缺血性脑损伤机制的研究进展

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Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆ Ｉ ｎ ｔ ｅ ｒ ｎ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｌ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ Ｒ ｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ ２ ０ ０ ８Ａ ｕ ｇ ； ３ ５ （ ４ ）
缺血性脑损伤机制的研究进展
王 竞，杜俊蓉
（ 四川大学华西药学院药理教研室，四川 成都 ６ １ ０ ０ ４ １ ）
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炎症反应是一个复杂的过程， 涉及很多不同类 型的细胞、 炎症调节因子和细胞外受体。以下将中 风中的炎症反应分述为： 细胞反应、 细胞因子反应和 Ｔ ｏ ｌ ｌ 样受体（ Ｔ Ｌ Ｒ ） 激活。 ６ １ 细胞炎症反应 中性粒细胞的募集能阻塞微循环， 阻碍再灌后 的脑血流恢复完全。这种阻塞可能在缺血发生后进 一步损伤组织， 被称为缺血性无复流现象。一旦中 性粒细胞进入缺血大脑， 它们即通过释放氧自由基 和蛋白分解酶损伤组织。清除中性粒细胞， 抑制它 们的黏附和功能的治疗措施都显示能减少脑梗死体 积， 改善症状。 淋巴细胞也和脑缺血造成的组织损伤有关。血 脑屏障的损伤可能在淋巴细胞内流中起着重要作 用， 通过直接的淋巴细胞自由运动或是通过脑抗原 的暴露引起的激活状态淋巴细胞迁移。最近通过研 究缺乏 Ｔ和 Ｂ淋巴细胞的严重联合免疫缺陷小鼠， 人们发现伴随着局部脑缺血， 纹状体梗死并没有减 少， 说明进行性的梗死中心区并没有因为 Ｔ和 Ｂ淋 巴 细 胞 的 缺 乏 而 减 少， 而皮质梗死体积减少了 ４ ０ ％。
一浓度可以激活很多蛋白酶， 脂肪酶和脱氧核糖核 酸酶。这些被激活的酶能引起缺血区域的细胞因为 异生作用而死亡， 进而引起重要的细胞结构的破坏。 膜的去极化还能引起神经递质的释放。兴奋性 神经递质谷氨酸盐的释放在缺血的发病机制中占有 很重要的作用。缺血后膜的去极化和胞内钠的积聚 引起谷氨酸转运体的翻转， 引起胞内谷氨酸顺浓度 梯度的释放。 突触内谷氨酸浓度的升高所引起的一个效应就 甲基 Ｄ 天冬氨酸（ Ｎ Ｍ Ｄ Ａ ） 和α 氨基 ３ 羟基 ５ 是Ｎ 甲基异口恶唑 ４ 丙酸（ Ａ Ｍ Ｐ Ａ ） 受体的激活。 Ｎ Ｍ Ｄ Ａ受 体是钙通透性的。受体通道的开放能引起更广泛的 膜去极化和钙内流， 加剧细胞内钙离子超载（ 兴奋 Ｍ Ｐ Ａ受体不具一般的钙通透性。 性细胞毒性） 。Ａ 但缺血后能引起钙通透性增强 １ ７倍。阻滞 Ｎ Ｍ Ｄ Ａ
