第七章__化学毒物致突变作用(1)
毒理学重点笔记考点
毒理学重点笔记考点毒理学第一章绪论第一节、毒理学概念毒理学：传统定义-----是研究外源化学物对生物体损害作用的学科。
外源化学物（外源生物活性物质）——指在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定生物学作用的化学物质.现代毒理学定义：是研究所有外源因素（化学、物理、生物因素）对生物系统的损害作用、生物学机制、安全性评价与危险性分析的科学。
毒理学主要的研究领域：描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学1、描述毒理学：直接关注的是毒性鉴定（毒性试验），为安全性评价和危险度管理提供信息。
同时可为化学物的毒作用机制提供线索。
2、机制毒理学：研究重点是外源因素对生物系统产生损害作用的细胞、生化、分子机制。
研究资料的用途：1）、证实与人类直接相关的实验动物中所观察到的损害作用；（有机磷）；2）、验证可能与人类无关的发生于实验动物中的有害效应；（糖精）；3）、设计和生产较为安全的化学物以及合理治疗化学中毒和临床疾病；（反应停）；4）、进一步加深对基础生理学、药理学、细胞生物学和生物化学的了解。
3、管理毒理学：主要的职责和任务是根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策，协助政府部门制定相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确保化学物、药品、食品等进入市场时足够安全，达到保护人体健康的目的。
还需根据危险度评定的原理和方法，结合描述毒理学和机制毒理学研究提供的科学信息，制定相关的卫生标准.4、毒理学其它特殊领域包括：法医毒理学、临床毒理学、环境毒理学第二节、毒理学简史1、古代与中世纪毒理学★SS （poison）—是指较低剂量进入机体后能引起疾病或危及生命的物质。
2、启蒙时代毒理学：Paracelsus的格言：所有的物质都是毒物，不存在任何非毒物质，剂量决定了一种物质是毒物还是药物。
3、现代毒理学第三节毒理学展望毒理学是借助多个学科成长并繁荣起来的科学。
随着现代生物技术信息的快速扩增和现代分析技术与方法的超常发展，毒理学的研究领域、评价过程和相关管理信息系统正发生着革命性的变化。
毒理-人卫版第五版毒理学名解和知识点
毒理学基础名词解释：急性毒性（acute toxicity）：是指机体（实验动物或人）一次或24小时内接触多次一定剂量外源化学物后在短期内所产生的毒作用及死亡。
蓄积：化学毒物的吸收速度超过代谢与排泄的速度，以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现象。
致突变性（mutagenicity）：指引起遗传物质发生突变的能力，在一个试验群体中突变率可以定量检测。
致突变作用（mutagenesis）：广义概念是外来因素，特别是化学物引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力，而且此种改变可随细胞分裂过程而传递，突变是致突变作用的后果，包括基因突变和染色体畸变。
突变（mutation）：遗传结构本身的变化即引起的变异称为突变。
突变实际上是遗传物质的一种可遗传的变异，可分为自发突变和诱发突变。
自发突变是在未知因素作用下、在自然条件下发生的突变，发生率低、发生过程长，与物种进化有关；诱发突变是指认为的造成突变。
遗传毒性（genetic toxicity）：指对基因组的损害能力，包括对基因组的毒作用引起的致突变性及其他各种不同效应。
遗传毒理学（genetic toxicology）研究化学性和放射性物质的致突变作用以及人类接触致突变物可能引起的健康效应。
基因库（gene pool）：指某一物种在特定时期中能够将遗传信息传至下一代的处于生育年龄的群体所含有的基因总和。
遗传负荷（genetic load）：指一种物种的群体中每一个携带的可以传给下一代的有害基因的平均水平。
化学致癌作用（chemical carcinogensis）：是指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成肿瘤的过程，具有这类作用的化学物质称为化学致癌物。
