
A 公司 200706071 2009-01-23 B 公司 200612039-4 2008-07-09 C 公司 200610030(5-6) 2008-04-27 D 研究所 200712013-2 2009-07-11
安全性评价:为每位受试者发放一张安全监测 表,并由受试者的家长或监护人填写。 于疫苗注射 后 30 min / 6 ~ 12 h / 1 d / 3 d / 5 d / 7 d 观察是否出现局 部和全身的不良反应。 不良反应的分类和分级严格 遵循国家食品药品监督管理局 ( SFDA) 2005 年 10 月 14 日颁发的《 预防用疫苗临床试验不良反应分级 标准指导原则》 。 自接种疫苗后 15 ~ 28 d,采取每周 定期随访与主动报告相结合的方式,观察记录疫苗 不良反应。
为了准确、科学地评价 VarV 的流行病学保护效 果,在国内选取江苏、湖北和山东 3 省进行多中心临 床研究。 在这项临床研究中我们采用的是第 47 代 Oka 株。 疫苗株在国内经过 3 期临床试验研究后, 已上市应用了超过 20 年,此次临床观察的目的是评 价水痘疫苗的流行病学保护效果和安全性。
每组所需人数根据卢锦汉等[2] 著《 医学生物制
品学》 中计算样本大小公式求得
N1 = N2 = 2[ (2arcsin
Kα+Kβ P1 -2arcsin
]2 P2
其中,P1 为对照组的预计发病率,P2 为实验组
的预计发病率,N1 和 N2 为实验组和对照组的样本
量大小。 通过流行病学数据假设 P1 = 1. 0% , P2 =
的斑疹、丘疹和水疱疹,发热大约持续 1 周。 严重并 发症包括脑炎和肺炎,甚至导致死亡。 接种水痘疫 苗是控制水痘发病和流行的最好措施。 1970 年,日
中华微生物学和免疫学杂志 2016 年 8 月第 36 卷第 8 期 Chin J Microbiol Immunol, August 2016, Vol. 36, No. 8
统计学方法:水痘疫苗效果( VE) 的定义为两组 水痘发病率之差与对照组发病率之比。 统计两组的 水痘 发 病 率, 计 算 VE。 本 研 究 卡 方 检 验 ( IBM SPSS21. 0) 进行统计学检验。
【 Abstract 】 Objective To evaluate the effectiveness and safety of varicella attenuated live vaccine ( VarV) produced by A Co. Ltd. Methods We selected 3 provinces in China and enrolled 15 002 children aged 3-<11 in this random, multicenter study. Participants were randomly divided into two groups: the experimental group and the control group. Every varicella case was collected and recorded to calculate the vaccine efficacy. Vaccine safety was assessed by means of spontaneous report and regular follow-up visits. Results During the observation period, the incidence of varicella was 0. 147% in the experimental group and 1. 155% in the control group ( P<0. 001) . The vaccine efficacy was 87. 27% . The adverse reaction rate after vaccination was lower than the rates reported in other literatures. Conclusion The VarV produced by A Co. , Ltd. in China was effective and safe in preventing varicella.
