具有抗癌活性有机锡化合物的研究进展

　第19卷第3期2006年9月聊城大学学报(自然科学版)Jo urnal of L iao cheng U niver sity (N at.Sci.)V o l.19No.3Sep.2006

具有抗癌活性有机锡化合物的研究进展

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陈绍文　尹汉东

(聊城大学化学化工学院,山东聊城252059)摘　要　介绍了近年来国内外有机锡化合物在抗癌活性方面的研究进展,尤其是离子型有机锡化合物和含有N 原子的有机锡羧酸酯类化合物,并对其发展前景进行了展望.

关键词　离子型有机锡化合物,有机锡羧酸酯,抗癌活性

中图分类号　O643.11 文献标识码　A 文章编号　1672-6634(2006)03-0050-04

自从1965年美国Rosenbe 偶然发现顺铂具有抗癌活性以来[1],金属配合物的药用性引起了人们的广泛关注,开辟了金属配合物抗癌药物研究的新领域.铂类化合物在治疗某些癌症方面的确取得了一些效果,但是严重的副作用也显示出来,这就促使我们寻找一些新的药物来代替[2～4].随着人们对金属配合物的药理作用认识的进一步深入,新的高效、低毒、具有抗癌活性的金属化合物不断被合成出来.1972年

Br ow n 首次发现Ph 3SnO 2CCH 3具有抑制小鼠肿瘤的生长作用以来,人们对有机锡的合成、

分子结构及生物活性研究越来越多,并取得了很多有意义的结果[5]本文主要介绍了近几年来有机锡在抗癌活性方面的研究进展,尤其是两种新型的有机锡的化合物:离子型有机锡化合物和N 原子的有机羧酸酯类化合物,以及相关的辅助理论知识.

1　离子型有机锡化合物的抗癌活性

离于型有机锡化合物是指锡原子上带有电荷的有机锡的化合物,该化合物具有丰富多彩的结构[6].近十年来开始有较多的研究,起初研究重点仅限于理论方面的工作,即接受各种配体的能力,及其结构.随着对离于型有机锡配合物在水中的溶解度及导电性能等性质的研究,人们期望能在半导体材料及药物方面找到适当的应用,同时通过它们了解有机锡生物活性.对具有生物活性的离子型有机锡化合物进行研究可以帮助人们更好地在分子水平上了解有机锡化合物的生物作用机制,这方面的研究引起人们的极大兴趣[7～9].一般来说,按锡原子上所带的电荷,离子型有机锡化合物分三类[1]:阳离子型有机锡化合物;阴离子型有机锡化合物;离子对型有机锡化合物.有机锡配合物中阴阳离子均含有锡,且正负电荷均在锡上,目前知道的只有两例[10].孙丽娟,宋雪清.[11]等用三烃基氯化锡和三苯基氢氧化锡在有机碱存在下同巯基乙酸反应,合成了一系列的化合物:

Ph 3SnCl +HSCH 2COOH +R 3N →[Sn Cl

Ph Ph

O O S ]-HNR 3 A Ph 3SnOH +HSCH 2COOH+R 3N →[Sn Cl Ph Ph O O S

]-HNR 3 B 并对部分化合物进行了抗Bel-7402和KB 肿瘤细胞的抑制实验,按初筛结果可以看到:所有化合物对Bel-a

国家自然科学基金(No.20543004;20271025)资助课题;山东省自然科学基金(N o.L 2003B01)资助课题收稿日期:2005-12-14

7402和KB 都有效果.复筛结果表明,B 类化合物的效果优于A 类化合物.从结构上分析:A ,B 都是三角双锥结构,但A 化合物中含有的O-Sn-S 键不能更好的满足五元环结构而使环的张力较大,而B 中的O-Sn-S 键角更能满足五元环结构,所以构型B 不如A 稳定.大量实验数

据表明,有机锡与铂类化合物的抗癌机制是不完全相同的.