发育毒理学（developmental toxicology）：研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育结局及有关的作用机制、发病原理、影响因素和毒物动力学等。
胚胎毒性：分为胚体毒性和胎体毒性或胎儿毒性。
第七章外源化学物致突变作用(共56张PPT)
2. 常用菌株：鼠伤寒沙门菌组氨酸缺陷型突变株为指示微生物。 目前推荐使用
TA100 TA102
特点：它主要含有混合功能氧化酶(MFO)，是国内常规应用于体外致突变试验的代谢活化系统。
第四节
机体对致突变作用的影响
对标准致突变实验组合的结果进一步研究时，可以 缺点：S9随实验动物种属或器官不同而有差异；
有些中药能够抗突变作用，而其他一些则具有诱导突变的作用，如抗肿瘤药山慈菇能诱导小鼠骨髓嗜多染红细胞微核率增加；
过程。
碱基切除修复是细胞对碱基氧化损伤的主 要防御系统。
（三）核苷酸切除修复
使细胞具有从DNA上移除较大损伤。
所有生物体最常见的修复机制。基本可以修复所有种
类的DNA损伤。 过程：内切酶， ①损伤识别；②损伤两侧切除
损伤链；③切除寡聚核苷酸；④修复合成填补产 生的缺口；⑤DNA连接酶封闭，恢复原有DNA序列。
骨髓细胞微核试验的不足
某些化ห้องสมุดไป่ตู้物在骨髓难以达到有效浓度。
骨髓中的SCE是动态平衡，其不断成熟为红细胞
，红细胞又衰老死亡。 化学物毒物主要在肝脏活化，其活化中间产物可
能在到达骨髓之前消失。
仅观察体细胞其结果外推其他组织应慎重。
微核实验进展
体外微核试验：中国仓鼠肺细胞/中国仓鼠卵巢细胞/中国仓
检测化学物的致突变性的目的：
3、谷胱甘肽硫转移酶 缺点：S9随实验动物种属或器官不同而有差异；
鉴定生殖细胞和体细胞的致突变物； －基因突变和染色体畸变的检测可直接反映外源化学物的致突变性，是评价化学物致突变性唯一可靠的方法。
第二次--第七章 外源性化学物致突变作用
点试法：用作定性试验，适用于短期大量筛选
表层培养基＋指示菌±S9 受试物10μl
阳性
培养48小时
阴性
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平板掺入法：用作定量测定
表层培养基＋指示菌±S9＋受试物 阳 性
培养48小时
阴 性
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Ames试验结果判断
阳性结果判定： ①平均每皿回变菌落数为对照(自发回变菌落数)的2倍及 以上 ②可重复性，用一个相应菌株重复 (阴性全套菌株重复)； ③有剂量－反应关系。
（二）成套的观察项目 没有一种致突变试验能涵盖所有的遗传学 终点，故需用一组试验配套进行检测。
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成套的观察项目中试验可入选原则：
一组可靠的试验系统应包括： 每一类型的遗传学终点 包括几个进化程度不同的物种：包括原核细胞
和真核细胞。 体内试验与体外试验相结合，体外实验要有活
化系统 生殖细胞和体细胞
（2）检测外源性化学物对哺乳动物生殖细胞的遗 传毒性，预测其对人类的遗传危险性。
（3）各种遗传毒物的监测和评价，为化学物的可 使用性研究和卫生标准制定提供依据。
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基本原理： 将化学物与生物测试系统接触，然后
观察该生物系统是否发生致突变性检测指 标病及的毒哺、乳改细动变菌物，、等真以菌判、定植物其、是昆否虫、具培有养致的哺突乳变动性物细。胞 凡• 能昆虫使生果物蝇、测蟾试蜍系等 统发生突变的化合物， 即• 可哺乳认动为物具细胞有株致（突C变HO作、用V79。、人类淋巴细胞等）
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(五)果蝇伴性隐性致死试验 (sex-linked recessive lethal test，SLRL ）
1、光修复（光 裂合酶）：
修复由紫外线 损伤产生的胸 腺嘧啶二聚体。
2.“适应性”反应
卫生毒理学习题库
1.毒理学是研究外源化学物对机体的有害作用。
2.被称为现代毒理学奠基人的是Orfila。
3.生物学标志分为接触生物学标志、效应生物学标志、易感性生物学标志。
4.反应分为量反应、质反应。
5.剂量-反应曲线有S形曲线、直线、抛物线。
6.安全限值有每日容许摄入量、最高容许摄入量、阈限值、参考剂量。
