药剂学-12 维生素C注射液稳定性加速试验

维生素C注射液稳定性加速试验

一、目的和要求

1.了解应用化学动力学方法预测注射剂稳定性的原理。

2.掌握应用恒温加速实验法测定维生素C注射液的贮存期的方法。

二、基本概念和实验原理

（一）基本概念

1.药物制剂的稳定性

药物制剂的基本要求应该是安全、有效、稳定。稳定系指药物在体外的稳定性。药物制剂稳定性一般包括化学、物理、生物学三个方面：

⑴化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量（和效价）、色泽产生的变化。

⑵物理稳定性是指如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等。

⑶生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。

2.化学动力学方法

化学动力学方法即建立反应物浓度与反应速度之间的数学模型以研究药物降解的方法。

3.稳定性考察法

在研究制剂的稳定性以确定其有效期（或贮存期）时，一般采用室温留样考察法和加速试验法。室温留样考察法虽结果可靠但所需时间较长（一般考察2～3年），而加速试验法（如恒温加速试验法等）可以在较短的时间内对有效期或贮存期作出初步的估计。

（二）实验原理

维生素C（下称Vc）的氧化降解反应已由实验证明为一级反应。一级反应的速度方程为：

－dt

dC ＝kC （2-1） 式中－dt dC 表示Vc 浓度减少的瞬时速度，C 表示Vc 在瞬间t 的浓度，k 即Vc 的氧化降解速度常数。对式（2-1）积分，以C 0表示开始时（t=0）Vc 的浓度，则得：

lgC ＝ －303

.2k t ＋ lgC 0 （2-2） 由式（2-2）可知，以lgC 对t 作图呈一直线关系，斜率为－k/2.303，截距为lgC 0，由斜率即可求出速度常数k 。

反应速度常数k 和绝对温度T 之间的关系，可用阿累尼乌斯（Arrhenius ）公式表示：

k ＝Ae

-Ea/(RT) （2-3） 或lgk ＝－

R 303.2Ea ·T 1 ＋ lgA （2-4） 式中：

A ——频率因子；

Ea ——活化能；

R ——气体常数（1.987卡·度-1·摩尔-1）。

设温度T 1时的速度常数为k 1，T 2时为k 2，则由式（2-4）得：

lgk 1＝－1

2.303RT Ea ＋ lgA （2-5） lgk 2＝－

22.303RT Ea ＋ lgA （2-6） 两式相减得： lg

21k k ＝2.303R Ea （2

112T T T T ） （2-7） 由式（2-4）可知，以lgk 对1/T 作图呈一直线，斜率为－Ea/2.303R ，截距为lgA ，由此可求出反应活化能Ea 和频率因子A 。将Ea 和A 再

代回式（2-4）或应用式（2-7），可求出室温（25℃）或任何温度下的氧化降解速度常数和贮存期。

三、仪器和材料

仪器：climacel稳定性试验箱、酸式滴定管（25ml）、锥形瓶（50～250ml）等。

材料：Vc注射液（2ml:0.25g）、0.1mol/L碘液、丙酮、稀醋酸、淀粉指示液等。

四、实验内容

（一）稳定性加速试验方法

1.放样将同一批号的Vc注射液样品（2ml:0.25g）分别置于4个不同温度（如70、80、90、100℃）的稳定性试验箱中，间隔一定时间（如70℃间隔24h，80℃为12h、90℃为6h、100℃为3h）取样，每个温度的间隔取样次数均为5次。样品取出后，立即冷却并置冰箱保存，然后分别测定样品中的Vc含量。

2.Vc含量测定方法精密量取Vc注射液0.5ml，置150ml锥形瓶中，加蒸馏水15ml,再加丙酮2ml，摇匀，放置5分钟；加稀醋酸4ml与淀粉指示液10滴，用碘液（0.1mol/L）滴定，至溶液显蓝色并持续30秒不褪。每1ml的碘液（0.1mol/L）相当于8.806mg的Vc （C6H6O6）。

（二）实验数据处理

1.数据整理对在每个温度各加热时间内取出的样品与未经加热的原样品分别测定Vc含量，记录消耗的碘液的毫升数。由于所用的都是同一种碘液，故碘液的精确浓度不必加以考虑，只要比较消耗碘液的毫升数即可。将未经加热的样品（表16-1中时间项为0）所消耗碘液的毫升数（即初始浓度）作为100％相对浓度，各加热时间内的样品所消耗碘液的毫升数与其相比，得出各自的相对浓度百分数（C相，％）。实验数据记录如表16-1。在其它温度下考察的实验数据，均按表（16-1）的格式记录并计算。

2.四组合并k70、k80、k90、k100数据，作表16-3，求Ea、A

3.求k25

4.求t0.9