Crow e [12]等认为,有机锡配合物的抗癌活性可能决定于在形成Sn -

DNA 之前,配合物水解释放出R n Sn +的能力,而这种能力与烃基

的结构类型,烃基的空间和电子效应,配体和锡原子的成键方式以

及键长有关.构型B 不如A 稳定,而对Bel-7402和KB

肿瘤细胞的

图A 图B 抑制作用是B 类化合物的效果优于A 类化合物,这和Crow e 的理论是一致的.尹汉东[13]等合成了新型离子有机锡化合物{[Ph 2Sn]2[2,6-Py (CO 2)]3H 2O}2-・[HNEt 3]2+结构表明两个锡原子呈七配位畸变五角双锥结构,该化合物对M CF -7和WiDr 肿瘤细胞有很好的抑制作用,其ID 50(inhibition doses )/(ng .mL -1)值分别为87和114,明显优于顺铂的抗癌活性.Atassi [14]等人研究表明水溶性是影响有机锡化合物的抗癌活性的一个重要因素.考虑到离子型有机锡化合物在水中和有机溶剂中有较好的溶解性能,有利于有机锡化合物在生物有机体中的传导,从而有可能提高有机锡化合物的生物活性[15]实验表明,大多数离于型有机锡化合物的抗癌活性优于顺铂,二烃基锡特别是二丁基锡的离子型有机锡化合物对乳腺癌和结肠癌细胞的抑制率都比较高,其中有的离子型化合物活性比其母体化合物高(如化合物8和9),有的则相反(如化合物2和3)[11]这说明溶解度不是影响有机锡化合物的唯一因素.

2　有机锡羧酸酯

有机锡(IV)羧酸酯类化合物可广泛地用作杀虫剂、杀菌剂、防污涂料和均相催化剂等.到1989年为止,美国抗癌测试中心(NCI )己筛选了2000多种有机锡化合物,其中大部分为有机锡(IV )羧酸酯类[16].现在研究较多的主要是三烃基锡和二烃基锡的化合物.由于低分子量有机锡化合物能严重损害动物体的免疫系统,而P 388或L 1210(白血病)是一种损伤免疫系统的肿瘤,因此小分子量有机锡化合物不宜于作抗癌剂.Sherm an 建议用低毒或无毒具有抗癌活性的长链烷基,环烷基,芳基有机锡化合物代替小分子量烃基锡,其抗癌效果可能更好[14].许多的二丁基锡,三丁基锡,和三苯基锡的羧酸类化合物显示了高效的抗癌活性.Gielen M 等制备了取代苯甲酸三苯基锡酯Ph 3SnO 2CC 6H 2XYZ,并对其抗癌活性进行了研究,结果发现它们的抗M CF-7(乳腺癌)和抗WiDr (结肠癌)活性均高于抗癌药物Cisplatin,Eto poside,和Dox oru-bicin [18].Gielen M 等制备了类似于Car bo platin 的二烃基锡羧酸酯,并对其抗癌活性进行了研究,结果发现它们具有很好的抗M CF -7和抗WiDr 活性,但对抗L 1210(白血病)并无活性.一系列的R 2SnX 2L 2(R 是有机基团,X 是卤素或拟卤素,L 是含N 的配体)已经合成并测试,证明了有很好的抗癌活性[19～21].李青山[22]等合成了一系列六配位R 2SnCl 2型的新型配合物,抗癌活性测定表明,有机锡中的基团R 是决定整个配合物的抗癌活性的主要因素,环己基、正丁基和苯基的配合物抗癌活性最强,乙基次之,甲基最弱,几乎无效,但是配体的结构对配合物的抗癌活性和抗癌谱同样起着重要的作用.配合物在生理条件下通过缓慢水解过程,最终形成活性中间体与癌细胞DNA 分子作用,进而妨碍DNA 的复制而发挥抗癌活性.有机配体R 促进配合物进入癌细胞的跨膜运动,并由此而影响配合物的最终活性.胡惟孝等合成了16个新型缩氨基硫脲类化合物,体外抗癌活性测定表明,在适当的取代基匹配下,此类化合物有一定的抗癌活性[23].但是二烃基锡和三烃基锡的羧酸类化合物在水中或者乙醇-水中的溶解度很差[2],因此,许多含有极性基团(主要是含羟基和含O,N 的基团)的具有较高水溶性的有机锡羧酸类化合物被研制出来[18,25].另外70年代初,Ho dett 曾报道了含有Schiff 双键的有机化合物具有一定的抗癌活性[26],且当他与金属离子生成配合物后抗癌活性效果更加明显[27].Schiff 碱以氮氧原子为配位原子,与生物环境相近,据报道,将氨基酸引入药物分子可以增强药物的脂溶,缓解药物对细胞的毒性

[28],所以含有Schiff 碱的有机锡羧酸类最近研究的较多.Pruchnik F P [24]合成了二烃基锡的化合物[Sn 4O 2(C 4H 9-n)8{OOCC 6H 3(NH 2)2-3,4}4],(1);

[Sn 4O 2(C 4H 9-n )8{OOCC 6H 3(NH 2)2-3,5}4],(2);[Sn 4O 2(C 4H 9-n )8{OOCC 6H 4N =C 6H 4N (CH 3)2-4}2](3);51第3期 陈绍文等:具有抗癌活性有机锡化合物的研究进展