7.生物膜是细胞膜和细胞器膜的总称。
8.化学物通过生物膜的转运方式主要有被动转运、主动转运、膜动转运。
9.外源化学物主要经过简单扩散的方式经生物膜转运。
10.简单扩散的条件是膜两侧存在浓度梯度、外源化学物有脂溶性、外源化学物是非解离状态。
11.外源化学物的脂溶性可用脂-水分配系数来表示。
12.化学物质经皮吸收的限速屏障是表皮的角质层。
13.机体可作为贮存库的组织通常有血浆蛋白质、肝和肾、脂肪组织、骨骼组织。
14.外源化学物生物转化酶所催化的反应一般分为两大类，称为Ⅰ相反应和Ⅱ相反应。
15.排泄的途径通常有经肾脏(尿)排泄、粪便排泄、经肺(呼气)排泄、其他途径排泄。
16.自由基的来源主要是两方面：生物系统、外源化学物的氧化还原代谢。
17.细胞内Ca2+的持续升高可导致以下有害作用能量储备的耗竭、微丝功能障碍、水解酶的活化、ROS和RNS的生成。
18.带两个基团的苯环化合物的毒性是对位＞邻位＞间位，分子对称的＞不对称的。
19.碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加。
20.化学物水溶性越大，毒性越大。
21.PCBs和二恶英的联合毒性，多呈相加作用。
22.马拉硫磷与苯硫磷的联合毒性，呈协同作用。
23.阿托品治疗有机磷农药中毒时，利用了化学物的拮抗作用。
24.不同的LD50计算方法对动物组数的要求有所不同，一般为4~6组。
大、小鼠等小动物每组数量通常为10只，犬等大动物为6只。
25.急性毒性试验求出LD50(LC50)值，通过LD50(LC50)值进行急性毒性分级和评价。
26.不论我国或国际上急性毒性的分级标准都还存在不少缺点和不足，实际应用中应注意急性毒性试验时，除报告该毒物的LD50值和急性毒性级别外，还应对中毒和死亡特征加以报告。
8第七章外源化学物致突变作用8-1
意义：遗传使物种保持相对稳定，变异使物种不断进化。
3.突变(mutation)：发生频过率程低长，
遗传物质本身的变化及引起的变异。
自发突变：物种进化
突变 诱发突变
物理、化学、生物等环境因素引起。
新品种培育、选择、改良 人类健康危害
1.概念： 基因中DNA序列的变化。亦称点突变，是组成一个染色 体的一个或几个基因发生改变，不能用光学显微镜直接 观察。
2.类型： （1）根据基因结构的改变分类：
碱基置换、移码突变
（一）碱基置换（base substitution）
某一碱基配对性能改变或 脱落所致的突变。 转换：同类碱基间的取代。 颠换 ：不同类碱基间的取 代。
非整倍体(aneuploidy)：指增 加或减少一条或几条染色体; 如单 体、三体、四体、缺体等，由于有 丝分裂或减数分裂过程中染色体不 分离造成。
多倍体(polyploidy ) 指染色体数目成倍 增加。三倍体、四 倍体，由于细胞核 分裂和细胞分裂不 同步所致。
染色体数目异常的基本类型
类型
公式
基因突变的案例
——多毛症
丹尼一家五代人都患有这种“狼 人综合征”，他和26岁的哥哥拉里 从小便被当成“怪物”，被关进笼 子中四处展出。
多毛症基因曾是人类身 上的一种“失传基因”。当远 古时代的人类还是长满毛发的 灵长类动物时，身上就存在着 这种基因，但当人类渐渐进化 后，这种基因变得不再需要， 就开始发生突变而“关闭”。 然而丹尼的家族不知何故，他 们体内被“关闭”的多毛症基 因现在又被“打开来了”。 “狼人综合征”非常罕 见，患病概率只有100亿分之 一，且没有根治办法。
《食品毒理学》课程教学大纲课程11英文名称FoodToxicology课程说明
《食品毒理学》课程教学大纲课程编号：10021英文名称：Food Toxicology一、课程说明1. 课程类别学科基础课程2. 适应专业及课程性质食品质量与安全专业必修3. 课程目的本课程的教学目的是培养学生从毒理学的观点出发，深入理解食品中内、外源化学物质与人体健康的关系，掌握食品毒理学的基本理论知识和技能，学会本专业基本科研方法，了解学科发展方向，为适应当前及未来社会对食品质量与安全专业人才的需要打下基础。
亦为在食品质量与安全实际工作中进行安全性评价、制订有关卫生标准和管理方案奠定基础。
4. 学分与学时学分为2学分.学时为33学时，其中理论课24学时，实验教学9学时5. 建议先修课程在学习该门课程前，应先学习或了解《无机及分析化学》、《有机化学》、《食品化学》、《营养与卫生学》、《食品工艺学》等相关课程的理论知识，并具有一定的实践操作能力。
