缓释控释制剂模板
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缓释、控释制剂ppt课件
压活性物质和推动剂等组成的，以渗透压 作为释药能源的控释片。
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6
释药原理
• 一、溶出原理：药物的释放受溶出速度的限制， 溶出速度慢的药物显示缓释性质。通过减小药 物的溶解度，增大药物的粒径，以降低药物的 溶出速度，达到长效作用。
• 1、制成溶解度小的盐或酯 如青霉素普鲁卡因 盐、睾丸素丙酯
缓释、控释制剂
编辑版pppt
1
基本定义
1. 缓释制剂 指用药后能在较长时间内持续缓慢释放
药物以达到长效作用的一类制剂。 一般为一级释药过程
编辑版pppt
2
2. 控释制剂 指药物在预定时间内，以预定速度恒定释放，
使血浓长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。
广义：控释制剂包括控制释药速度、方向和时间，靶 向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。
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15
• （4）减少血药浓度波动
• 普通制剂由于每日多次给药的给药方式容易产生较 大的峰谷波动现象，而缓释、控释制剂可以通过控 制药物的释放速率，大大减少血药浓度波动的情况， 使人体获得平稳的有效治疗血药浓度，保证药物的 治疗效果，使疗效-剂量最佳化。
• （5）降低毒副作用
• 普通制剂血药浓度处于“波峰”时，可能会高于药 物的“最小中毒浓度”，因此容易产生不良反应甚 至中毒。而缓释制剂克服了这一点，降低了药物的 毒副作用，提高了用药的安全性。另外，一些缓释 制剂具有局部定位作用，在提高局部治疗效果的同 时，还可以降低因全身吸收所带来的毒副作用。
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19
• （2）服用次数过少
• 用药次数不够，药物的血药浓度维持在较 低的水平，达不到应有的疗效，如茶碱缓 释片，每天服用1次，就不能有效地防治夜 间哮喘的发作。
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释药原理
• 一、溶出原理：药物的释放受溶出速度的限制， 溶出速度慢的药物显示缓释性质。通过减小药 物的溶解度，增大药物的粒径，以降低药物的 溶出速度，达到长效作用。
• 1、制成溶解度小的盐或酯 如青霉素普鲁卡因 盐、睾丸素丙酯
缓释、控释制剂
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基本定义
1. 缓释制剂 指用药后能在较长时间内持续缓慢释放
药物以达到长效作用的一类制剂。 一般为一级释药过程
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2
2. 控释制剂 指药物在预定时间内，以预定速度恒定释放，
使血浓长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。
广义：控释制剂包括控制释药速度、方向和时间，靶 向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。
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• （4）减少血药浓度波动
• 普通制剂由于每日多次给药的给药方式容易产生较 大的峰谷波动现象，而缓释、控释制剂可以通过控 制药物的释放速率，大大减少血药浓度波动的情况， 使人体获得平稳的有效治疗血药浓度，保证药物的 治疗效果，使疗效-剂量最佳化。
• （5）降低毒副作用
• 普通制剂血药浓度处于“波峰”时，可能会高于药 物的“最小中毒浓度”，因此容易产生不良反应甚 至中毒。而缓释制剂克服了这一点，降低了药物的 毒副作用，提高了用药的安全性。另外，一些缓释 制剂具有局部定位作用，在提高局部治疗效果的同 时，还可以降低因全身吸收所带来的毒副作用。
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• （2）服用次数过少
• 用药次数不够，药物的血药浓度维持在较 低的水平，达不到应有的疗效，如茶碱缓 释片，每天服用1次，就不能有效地防治夜 间哮喘的发作。
缓释控释制剂全演示文稿
缓释控释制剂全演示文稿
第1页，共71页。