【 Key words 】 Varicella attenuated live vaccine; Multicenter study; Vaccine efficacy; Vaccine safety
水 痘 是 一 种 由 水 痘-带 状 疱 疹 病 毒 ( varicellazoster virus) 引起的急性传染病,在全球范围内广泛 传播。 水痘的典型症状包括全身皮肤分批出现散在
表 2 疫苗详细信息 Table 2. Information about the vaccines used in this study
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中华微生物学和免疫学杂志 2016 年 8 月第 36 卷第 8 期 Chin J Microbiol Immunol, August 2016, Vol. 36, No. 8
·流行病学调查·
水痘减毒活疫苗流行病学保护效果 及安全性研究
陈海平 刘小琴 沈红杰 马福宝 宋立志 张迟 沈心亮 过琴媛 徐斌 罗林云
【 关键词 】 水痘减毒活疫苗; 多中心; 疫苗效果; 疫苗安全性
Post-marketing evaluation of the effectiveness and safety of a varicella attenuated live vaccine in China Chen Haiping, Liu Xiaoqin, Shen Hongjie, Ma Fubao, Song Lizhi, Zhang Chi, Shen Xinliang, Guo Qinyuan, Xu Bin, Luo Linyun China National Biotec Group Company Limited, Beijing 100029, China ( Chen Haiping, Liu Xiaoqin, Shen Xinliang, Xu Bin, Luo Linyun) ; Changchun Keygen Biological Products Co. , Ltd. , Changchun 130062, China ( Shen Hongjie, Guo Qinyuan) ; Jiangsu Provincial Center for Disease Control and Prevention, Nanjing 210009, China ( Ma Fubao) ; Shandong Center for Disease Control and Prevention, Jinan 250014, China ( Song Lizhi) ; Hubei Provincial Center for Disease Control and Prevention, Wuhan 430079, China ( Zhang Chi) Corresponding author: Luo Linyun, Email: luolinyun@ sinopharm. com
0. 5% ,α 取 0. 05,1 -β = 95% 。 预期疫苗效率( vac-
cine efficacy,VE) 为 50% 。 经计算,每组最小样本量
为 1 117 人。
将所 有 观 察 对 象 随 机 编 码 ( 随 机 数 通 过 EXCEL2000 获 得) , 奇 数 码 为 实 验 组, 偶 数 码 为 对 照组。
表 1 研究对象样本量 Table 1. Samples sizes for different groups
组别 实验组
总数 对照组
总数Βιβλιοθήκη Baidu
疫苗 水痘疫苗
腮腺炎疫苗 腮腺炎疫苗
麻腮疫苗
观察中心 江苏省 湖北省 山东省
江苏省 湖北省 山东省
样本量( 例)
2 476 2 400 2 593 7 469 2 534 2 400 2 599 7 533
DOI:10. 3760 / cma. j. issn. 0254-5101. 2016. 08. 009
【 摘要 】 目的 评价 A 公司生产的水痘减毒活疫苗( varicella attenuated live vaccine, VarV) 的 流行病学效果及安全性。 方法 开展多中心试验,募集江苏、湖北、山东 3 省年龄在 3 ~ <11 岁之间的 儿童共 15 002 人作为观察对象。 受试者按照随机、盲法、对照的原则分为实验组和对照组,分别接种 水痘疫苗( 观察苗) 和腮腺炎疫苗( 或麻腮疫苗) ( 对照苗) ,分析实验过程中观察到的临床水痘病例, 以计算疫苗流行病学保护率。 通过主动报告和定期随访的方式进行评估其安全性。 结果 观察期 间,实验组的水痘发病率为 0. 147% ,对照组的发病率为 1. 155% ( P<0. 001) ,差异具有统计学意义。 疫苗的保护率为 87. 27% 。 接种水痘疫苗后不良反应发生率低于其他文献报道。 结论 A 公司生产 的 VarV 具有良好的安全性和流行病学保护效果。
100029 北京,中国生物技术股份有限公司( 陈海平,刘小琴,沈心亮,徐斌,罗林云) ; 130062 长春祈健生物制品有限公司( 沈红杰,过琴媛) ;210009 南京,江苏省疾病预防 控制中心( 马福宝) ;250014 济南,山东省疾病预防控制中心( 宋立志) ;430079 武汉,湖 北省疾病预防控制中心( 张迟) 通信作者:罗林云,Email: luolinyun@ sinopharm. com, 电话:010-84663393
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本学者 Takahashi 等[1] 从一名 3 岁患儿疱液中成功 分离出水痘病毒,并培育成 Oka 减毒疫苗株。 1974 年后,水痘减毒活疫苗( VarV) 在日本、欧洲和美国 大规模应用,有效阻止了水痘传播。 20 世纪 80 年 代,A 公司引进了 Oka 株,并开始生产冻干水痘减毒 活疫苗,在国内市场广泛应用。 然而,国内目前缺乏 针对该 疫 苗 上 市 后 的 流 行 病 学 保 护 效 果 的 临 床 观察。