6. 推荐教材或参考书目推荐教材：（1）《食品毒理学》，李建科主编，中国计量出版社， 2007年（2）《毒理学基础》（第四版），王心如主编，北京人民卫生出版社，2003 年。
参考书目：（1）《食品毒理学》，杨晓泉主编，北京：中国轻工出版社，1999；(2)《食品毒理学》，张深固主编，西安：陕西科学技术出版社，1994；（3）《实用食品毒理学》，吴坤主编，黑龙江科技出版社，1997；（4）《动物性食品毒理学》，梁兆年主编，兰州：甘肃民族出版社，1991；（5）《食品毒理学》，杨晓泉主编，北京:中国轻工出版社，1999；（6）《毒理学基础》（第二版），周宗灿主编北京医科大学出版社，2000年（7）《毒理学---原理与方法》（第二版），李寿祺主编，四川大学出版社，2003年（8）《遗传毒理学》，印木泉主编，科学出版社，2003年7. 教学方法与手段(1)采用理论与实践相结合的教学方法，在注重理论教学的同时，注重学生实践能力的培养，在条件许可的情况下，开设具有典型性、趣味性的实验，提高学生的认知能力和实践能力，使学生在实验中增强对理论知识的理解和认识。
毒理学基础-名词解释和简答题
名词解释绪论1、毒理学（toxicology）：毒理学的传统定义是研究外源化学物对生物体损害作用的学科。
2、现代毒理学：它已发展为所有外源因素对生物系统的损害作用，生物学机制，安全性评价与危险性分析的学科。
2 3、替代法（alternatives）：又称“3R”法，即优化试验方法和技术，减少受试动物数量痛苦，取代整体动物实验的方法。
一．毒理学基本概念1、易感生物学标志（biomarker of susceptibility）：是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反应机体先天具有或后天获得的对暴露外源物质产生反应能力的指标。
2、外源化学物（xenobiotic）：是在人类生活的外界环境中存在可能与机体接触并进入机体在体内呈现一定生物学作用的化学物质，又称为“外源生物活性物质”。
3、生物学标志（biomarker）：是指外源化学物通过生物学屏障进入组织或体液后，对该外源化合物或其生物学后果的测定指标，可分为暴露标志、效应标志、易感性标志。
4、暴露生物学标志（biomarker of exposure）：是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。
5、效应生物学标志（biomarker of effect）：机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标，包括反映早期的生物效应、结构和（或）功能改变、及疾病的三类标志物，提示与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。
6、阈值（threshold）：为一种物质使机体开始发生效应的剂量或浓度，即低于阈值时效应不发生，而达到阈值时效应将发生。
7、致死剂量或浓度：指在急性毒性试验中外源化学物引起受实验动物死亡的剂量或浓度，通常按照引起动物不同死亡率所需剂量来表示。
8、生物有效剂量（biologically effictive dose）/ 靶剂量（target dose）：是指送达剂量中到达毒作用部位的部分。
毒理学基础_名词解释和简答题
毒理学基础_名词解释和简答题名词解释绪论1、毒理学（toxicology）：毒理学的传统定义是研究外源化学物对生物体损害作用的学科。
2、现代毒理学：它已发展为所有外源因素对生物系统的损害作用，生物学机制，安全性评价与危险性分析的学科。
2 3、替代法（alternatives）：又称“3R”法，即优化试验方法和技术，减少受试动物数量痛苦，取代整体动物实验的方法。
一．毒理学基本概念1、易感生物学标志（biomarker of susceptibility）：是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反应机体先天具有或后天获得的对暴露外源物质产生反应能力的指标。
2、外源化学物（xenobiotic）：是在人类生活的外界环境中存在可能与机体接触并进入机体在体内呈现一定生物学作用的化学物质，又称为“外源生物活性物质”。
3、生物学标志（biomarker）：是指外源化学物通过生物学屏障进入组织或体液后，对该外源化合物或其生物学后果的测定指标，可分为暴露标志、效应标志、易感性标志。