（优选）缓释控释制剂全
第2页，共71页。
控释制剂系指药物能在预定的时间内自动 以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定 维持在有效浓度范围的制剂。
广义的控释制剂包括控制释药的速度、方 向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都 属于控释制剂的范畴。
狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内 已零级或接近零级速度释放药物的制剂。
1.包衣 2.制成微囊 3.制成不溶性骨架片剂 4.增加粘度以减少扩散速度 5.制成植入剂 6.制成乳剂
第13页，共71页。
（三）溶蚀与扩散、溶出结合
释药系统决大多数取决于溶出或扩散， 但某些骨架型制剂，骨架本身也处于溶 蚀的过程，结果使药物扩散的路径长度 改变，形成移动界面扩散系统。
此类系统的优点在于材料的生物溶蚀性 能不会最后形成空骨架，缺点则是由于 影响因素多，其释药动力学较难控制。
临床效果: 临床疗效低且不稳定，有效持续时间较控释制剂短，且不稳定，不良反应较大。控释药物临床 疗效高，有效持续时间长且稳定，不良反应较小。
第8页，共71页。
缓控释制剂的不足：
①在临床应用中对剂量调节的灵活性降低， 如果遇到某种特殊情况（如出现较大副 反应），往往不能立即停止治疗。
②缓释制剂往往是基于健康人群的平均动 力学参数而设计，当药物在疾病状态的 体内动力学特性有所改变时，不能灵活 调节给药方案；
缓、控释制剂中多以高分子化合物作为 阻滞剂(retardants)控制药物的释放速度。 其阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘 作用等。
第28页，共71页。
骨架型阻滞材料有：
①溶蚀性骨架材料：常用的有动物脂肪、 蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢②亲水性凝胶骨架材料：有甲基纤维素、 羟甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维 酮、卡波姆、海藻酸盐、脱乙酰壳聚糖 等。
第1页，共71页。
（优选）缓释控释制剂全
第2页，共71页。
控释制剂系指药物能在预定的时间内自动 以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定 维持在有效浓度范围的制剂。
广义的控释制剂包括控制释药的速度、方 向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都 属于控释制剂的范畴。
狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内 已零级或接近零级速度释放药物的制剂。
1.包衣 2.制成微囊 3.制成不溶性骨架片剂 4.增加粘度以减少扩散速度 5.制成植入剂 6.制成乳剂
第13页，共71页。
（三）溶蚀与扩散、溶出结合
释药系统决大多数取决于溶出或扩散， 但某些骨架型制剂，骨架本身也处于溶 蚀的过程，结果使药物扩散的路径长度 改变，形成移动界面扩散系统。
此类系统的优点在于材料的生物溶蚀性 能不会最后形成空骨架，缺点则是由于 影响因素多，其释药动力学较难控制。
临床效果: 临床疗效低且不稳定，有效持续时间较控释制剂短，且不稳定，不良反应较大。控释药物临床 疗效高，有效持续时间长且稳定，不良反应较小。
第8页，共71页。
缓控释制剂的不足：
①在临床应用中对剂量调节的灵活性降低， 如果遇到某种特殊情况（如出现较大副 反应），往往不能立即停止治疗。
②缓释制剂往往是基于健康人群的平均动 力学参数而设计，当药物在疾病状态的 体内动力学特性有所改变时，不能灵活 调节给药方案；
缓、控释制剂中多以高分子化合物作为 阻滞剂(retardants)控制药物的释放速度。 其阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘 作用等。
第28页，共71页。
骨架型阻滞材料有：
①溶蚀性骨架材料：常用的有动物脂肪、 蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢②亲水性凝胶骨架材料：有甲基纤维素、 羟甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维 酮、卡波姆、海藻酸盐、脱乙酰壳聚糖 等。
缓释、控释制剂-Sustained-and-Controlled-Release-...