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骨髓源干细胞在中风发生后进入缺血大脑并持 续几周。虽然开始的浸润会加重组织损伤和神经缺 陷， 继而发生的浸润对于促进是有利的。 ６ ２ 细胞因子炎症反应 缺血时， 不同类型被激活的细胞释放细胞因子， 如Ｉ Ｌ １ ， Ｉ Ｌ ６ ， Ｔ Ｎ Ｆ ， Ｔ Ｎ Ｆ 如Ｃ Ｉ Ｎ Ｃ ， α β和趋化因子， Ｍ Ｃ Ｐ １ 。这些释 放 细 胞 包 括： 内 皮 细 胞， 小胶质细 胞， 神经元， 血小板， 白细胞和成纤维细胞。 Ｉ Ｌ １和 Ｔ Ｎ Ｆ α都加速缺血性损伤。其具体机 制尚不明确。至于 Ｉ Ｌ ６的作用， 现在仍不清楚其对 Ｎ Ｆ 中风的总体效应是有利还是有害。给予 Ｔ α中 和抗体可减少大鼠局部缺血造成的脑损伤， Ｔ Ｎ Ｆ α 靶向治疗在中风治疗上具有广阔的前景。 不断有证据表明 Ｔ Ｇ Ｆ β在中风发病机制中起 Ｇ Ｆ 神经保护作用。Ｔ β的神经保护作用可能是激活 多个神经保护通路的结果。 Ｔ Ｇ Ｆ １是剂量依赖性 β 神经保护剂， 可以在体外对抗谷氨酸兴奋性毒性。 另外， 颈动脉内给予 Ｔ Ｇ Ｆ β能减少循环的中性粒细 胞数量， 减轻缺血后无复流的症状。研究数据表明， Ｔ Ｇ Ｆ β还可减少缺血导致的内皮细胞功能紊乱。 啮齿类动物短暂性缺血模型中， 在中性粒细胞 浸润前 可 在 脑 组 织 中 检 测 到 Ｃ Ｉ Ｎ Ｃ和 Ｍ Ｃ Ｐ １ ， 抗
国际药学研究杂志 ２ ０ ０ ８年 ８月 第 ３ ５卷 第 ４期
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和Ａ Ｍ Ｐ Ａ受体的氨基酸结合已经被多次证明在局 部脑缺血模型中具有明显的神经保护作用。 代谢型谷氨酸（ ｍ Ｇ ｌ ｕ ） 受体也和兴奋性毒性有 关。ｍ Ｇ ｌ ｕ 受体是可以调节兴奋性突触传递的 Ｇ蛋 白偶联受体。分为 ８种亚型 ３个组别（ ｍ Ｇ ｌ ｕ １～ ８ ） 。 组Ⅰｍ Ｇ ｌ ｕ 受体主要在突触后膜发现， 它们可以通过 Ｍ Ｄ Ａ和 Ａ Ｍ Ｐ Ａ受体来提高神经元的兴奋性。 调整 Ｎ 有发现表明， 体内和体外缺血模型中药理性阻断组 Ｇ ｌ ｕ 受体能提供神经保护作用， 而组 Ⅱ 和组 Ⅲ Ⅰｍ ｍ Ｇ ｌ ｕ 受体激动剂被发现能够抑制兴奋性毒性的发 生而具有神经保护作用。 与兴奋性毒性并发的酸中毒更加剧了钙离子超 载。酸中毒是脑缺血中神经化学无氧代谢的检测指 标之一。高血糖症增加缺血环境下的乳酸含量， 进 Ｈ值。解离的质子激活钠离子选择性酸 一步降低 ｐ 敏感的离子通道（ Ａ Ｓ Ｉ Ｃ ） 。这类通道具有钙通透性。 Ｓ Ｉ Ｃ １ ａ 通道的 ｐ Ｈ 是６ ２ ， 其中， 钙通透性同聚体 Ａ ０ ５ 而脑缺血时 ｐ Ｈ 能降低至 ６ ０～ ６ ５ 。因此， 很有可 能这一通道在缺血时会打开， 让更多的钙进入胞内 （ 酸中毒） 。这一现象是谷氨酸盐依赖性的， 因此不 能被 Ｎ Ｍ Ｄ Ａ拮抗剂所抑制。
＋ ａ ／ Ｋ＋Ａ Ｔ Ｐ酶消耗的能 者认为神经元细胞膜上的 Ｎ 量占到脑部能量供应总量的 ７ ０ ％。整体的缺血会
造成线粒体内 Ａ Ｔ Ｐ合成的抑制， 造成 ２ｍ ｉ ｎ内剩余 Ａ Ｔ Ｐ的耗尽， 引起神经元细胞膜的去极化， 钾外流，