4、暴露生物学标志（biomarker of exposure）：是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。
5、效应生物学标志（biomarker of effect）：机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标，包括反映早期的生物效应、结构和（或）功能改变、及疾病的三类标志物，提示与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。
6、阈值（threshold）：为一种物质使机体开始发生效应的剂量或浓度，即低于阈值时效应不发生，而达到阈值时效应将发生。
7、致死剂量或浓度：指在急性毒性试验中外源化学物引起受实验动物死亡的剂量或浓度，通常按照引起动物不同死亡率所需剂量来表示。
8、生物有效剂量（biologically effictive dose）/ 靶剂量（target dose）：是指送达剂量中到达毒作用部位的部分。
卫生毒理学基础复习题集带答案(人卫版)
毒理学基础习题集主编周建伟刘起展主审王心如南京医科大学公共卫生学院二00 四年四月前言《毒理学基础习题集》是南京医科大学公共卫生学院组织编写的第四版《毒理学基础》的配套教材。
习题内容主要依据第四版《毒理学基础》的内容编写而成，旨在帮助学生更深刻理解教材内容，提高学生的应试能力，同时本书也可作为教师的教学辅导用书。
本书编写还参照了国家执业医师资格考试大纲的内容与范围。
因此，本书还可作为参加国家执业医师资格考试的参考用书。
考试是评定应试者知识结构与能力、检查教学效果、客观进行教育评估的重要手段。
因此，在毒理学基础的学习过程中，有必要编写一本适应考试需要的教材。
本书的主要试题类型包括客观题和主观题，客观题即选择题，其覆盖的知识面较宽，能检查应试者对知识的记忆、理解、分析、综合和应用等能力，并且评卷比较客观。
主观题指名词解释、问答题和论述题。
主观题有助于学生掌握基本理论、基本知识、基本技能，突出教材重点，考查学生应用能力。
因水平有限，本书中错误与疏漏难免，恳切希望各院校老师和读者提出宝贵意见。
使用说明1. A 型题（单项最佳选择题）每道试题由一个叙述性题干和四个供选择的备选答案组成。
备选答案中只有一个是最佳选择，称为正确答案，其余三个均为干扰答案，从中选择最佳2. B 型题（配伍题）B 型题的基本结构是先列出五个备选答案，接着是至少二道用数字标明的试题，需从备选答案中为每题配一个最合适的答案。
3. 名词解释解释名词时，只需对该词作出明确解释，不需进一步讨论。
4. 问答题对问答题只需以简明扼要的语言回答内容的要点，不需展开讨论。
5. 论述题论述题则需进一步展开讨论。
目录、八―丄前言 (1)目录 (1)第一章绪论. (1)第二章毒理学基本概念. (2)第三章外源化学物在体内的生物转运与转化. (6)第四章毒性机制. (11)第五章外源化学物毒性作用的影响因素. (11)第六章化学毒物的一般毒作用. (13)第七章外源化学物致突变作用. (18)第八章外源化学物致癌作用. (24)第九章发育毒性与致畸作用. (29)第十章管理毒理学. (32)第一章绪论A 型题】1. 经典的毒理学研究对象是A. 核素B. 细菌C. 病毒D. 各种化学物质2．外源化学物的概念A存在于人类生活和外界环境中B. 与人类接触并进入机体C. 具有生物活性，并有损害作用D. 以上都是【B 型题】【名词解释】1. 毒理学2. 现代毒理学3. 卫生毒理学4. 管理毒理学【问答题】1. 毒理学、现代毒理学及卫生毒理学的任务和目的2. 卫生毒理学的研究方法有哪几种？3. 描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学研究内容及相互关系4. 毒理学主要分支有哪些？【论述题】1. 试述毒理学发展趋势及有关进展。
毒理学各章知识点
度理学基础学习指导第一章绪论【名词解释】1.毒理学2.现代毒理学3.卫生毒理学4.管理毒理学【问答题】1.毒理学、现代毒理学及卫生毒理学的任务和目的2.卫生毒理学的研究方法有哪几种？3.描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学研究内容及相互关系4.如何理解毒理学的科学性与艺术性5.毒理学主要分支有哪些？【论述题】1. 试述毒理学发展趋势及有关进展。