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第十七页，编辑于星期日：九点 十四分。
四、渗透压控制（Control the rate of osmosis）
利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒速释放药物。 如口服渗透泵片。 1．渗透泵片结构： （1）片芯（药库）：为水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅 料制成； （2）包衣半透膜：外面用水不溶性的聚合物包衣，成为半透 膜，水可渗过此膜，但药物不能。
合的过程，一般用可溶蚀的厚块、圆筒和球形的模型来描述其
释放机制。
n
公式中的n值，对于球形模型n为3，M M 对t于圆1筒形1模C k型00tn为2，
对于厚块形模型n为1；α是球形或圆筒形的半径或厚块
形的半高；Mt是t时的释放量；M是开始的释放量；C0为
骨架中单位体积的量。
共同特点：药物（可溶性药物）通过孔道扩散与骨架材料的 溶蚀而释放出药物。由于聚合物溶解或溶蚀，药物扩散的路径 长度在改变，形成移动界面扩散系统。药物释放的影响因素较 多，释药动力学较难控制。
二、缓释、控释制剂的类型
根据给药途径不同缓释、控释制剂分为： 1．口服缓释、控释制剂：。
2．植入型缓释、控释制剂： 3．注射给药制剂：
4．经皮吸收控释制剂：
5．眼用缓、控释制剂：
5
第五页，编辑于星期日：九点 十四分。
三、口服缓释、控释制剂
1、类型
骨架型：药物以分子、微晶或微粒的形式均匀分散在各种载体材料中。
（2）半透膜的渗透性：与膜的孔隙率有关，孔隙率越大，越有 利于水的渗透。
（3）片芯处方：渗透活性物质浓度越高，渗透压越大。 （4）释药小孔直径：越小，释药慢，反之则快。
（5）片剂的大小：越大，释药越快。
5．特点 （1）只要膜内药物维持饱和溶液状态，则以零级速率恒定
第十七页，编辑于星期日：九点 十四分。
四、渗透压控制（Control the rate of osmosis）
利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒速释放药物。 如口服渗透泵片。 1．渗透泵片结构： （1）片芯（药库）：为水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅 料制成； （2）包衣半透膜：外面用水不溶性的聚合物包衣，成为半透 膜，水可渗过此膜，但药物不能。
合的过程，一般用可溶蚀的厚块、圆筒和球形的模型来描述其
释放机制。
n
公式中的n值，对于球形模型n为3，M M 对t于圆1筒形1模C k型00tn为2，
对于厚块形模型n为1；α是球形或圆筒形的半径或厚块
形的半高；Mt是t时的释放量；M是开始的释放量；C0为
骨架中单位体积的量。
共同特点：药物（可溶性药物）通过孔道扩散与骨架材料的 溶蚀而释放出药物。由于聚合物溶解或溶蚀，药物扩散的路径 长度在改变，形成移动界面扩散系统。药物释放的影响因素较 多，释药动力学较难控制。
二、缓释、控释制剂的类型
根据给药途径不同缓释、控释制剂分为： 1．口服缓释、控释制剂：。
2．植入型缓释、控释制剂： 3．注射给药制剂：
4．经皮吸收控释制剂：
5．眼用缓、控释制剂：
5
第五页，编辑于星期日：九点 十四分。
三、口服缓释、控释制剂
1、类型
骨架型：药物以分子、微晶或微粒的形式均匀分散在各种载体材料中。
（2）半透膜的渗透性：与膜的孔隙率有关，孔隙率越大，越有 利于水的渗透。
（3）片芯处方：渗透活性物质浓度越高，渗透压越大。 （4）释药小孔直径：越小，释药慢，反之则快。
（5）片剂的大小：越大，释药越快。
5．特点 （1）只要膜内药物维持饱和溶液状态，则以零级速率恒定
缓释、控释制剂
对制剂进行加速试验、长期试验等稳定性 考察，以评价制剂在储存过程中的稳定性 。
对制剂进行微生物限度检查，以确保制剂 的微生物质量符合规定标准。
BIG DATA EMPOWERS TO CREATE A NEW ERA
04
缓释、控释制剂在医药领域的应用