材料和方法
研究对象:江苏、湖北和山东 3 个观察点对受试 者采取完全相同的募集条件,选取年龄在 7 ~ <11 岁 之间的小学生和 3 ~ <7 岁之间的幼儿园儿童,均无 水痘或腮腺炎患病史,也未接种过水痘疫苗、麻腮疫 苗、麻腮风疫苗或含麻疹抗原的疫苗。 研究对象分 为实验组和对照组,实验组人群接种水痘疫苗,江苏 和湖北省的对照组接种腮腺炎疫苗,山东省对照组 接种麻腮疫苗(表 1)。
疾病监测:受试者均于上臂三角肌皮下注射 1 剂(0. 5 ml) 疫苗。 4 周后,流行病学专家对监测学 校和幼儿园的观察对象进行定期随访,每周 1 次,持 续 25 个月。 每周一对上周缺席儿童进行家访并记 录缺席原因。 任何受试者若察觉任何不适,均可以 咨询儿科专家进行初步诊断[3] ,并填写“接种疫苗后 疾病监测表”。 根据临床方案中制定的统一临床诊 断标准,并结合采集发病急性期和恢复期的血清样 本,用膜抗原免疫荧光抗体试验( FAMA 法) 检测血 清中水痘病毒抗体浓度,浓度呈 4 倍增长者将被确 诊水痘 病 例。 经 确 诊 的 水 痘 病 例 须 填 写 个 案 调 查表。
疫苗
水痘减毒活疫苗 腮腺炎疫苗( 江苏省) 腮腺炎疫苗( 湖北省) 麻腮疫苗( 山东省)
生产单位
批号
有效期至
A 公司 200706071 2009-01-23 B 公司 200612039-4 2008-07-09 C 公司 200610030(5-6) 2008-04-27 D 研究所 200712013-2 2009-07-11
安全性评价:为每位受试者发放一张安全监测 表,并由受试者的家长或监护人填写。 于疫苗注射 后 30 min / 6 ~ 12 h / 1 d / 3 d / 5 d / 7 d 观察是否出现局 部和全身的不良反应。 不良反应的分类和分级严格 遵循国家食品药品监督管理局 ( SFDA) 2005 年 10 月 14 日颁发的《 预防用疫苗临床试验不良反应分级 标准指导原则》 。 自接种疫苗后 15 ~ 28 d,采取每周 定期随访与主动报告相结合的方式,观察记录疫苗 不良反应。
为了准确、科学地评价 VarV 的流行病学保护效 果,在国内选取江苏、湖北和山东 3 省进行多中心临 床研究。 在这项临床研究中我们采用的是第 47 代 Oka 株。 疫苗株在国内经过 3 期临床试验研究后, 已上市应用了超过 20 年,此次临床观察的目的是评 价水痘疫苗的流行病学保护效果和安全性。
每组所需人数根据卢锦汉等[2] 著《 医学生物制
品学》 中计算样本大小公式求得
N1 = N2 = 2[ (2arcsin
Kα+Kβ P1 -2arcsin
]2 P2
其中,P1 为对照组的预计发病率,P2 为实验组
的预计发病率,N1 和 N2 为实验组和对照组的样本
量大小。 通过流行病学数据假设 P1 = 1. 0% , P2 =
的斑疹、丘疹和水疱疹,发热大约持续 1 周。 严重并 发症包括脑炎和肺炎,甚至导致死亡。 接种水痘疫 苗是控制水痘发病和流行的最好措施。 1970 年,日
中华微生物学和免疫学杂志 2016 年 8 月第 36 卷第 8 期 Chin J Microbiol Immunol, August 2016, Vol. 36, No. 8
统计学方法:水痘疫苗效果( VE) 的定义为两组 水痘发病率之差与对照组发病率之比。 统计两组的 水痘 发 病 率, 计 算 VE。 本 研 究 卡 方 检 验 ( IBM SPSS21. 0) 进行统计学检验。
【 Abstract 】 Objective To evaluate the effectiveness and safety of varicella attenuated live vaccine ( VarV) produced by A Co. Ltd. Methods We selected 3 provinces in China and enrolled 15 002 children aged 3-<11 in this random, multicenter study. Participants were randomly divided into two groups: the experimental group and the control group. Every varicella case was collected and recorded to calculate the vaccine efficacy. Vaccine safety was assessed by means of spontaneous report and regular follow-up visits. Results During the observation period, the incidence of varicella was 0. 147% in the experimental group and 1. 155% in the control group ( P<0. 001) . The vaccine efficacy was 87. 27% . The adverse reaction rate after vaccination was lower than the rates reported in other literatures. Conclusion The VarV produced by A Co. , Ltd. in China was effective and safe in preventing varicella.
【 Key words 】 Varicella attenuated live vaccine; Multicenter study; Vaccine efficacy; Vaccine safety
水 痘 是 一 种 由 水 痘-带 状 疱 疹 病 毒 ( varicellazoster virus) 引起的急性传染病,在全球范围内广泛 传播。 水痘的典型症状包括全身皮肤分批出现散在