第二章毒理学基本概念【名词解释】1.毒物2.biomarker3.medianlethaldose4.hypersensibility5.hormesis6 6.Zch7.靶器官8.毒性9.阈剂量10.最大无作用剂量11.剂量-效应关系12.剂量-反应关系13.危险度14.危害性15.安全性【问答题】1.毒理学中主要的毒性参数有哪些？2.一般认为哪些毒性作用有阈值，哪些毒性作用无阈值？3.为什么把毒效应谱看成连续谱？4.绘制一条典型的剂量-反应曲线。
标出阈值和饱和度。
标出二者轴线。
5.一个剂量-反应曲线能告诉毒理学者怎样的信息？6.NOEL, NOAEL, LOEL和LOAEL之间的区别是什么？7.生物学标志有哪几类？【论述题】1.试述描述毒物毒性常有指标及意义2.剂量反应关系曲线主要有哪几种类型及意义如何？第三章外源化学物在体内的生物转运与转化2.代谢活化3.物质蓄积4.功能蓄积5.生物转化【问答题】1.外源化学物吸收进入机体的主要途径有几种、是什么途径？2.外源化学物分布的特征和研究分布过程和特征的意义是什么？3.外源化学物经肾脏排泄的主要过程。
4.何谓肠肝循环？5.何谓肝外代谢？何谓生物转化的双重性？6.简述生物转化第一相反应的反应类型。
7.氧化反应的主要酶系是什么？8.简述细胞色素P-450酶系被诱导和抑制特性的毒理学意义。
9.简述生物转化第二相反应的类型。
10.为什么说呼吸道是气体、蒸气和气溶胶形态的环境污染物进入体内的主要途径11.列举出氧化反应的三种类型12.列举六种II 相反应。
毒理学基础——精选推荐
毒理学基础毒理学基础第⼀章绪论1、卫⽣毒理学（Health /hygienic Toxicology）是利⽤毒理学的概念和⽅法，以预防医学⾓度，研究⼈类⽣活和⽣产活动中可能接触到的外来化合物对机体损害作⽤及其机理的学科。
卫⽣毒理学属于预防医学的范畴，也是毒理学的重要分⽀学科。
2、毒理学（Toxicology）是研究外源化学物对⽣物体损害作⽤及其毒作⽤机制的科学。
3、现代毒理学：是研究外源性有害物质（包括化学、物理和⽣物因素）对⽣物体及⽣物系统的损害作⽤、⽣物学机制、进⾏安全性评价和危险度管理的科学。
其基本任务是发现毒性、探讨机制、有效预防和科学管理。
4、现代毒理学依据其研究内容和研究⽬的可分为描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学三个分⽀领域。
5、描述毒理学(descriptive toxicology)：指利⽤毒理学原理及⽅法，研究外源化学物对机体损害作⽤，对其毒性进⾏描述及鉴定。
6、机制毒理学(medchanistic toxicology)：是在毒性鉴定基础上，采⽤⽣物化学、细胞⽣物学、分⼦⽣物学、基因组学、蛋⽩组学、代谢组学等“组学”⽅法及其他研究⽅法，在细胞和分⼦层⾯上对外源化学物毒性作⽤机制及调控机制进⾏的系统研究。
7、毒理学研究⽅法：实验研究（体内实验、体外实验）和⼈群调查（流⾏病学调查、毒性临床观察、志愿者试验）。
8、Paracelsus提出所有物质都是毒物，不存在⾮毒物质，剂量决定⼀种物质是毒物还是药物。
9、意⼤利医⽣Pamazzini被誉为职业医学的创始⼈。
10、近代毒理学之⽗Orfila。
11、美国于1906年通过第⼀部《美国⾷品与药品法》。
12、1937年发⽣磺胺导致患者急性肾衰竭和死亡的“磺胺事件”。
13、毒理学展望：⑴从⾼度综合到⾼度分化；⑵从整体动物实验到替代实验；⑶从毒性定量描述到毒理作⽤机制探讨；⑷从构效关系到毒性预测；⑸从危险度评定到危险度管理；⑹从现代毒理学到系统毒理学。
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能引起妊娠的人或试验动物产生畸胎的外源化学物称为致畸 物。它通过胎盘直接作用于发育的胚胎和胎儿而产生后果。通过
动物试验和体外致畸试验方法，可检测外源化学物能否引起胚胎
毒性或后代畸形。
第一节
一、基本概念
概
述
生物在世代繁衍中存在着遗传与变异，它是普遍存在于生物界
的生命现象。在亲子之间或子代个体之间出现不同程度的差异，这
而涉及两条染色单体，称为染色体型畸变(chromosome-type
aberration)。
染色体结构异常的类型：
(1)缺失(deletion)：染色体上丢失了一个片段。