２ ＋ 钠内流。能量供给不足也抑制了膜上 Ｃ ａ Ａ Ｔ Ｐ酶 ２ ＋ 的活性， 不能继续维持胞内极低的 Ｃ ａ 浓度。在缺 － １ 血细胞中， 胞内钙浓度达到 ５ ０～ １ ０ ０μ ｍ ｏ ｌ ·Ｌ ， 这
４ 围梗死去极化 皮质扩散性抑郁（ Ｃ Ｓ Ｄ ） 是一个在正常脑组织皮 质组织中自我传播波的电化学活动。Ｃ Ｓ Ｄ引起持续 的（ １～ ５ｍ ｉ ｎ ） 细胞膜去极化， 抑制神经电活动， 增加 谷氨 酸 释 放， 降 低 膜 离 子 梯 度。 围 梗 死 去 极 化 （ Ｐ Ｉ Ｄ ） 是自发的去极化电波， 在局灶性中风继发的 半影区中具有 Ｃ Ｓ Ｄ传播的所有特征。Ｐ Ｉ Ｄ也许是因 为缺血区中的钾离子和兴奋性氨基酸的释放所引起 的。虽然 Ｃ Ｓ Ｄ在正常灌注的大脑中并不引起细胞 死亡， 但是缺血大脑中再发的 Ｐ Ｉ Ｄ和加重的缺血损 伤有关。最近的研究证明， 在人急性损伤的大脑中 存在 Ｐ Ｉ Ｄ 。这一事实说明用低温或谷氨酸受体拮抗 剂等方法治疗扩散性抑郁可以成为一个防止缺血半 影中缺血性损伤发展的重要对策。 ５ 氧化应激和硝化应激 细胞内高浓度的 Ｃ ａ ，Ｎ ａ和 Ａ Ｄ Ｐ能引起线 粒体产生有害的反应活性氧。过多的氧自由基能引 起细胞内大分子的破坏并参与细胞内信号传导机制， 引起凋亡。缺血能增加一氧化氮（ Ｎ Ｏ ） 合成和过氧化 亚硝酸盐的产生。另外， Ｎ Ｏ的合成和氧化应激也和
摘要：在美国， 中风是致死第三大因素， 致残的首要因素。中风引起的脑损伤由有着复杂相互作用 的多个通路引起， 包括兴奋性神经毒性， 酸中毒， 电解质失衡， 围梗死去极化， 氧化和硝化应激， 炎症 反应和细胞凋亡。对于中风而言， 现在有效的治疗途径很少。那么， 探索新的治疗方法就需要对各 种脑缺血损伤机制的全面了解。本文讨论基本的中风的病理生理过程， 揭示治疗干预可靶向复杂 通路。 关键词：中风；缺血性脑损伤；机制 中图分类号：Ｒ ３ ６ ３ ． １ 文献标识码：Ａ 文章编号： １ ６ ７ ４ ０ ４ ４ ０ （ ２ ０ ０ ８ ） ０ ４ ０ ３ ０ ２ ０ ４ １ 引言 中风是继心脏病和癌症后的第三大致死疾病。 美国每年的健康护理费用达到 ６ ２ ０亿美元。目前， Ｄ Ａ批准的治疗 中风的治疗措施很少， 惟一被美国 Ｆ 中风药物是用于重新打开被阻塞血管的组织型纤溶 酶原激活物。但是， 由于它的治疗时间窗窄， 此治疗 法只适合于很少数的患者。因此， 寻找新的治疗措 施势在必行。 ２ 中风的病理生理学 中风分为 ２种类型： 缺血性中风和出血性中风。 缺 血 性 中 风 更 为 普 遍， 大约占到了中风总数的 ８ ７ ％， 并且已经成为大多数治疗药物的靶点。血栓 症， 栓子或者全身性的低灌注都可以引起脑部血供 的不足， 导致缺血性中风。而血供的不足导致氧气 和葡萄糖的供给不足， 引起细胞内代谢失衡并通过 多种途径导致细胞死亡： 包括兴奋性神经毒性， 酸中 毒， 电解质失衡， 围梗死的去极化， 氧化和硝化应激， 炎症反应和凋亡。上面所提及的任何一个病理生理 过程都有明确的时间范围， 有些发生在数分钟内， 有 些发生在几小时或几天内。在缺血的中心区， 即血 流最少的地方， 兴奋性毒性和坏死引起的细胞死亡 发生在几分钟内。在缺血的周边地区， 侧支循环能 缓冲中风带来的损害。缺血的严重程度和再灌注的 时间决定了这些区域细胞的命运。在缺血半影区，