常见疾病治疗中的应用
心血管疾病
缓释、控释制剂在心血管疾病治疗中应用广泛，如治疗高 血压、心绞痛等药物，通过缓慢释放药物，保持血药浓度 稳定，减少副作用。
溶蚀与溶出-扩散结合原理
制剂外层药物通过溶出释放，内层药物则通过扩散释放，同时伴随 制剂的逐渐溶蚀。
制剂设计原理
缓控释制剂设计需考虑药物的理化性 质、生物药剂学性质以及临床需求。
保持血药浓度平稳，减少峰谷波动， 提高药物治疗效果和患者顺应性。
通过选择合适的辅料和制备工艺，实 现药物在预定时间内的缓慢或恒速释 放。
原料预处理
对原料进行粉碎、过筛等 处理，以获得符合要求的 粒度分布和均匀性。
制剂成型工艺
湿法制粒
将药物与辅料混合后，加入适量的粘合剂或润湿剂，通过搅拌、切割 等方法制成湿颗粒，再经干燥、整粒等工序得到干颗粒。
干法制粒
将药物与辅料直接混合均匀后，通过压片或制粒机制成干颗粒。
直接压片
将药物与辅料混合后，直接加入压片机进行压片，得到片剂。
环保领域的应用
1 2 3
水处理缓释剂
在水处理过程中，加入缓释剂可控制污染物的释 放速率，提高处理效率，降低处理成本。
大气污染控制
利用控释技术，开发能够持续释放空气净化剂的 产品，有效去除大气中的污染物，改善空气质量 。
土壤修复
通过缓释技术，将修复剂缓慢释放到土壤中，与 污染物发生反应，降低土壤中的污染物含量。
缓释、控释制剂 PPT
狭义：在预定时间内以零级或接近零级速度释放Βιβλιοθήκη 物 的制剂大家好3
中国药典 缓释制剂：缓慢地非恒速释放，给药频率
↓ 控释制剂：缓慢地恒速或接近恒速释放，
给药频率↓ 血浓平稳
大家好
4
分类
• 骨架型：药物以分子或微晶、微粒的形式 均匀分散在各种载体材料中
• 贮库型：药物被包裹在高分子聚合物膜内 • 渗透泵型：是由药物、半透膜材料、渗透
• （7）全程治疗费用降低
• 虽然应用缓释制剂最初的花费与普通制剂相比较高， 但从全程治疗花费上看，缓释制剂具有一定优越性， 这主要是基于其疗效的提高、毒副作用的减少以及 陪护人员护理时间的缩短等多种原因。
大家好
17
缓释、控释制剂的缺点
大家好
18
缓释、控释制剂应用中的误区
大家好
19
• （2）服用次数过少
大家好
9
• 四、渗透压原理：当片剂与水接触后，水 即通过半渗透膜进入片芯，使药物溶解成 为饱和溶液，由于渗透压的差别，药物饱 和溶液由细孔持续流出，其量与渗透进的 水量相等，直到片芯内的药物溶解完全为 止。
大家好
10
水溶性药物、 水溶性聚合物、 电解质等
含药 渗透芯
半渗透膜（水不溶性聚 合物CA、EC、EVA等包 衣）
大家好
21
• （4）掰断使用
• 缓、控释制剂一般不可以掰开使用。如硝 苯地平控释片，是通过渗透泵原理制成的， 必须整粒服用。硝苯地平控释片采用膜控 法制成，也不可以掰断服用。只有基质控 制法（骨架控制法）的少数品种，如曲马 多缓释片采用特殊缓释技术，使其可使用 半粒，其目的是方便患者及时调整用药剂 量。
16
• （6）降低药物对胃肠道的刺激
中国药典 缓释制剂：缓慢地非恒速释放，给药频率
↓ 控释制剂：缓慢地恒速或接近恒速释放，
给药频率↓ 血浓平稳
大家好
4
分类
• 骨架型：药物以分子或微晶、微粒的形式 均匀分散在各种载体材料中
• 贮库型：药物被包裹在高分子聚合物膜内 • 渗透泵型：是由药物、半透膜材料、渗透
• （7）全程治疗费用降低
• 虽然应用缓释制剂最初的花费与普通制剂相比较高， 但从全程治疗花费上看，缓释制剂具有一定优越性， 这主要是基于其疗效的提高、毒副作用的减少以及 陪护人员护理时间的缩短等多种原因。
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17
缓释、控释制剂的缺点
大家好
18
缓释、控释制剂应用中的误区
大家好
19
• （2）服用次数过少
大家好
9
• 四、渗透压原理：当片剂与水接触后，水 即通过半渗透膜进入片芯，使药物溶解成 为饱和溶液，由于渗透压的差别，药物饱 和溶液由细孔持续流出，其量与渗透进的 水量相等，直到片芯内的药物溶解完全为 止。
大家好
10
水溶性药物、 水溶性聚合物、 电解质等