(2)重复(duplication)：在一套染色体里，一个染色体片段出现 不止一次。 (3)倒位(inversion)：一个染色体片段被颠倒了，如颠倒的片段 包括着丝点，称为臂间倒位(pericentric inversion)；如不包 括着丝点则称为臂内倒位(paracentric inversion)。
酸，形成双螺旋结构。基因
(gene)是DNA分子中最小的完整功能单位基因的基本作用在于决 定蛋白质的一级结构，即每个基因决定一条多肽链或者说一个基 因决定一种酶。基因是生物遗传信息的携带者，细胞或生物体的 一套完整单体的遗传物质称基因组(genome)。 2.染色质与染色体 在间期细胞的细胞核中，通过光镜可见一种能被碱性染料着 色的物质，即染色质(chromatin)。它由DNA、组蛋白、非组蛋白 及少量的RNA组成，形似串珠状的复合体。
每个子细胞各具有与亲代细胞完全相同的染色体。
减数分裂(meiosis)指通过两个细胞周期使染色体数目减少一
半的细胞分裂方式。它是一种特殊的有丝分裂。其细胞核分裂两
次，而染色体只复制一次，经过分裂后染色体数目减少一半，变 成单倍体(haploid)。
第二节 化学毒物致突变的类型
有三类遗传学损伤，即基因突变、染色体畸变及染色体数目 改变。这些损伤多因DNA受损所致，也可能因DNA以外的靶组织受
有些化学物可对碱基产生氧化作用，从而破坏或改变碱基的结构， 有时还引起链断裂。 例如，亚硝酸根能使腺嘌呤和胞嘧啶发生氧化性脱氨，相应变为
次黄嘌呤和尿嘧啶。羟胺能使胞嘧啶C-6位的氨基变成羟氨基。这些
改变都会造成转换型碱基置换。但是亚硝酸虽然也能使鸟嘌呤变为 黄嘌呤，但是由于黄嘌呤的配对性能与鸟嘌呤一致，故并不发生碱
即染色体畸变(chromosome aberration)。简单地说，突变的发 生及其过程即为致突变作用。能够引起突变的物质称为致突变物 (mutagen)。 二、遗传学基础
1.DNA与基因
在真核细胞中，遗传信息储存在核内的DNA链上，DNA是大分 子物质，由脱氧核糖、磷酸及碱基组成，其基本成分为四种核苷
损。通常以光学显微镜的分辨率0.2 µ m，来区分基因突变和染色
体畸变。因突变是用光学显微镜观察不到，须通过生长发育、生 化、形态等表型改变来判断，而染色体畸变和数目变化可用光学
显微镜进行观察。
一、基因突变 基因突变指基因中DNA序列的变化。因基因突变限制在一特 定的部位，故称为点突变(point mutation)。传统的研究突变方 法是通过给予致突变物，观察遗传学改变。 基因突变可分为两种类型，即碱基置换和移码突变。 1.碱基置换：碱基置换(base substitution)指某一碱基配对性
能改变或脱落所致的突变。当DNA链上某一碱基由于致突变物作 用而脱落或其配对性能发生改变，在DNA复制过程中该DNA互补链 上的相应位点配上一个错误的碱基，即错误配对(mispairing)。 这一错误配对上的碱基在下一次DNA复制时，按正常规律配对， 于是原来的碱基对被错误碱基对所置换，称碱基置换。 在碱基置换中，DNA的一对碱基(如G:C)被另一对碱基(如A:T) 所取代，如果是嘌呤置换另一嘌呤，或者是嘧啶置换另一嘧啶，
5.细胞周期、有丝分裂与减数分裂 细胞周期指细胞一次分裂结束，并开始生长，到下一次分裂
终了所经历的过程。这过程所需的时间为细胞周期时间。将细胞
周期分为四个时期：G1期是细胞进行急剧合成的时期；S期完成 DNA复制；G2期为有丝分裂做准备，M期是有丝分裂期。有丝分裂
(mitosis)指细胞核分裂的过程，一个细胞由此生成两个子细胞，
种差异称为变异(variation)。变异是生物物种推陈出新的来源。 造成生物变异的原因有：①父本、母本产生子体，由于重组而发生；
②由于基因突变而发生，它是新基因产生的根来源；③由于
生物的染色体组成或细胞质发生变化而带来的变异。 遗传结构本身的变化及引起的变异称为突变(mutation)。突 变实际上是遗传物质的一种可遗传的变异。突变可分为自发突变 (spontaneous mutation)和诱发突变(induced mutation)。诱发
的特异性。
一、引起突变的DNA变化 (一)碱基损伤 1.碱基错配：烷化剂(alkylating agent)是对DNA和蛋白质都 有强烈烷化作用的物质。
烷化作用指烷化剂提供甲基或乙基等烷基与DNA共价结合的过程。
烷化剂所致甲基损伤表现为错配。例如，乙基亚硝基脲
(ethylnitrosourea,ENU)上的乙基可与DNA共价结合。 错配不是烷化剂引起突变的惟一机制，有些烷化碱基可引起 DNA二级结构改变。 2.平面大分子嵌入DNA链