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Ｎ Ａ修复酶， 聚Ａ Ｄ Ｐ核糖聚合酶 １ （ Ｐ Ａ Ｒ Ｐ １ ） 的 一种 Ｄ 过度激 活 有 关。 当 Ｐ Ａ Ｒ Ｐ １过 度 激 活 时， 细胞内 Ｎ Ａ Ｄ＋被耗尽， 阻碍 Ｎ Ａ Ｄ＋依赖途径， 如无氧糖酵解 和线粒体呼吸， 导致 Ａ Ｔ Ｐ缺乏， 能量供给不足和神 经的死亡。 过氧化物、 一氧化氮和过氧化亚硝酸盐的大量 产生也伴随着再灌注而发生。自由基能激活基质金 属蛋白酶（ Ｍ Ｍ Ｐ ） ， 可降解胶原和层黏连蛋白而破坏 血管壁的完整性， 增加血脑屏障通透性。氧化应激 和硝化应激还能引发中性粒细胞和其他白细胞向脑 血管的聚集和迁移。这些细胞能释放酶， 进一步加 剧基底层黏附蛋白的降解和血管壁通透性， 并最终 导致软组织的出血， 血管性脑水肿和中性粒细胞在 脑中的浸润。 。时间窗如此 纤溶药的有效治疗时间窗为 ３ｈ 有限的部分原因是： 再通后的灌注能引发第二次自 由基的大量产生， 增加脑出血和脑水肿的风险。纤 溶药、 自由基或过氧化亚硝酸盐清除剂和 Ｎ Ｏ合成 抑制剂的联合用药在减少再灌导致的损伤和延长纤 溶治疗时间窗方面具有重要意义。 ６ 炎症
收稿日期： ２ ０ ０ ８ ０ ４ １ ０ 作者简介： 王 竞， 女， 在读硕士研究生， 研究方向： 心脑血管药 理学， Ｅ ｍ ａ ｉ ｌ ： ａ ｐ ｐ ｌ ｅ ｊ ｉ ｎ ａ ｚ ｉ ＠ｇ ｍ ａ ｉ ｌ ． ｃ ｏ ｍ
通过如炎症反应或凋亡程序发生的细胞死亡速度相 对缓慢。 ３ 兴奋性毒性， 酸中毒和电解质失衡 人的大脑只占体重的 ２ ％， 但其耗氧量却占到 了２ ０ ％。大脑需要大量的氧气， 通过氧化磷酸化来 Ｔ Ｐ以维持和恢复离子梯度。有些学 产生足够的 Ａ
Ｃ Ｉ Ｎ Ｃ抗体能减少大鼠脑水肿和梗死， 这进一步证明 了Ｃ Ｉ Ｎ Ｃ在调节中性粒细胞浸润中的作用并提供了 另一种可能的治疗方案。 ６ ３ Ｔ Ｌ Ｒ在炎症反应中的作用 Ｔ Ｌ Ｒ是病原体入侵的第一道防线。最近的几项 研究表明被内源性配体激活的 Ｔ Ｌ Ｒ对脑缺血是有 ａ ｓ ａ ｋ ｉ 等证明给予低剂量的 Ｔ Ｌ Ｒ ４激 动 剂 害的。Ｔ Ｌ Ｐ Ｓ 能诱导 Ｔ Ｌ Ｒ对脑缺血的耐受。Ｌ Ｐ Ｓ 诱导的耐受 已经在一个小鼠中风模型和一只猪的深低温循环中 风模型中所证明。Ｌ Ｐ Ｓ 诱导的免疫耐受通过对抗中 风继发的损伤性缺血而产生短暂的非损伤性缺血期 而增强神经保护作用， 其效果可和缺血性预处理相 Ｔ Ｌ Ｒ是中风预防治疗的新靶点。 比。因此， ７ 凋亡 轻度的缺血损伤更容易引发一种类似凋亡途径 的细胞死亡， 而不是细胞坏死。因为这种缺血半影 区承受较轻的损伤并保留 Ａ Ｔ Ｐ ， 凋亡在这一区域占 主导。能引发凋亡的因素包括氧自由基， 死亡受体 配体， Ｄ Ｎ Ａ损伤， 蛋白酶的激活和离子的失衡。 细胞凋亡激活途径包括线粒体依赖的和非线粒 体依赖的途径， 其关键步骤如图 １ 。