第三章药物分子设计的基本原理及方法第四章药物研发总论

H2N
OO
O
S
N
N
H
H
甲磺丁脲 半衰期延长,毒性降低
Me
N N
曲吡那敏
N Cl
N
N
氯比那敏
例3：尿嘧啶、5-氟尿嘧啶 例4：强心药硫马唑、伊索马唑
O
O
H HN
F HN
O
N
H
尿嘧啶
O
N
H
5-氟尿嘧啶
H N
Me
H N
Me
N
N
O
N
O
MeO
强心药 硫马唑
MeO
伊索马唑
5 拼合原理 治疗效果相同的药物拼合在一起。 例1：阿司匹林+扑热息痛=贝诺酯 例2：肼基哒嗪+β受体阻滞剂=普齐地洛 例3：氨苄西林+舒巴坦
O
F
COOH
N
N
N
诺氟沙星
OH
H
O
N
F
N
左氟沙星 O
O
bata受 体 阻 滞 剂
HN O
色满卡林
K离子通道开放剂
NC
OH
N
降低血压
O
O COOH
N
OH
3 分子中链状部分的改造
将药物分子中的碳链增长或缩短，可以改变活 性，甚至改变活性类型
胡椒碱（抗癫痫）--桂皮酰胺化合物（增强了 抗癫痫活性，减少了合成的难度。
药物设计的2个阶段：先导物的发现，先 导物的优化。
作用靶点：受体、酶、离子通道及核酸。
借助分子生物学和计算机技术进行 靶点 导向的药物设计。
第一节:先导化合物的发现及优化方法

先导化合物的获得、结构优化、药效试验和构
效关系研究
一 先导化合物的获得
1 从天然产物（植物、动物、微生物）中获得
对新靶点的作用） （4）组合化学与高通量筛选 （5）计算机分子模拟、虚拟筛选。
4 从临床副作用发现先导化合物
由抗结核药异烟肼（服用者兴奋）--异 丙烟肼（MAOI，治疗抑郁症）。
抗过敏药异丙嗪（具有外周神经作用）-氯丙嗪（强效安定药）--丙咪嗪（三环类 抗抑郁药，5-HT重摄取抑制剂）
二 设计前药的方法 1 原药分子中具有-OH、或-COOH，可以转
化成酯的形式。
2 原药分子中具有-NH2，可以转化成酰胺、 亚胺或曼尼希碱。
3 原药分子中具有-C=O，可转化成缩酮的 形式。
HN H2N
NN
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肼基哒嗪 血管舒张
NH2 H N
O O
氨苄西林
降压 治疗心绞痛
O
N
H
OH
S
N O
O
O S
O
N
舒巴坦
O
第二节 药物的潜伏化—前药及生物前体
将具有活性的物质（原药）转变成体外无 活性或低活性的化合物，进入体内后，经酶 促反应或化学作用，转变成原药，发挥药理 作用；称之为药物的潜伏化。具有2种方式： 前药和生物前体。
与原药相比，前药或生物前体应具有更优 良的理化性质或药代动力学性质。
一 前药和生物前体的概念
前药：将原药以共价键的方式，与特定 的基团或片段连接，得到的修饰物；在体外 无活性；进入体内后，经过酶催化的水解反 应，释放出原药。
生物前体：体外无活性的化学物质，进 入体内后，经过酶催化发生氧化、还原或其 他反应，转化成具有生物活性的药物。
第三章 药物分子设计的基本原理和方法
设计和发现新药，寻找高效、低毒 的新化学实体（NCE）
药物分子设计是新药研发的开端和基础。 人类已经成功研发许多药物，积累了一定的 经验和理论。近年的分子生物学和计算机技 术的发展，为从分子水平上进行药物设计奠 定了基础，不断丰富和发展设计方法。
药物分子设计是通过研究分子（药物小分 子和靶点生物大分子）的二维和三维结构， 寻找具有药理活性的新化学实体。
去甲肾上腺素，R基团改变，活性发生变化。
O
O
O
R
NH2
N
H
O
X
胡椒碱 抗癫痫
桂皮酰胺衍生物
OH
H
N
R=H; Me; Et 具有升压作用
R
HO OH
R=-CH2CH2CH3; -CH(CH3)2; -C4H9 具有降压作用
4 电子等排体置换
（1）经典电子等排体、生物电子等排体概念
经典电子等排体：a)具有相同的电子数目和相同的电 子排列的化合物或基团；它们具有相似的物理性质。 如：CO,N2;CO2,N2O。b)H置换规则; 如：CH,N; CH2,O; CH3,F; NH,O; NH2,F; OH,F。C)最外层电子 数目相同的原子或基团；如：N，P，As；O，S，Se； Cl，CN；-CH=CH-，-S-。都互称电子等排体。
5 从药物代谢产物中发现先导化合物
镇静安眠药地西泮—代谢物奥沙西泮— 劳拉西泮、替马西泮。抗抑郁药丙咪嗪— 地西帕明
二 先导化合物的优化方法
1 分子中环的改造—开环 可卡因—普鲁卡因。吗啡—左啡诺—非那左辛、
喷他佐辛。阿托品—哌替啶（杜冷丁）--美沙酮
O
O
可卡因
N
H2N COOMe
2 从内源性物质获得
肾上腺素—β受体阻滞（拮抗）剂 普萘洛尔（降压药）、β1受体激动剂 沙丁醇胺（治疗哮喘）。
组胺—H1受体拮抗剂扑尔敏、息斯 敏（抗过敏药）、H2受体拮抗剂西咪 替丁、雷尼替丁（治疗胃酸分泌过多）
3 从合成的化合物中发现先导化合物 （1）磺胺药物的发现 染料白浪多息—磺胺类抗菌药、降糖药。 （2）合成的中间体 抗结核药--异烟肼，抗癌药安西他宾。 （3）化合物库（制药公司的化合物库，筛选
O N
O
普鲁卡因
HO
A B
OD
C
HO
吗啡
HO
E
N
A B
C 左啡诺
HO
A
E
N
B
E
R
N
Me
Me
R=CH2CH2Ph;CH2CH=CMe2 非那佐辛 喷他佐辛
2 环的引入--增 加分子的刚性， 提高选择性作用，
HN
减少副作用。
诺氟沙星—左氟 沙星
β受体阻滞剂 （降压药）--色 满卡林（钾离子 通道开放剂，降 压药）
（1）从植物中获得

可可树叶中提取的活性成分可卡因---普鲁卡因
---利多卡因；鸦片吗啡---左啡诺---喷他佐辛；青
蒿素、紫杉醇、丁苯酞。
(2) 从动物中获得

从南美的一种毒蛇的毒液中提取的活性成分替
罗普肽---卡托普利。
（3）从微生物的代谢物中获得

四大素的发现、降血脂药洛伐他汀等。
生物电子等排体：大小、形状、电荷密度相似， 产生相同或相反的生物活性的基团或结构片段，均称 之为生物电子等排体。
羧基、四氮唑基；磺酸基、磺胺基；苯、吡啶、 噻吩、呋喃。
（2）电子等排体的应用
例1：降糖药氨磺丁脲和甲磺丁脲。
例2：抗过敏药曲吡那敏、氯苯那敏
OO
O
S
N
N
H
H
氨磺丁脲 降血糖药