生率我国平均20分钟就有一例21三体综合征患儿出生，全国每年出生
的唐氏综合征患儿将达27000例左右。
47,XY,+21 单纯三体，男性 。Down综合征
第三节
化学毒物致突变作用的 机制及后果
在实验动物中，用化学物质可诱导基因突变、染色体畸变、 非整倍体和多倍体。在已检出的致突变物中，大多数有不同程度
②染色体成对存在，基因也成对存在。在配子中每对基因只有一 个，而每对同源染色体也只有一条。③个体中成对的基因一个来
自母本，另一个来自父本。染色体也是如此，两条同源染色体是
分别来自母本和父本。④不同对基因形成配子时的分离与不同对 染色体在减数分裂期的分离，都是独立分配的。
3.体细胞和生殖细胞
大多数真核生物由体细胞和生殖细胞组成。体细胞(somatic cell)多是二倍体(diploid)细胞，含有两组完全相同的染色体， 其遗传损伤不会遗传给下一代。
在间期细胞核中，一般没有染色体结构，只有在细胞分裂时， 染色质才螺旋化并折叠成染色体(chromosome)，故染色质与染色 体是由相同物质组成的；染色体存在于细胞中，通常只有在细胞 分裂时经过特殊染色才能清楚地看到。 染色体与基因有着平行的关系，表现为：①染色体可以在显 微镜下看到，有一定的形态结构。基因是遗传学的单位，每对基 因在杂交中仍保持它们的完整性和独立性。
第七章
化学毒物致突变作 用(1)
Mutagenesis of Toxicants
化学毒物的生殖毒性作用
生殖过程一般是指从配子形成直到胎儿娩出的整个过程。生
殖过程是很广泛的，它包括精子的发生、卵的形成和发育、配子
的释放、受精、卵裂和胚泡发育、着床、胚胎发生、胎儿发育、 分娩。而胎儿的娩出也并不意味着胎儿发育成熟的终止。从广义 上讲还应包括胎儿娩出后的新生儿期、哺乳期、直到性成熟的整 个过程。
如9-氨基吖啶(9-aminoacridine)致突变作用，是化学物插入 DNA的碱基对中所致。 3.碱基类似物取代 有些化学物的结构与碱基非常相似，称碱基类似物。它们能 在 S 期中可与天然碱基竞争，并取代其位置。例如 5- 溴脱氧尿嘧 啶核苷能取代胸腺嘧啶，2-氨基嘌呤(2-AP)能取代鸟嘌呤。 4.致突变物改变或破坏碱基的化学结构
基置换。
(二)DNA链受损 1.二聚体的形成 当细胞或机体受到紫外线刺激，会使DNA发生化学变化，其主 要产生环丁烷嘧啶二聚体和(4-6)光产物。这些损伤可阻止DNA的 复制，并引起细胞的死亡。 2.DNA加合物形成
它是活性化学物与细胞大分子之间通过共价键形成的稳定复
合物，通常很难用一般的化学或生物学方法使其解离。例如，烷 化的DNA加合物，O6-甲基脱氧鸟苷，可引起碱基置换。
英国医生 Langdon Down 首先描述了先天愚型的临床表现，因此 将此病称为Down综合征，即唐氏综合征。在我国，先天愚型一词较为 常用。1959年，法国细胞遗传学家Lcjeune证实此病的病因是患者多了
一个小的G组染色体(后来确定为21号染色体)。故此病又称为21三体综
合征(trisomg 21)。 据估计我国目前大约有60万以上的21三体综合征患儿，按目前的出
例如，人类体细胞正常为二倍体(2n)，有46条染色体。如果细胞 有45或47条染色体，定义为非整倍体。如果有69条染色体，定义 为多倍体，此为三倍体。例如，Down综合征，由21染色体三体 (trisome 21)所致，它多了一条染色体，有三条21染色体，染色 体数目为47条，即该病由非整倍体所引起。
碱基：DNA分子是腺嘌呤(adenine, A)、鸟嘌呤(guanine, G)、
胞嘧啶(cytosine, C)和胸腺嘧啶(thymine,T)。 DNA双链的碱基互补对是A=T、T=A、G≡C、C≡G。是碱基互
补原则。
二、染色体畸变 染色体畸变(chromosome aberration)指染色体的结构改变， 它是指遗传物质大的改变，一般可用光学显微镜检查适当细胞有 丝分裂中期的染色体来发现。细胞学检测可发现染色体断裂及由 断裂所致的各种重排。畸变涉及在复制染色体中两条染色单体中 的一条，称为染色单体型畸变(chromatid-type aberration)，
生殖细胞(germ cell)往往是单倍体，其染色体改变即突变可传给
下一代。突变的生殖细胞根据其在二倍体中的表达，分为显性或
隐性。显性突变无论纯合子，还是杂合子均会出现表型异常；隐 性突变如为纯合子，将出现表型异常，若为杂合子，则为表型正