含药 渗透芯
半渗透膜（水不溶性聚 合物CA、EC、EVA等包 衣）
大家好
21
• （4）掰断使用
• 缓、控释制剂一般不可以掰开使用。如硝 苯地平控释片，是通过渗透泵原理制成的， 必须整粒服用。硝苯地平控释片采用膜控 法制成，也不可以掰断服用。只有基质控 制法（骨架控制法）的少数品种，如曲马 多缓释片采用特殊缓释技术，使其可使用 半粒，其目的是方便患者及时调整用药剂 量。
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• （6）降低药物对胃肠道的刺激
第17章缓释控释制剂C-PPT课件
④ 临床方面 治疗指数低和解剖屏障或细胞屏障等
靶向制剂的作用特点
使药物具有药理活性的专一性，增加药物对 靶组织的指向性和滞留性，降低药物对正常细胞 的毒性，减少剂量，提高药物制剂的生物利用度。
① 定位浓集 ② 缓控释 ③ 无毒可生物降解
二、靶向制剂的分类
具靶向性的药物制剂 狭义靶向制剂：抗癌制剂
脂质体作用机制：细胞水平
物理吸附 脂交换 内吞 融合
物理吸附、脂交换、内吞、融合
3、微球与微囊
缓释、长效和靶向作用
靶向材料：蛋白类、糖类、合成聚酯类降解材料 靶向性：
小于7μm：一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取 大于7-10μm：通常被肺的最小毛细血管床以机械 方式截留，被巨噬细胞摄取进入肺组织或肺气泡。
第三篇 药物制剂的新技术与新剂型
第十七章 缓释、控释制剂和迟释制剂
主讲：张邦乐
E-mail： Tel： ；
缓释、控释和迟释制剂 口服定时和定位释药系统 靶向制剂
第三节 靶向制剂
一、靶向制剂概 述
靶向制剂：
靶向给药系统(Targeting drug system, TDS) 借助载体、配体或抗体将药物通过局部给 药、胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集定 位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的 给药系统。
乳剂中药物的释放机制
透过油膜扩散 通过载体使亲水性药物变为疏水性而更易透过
油膜或通过复乳中形成的混合胶束转运。
乳剂靶向性影响因素
乳剂的粒径大小 乳化剂的种类、用量 乳剂的类型
2、脂质体
脂质体(Liposomes)可以包封脂溶性 或水溶性药物，进入体内可被巨噬细胞作 为异物而吞噬摄取，在肝、脾和骨髓等单 核巨噬细胞较丰富的器官中浓集。
靶向制剂的作用特点
使药物具有药理活性的专一性，增加药物对 靶组织的指向性和滞留性，降低药物对正常细胞 的毒性，减少剂量，提高药物制剂的生物利用度。
① 定位浓集 ② 缓控释 ③ 无毒可生物降解
二、靶向制剂的分类
具靶向性的药物制剂 狭义靶向制剂：抗癌制剂
脂质体作用机制：细胞水平
物理吸附 脂交换 内吞 融合
物理吸附、脂交换、内吞、融合
3、微球与微囊
缓释、长效和靶向作用
靶向材料：蛋白类、糖类、合成聚酯类降解材料 靶向性：
小于7μm：一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取 大于7-10μm：通常被肺的最小毛细血管床以机械 方式截留，被巨噬细胞摄取进入肺组织或肺气泡。
第三篇 药物制剂的新技术与新剂型
第十七章 缓释、控释制剂和迟释制剂
主讲：张邦乐
E-mail： Tel： ；
缓释、控释和迟释制剂 口服定时和定位释药系统 靶向制剂
第三节 靶向制剂
一、靶向制剂概 述
靶向制剂：
靶向给药系统(Targeting drug system, TDS) 借助载体、配体或抗体将药物通过局部给 药、胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集定 位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的 给药系统。
乳剂中药物的释放机制
透过油膜扩散 通过载体使亲水性药物变为疏水性而更易透过
油膜或通过复乳中形成的混合胶束转运。
乳剂靶向性影响因素
乳剂的粒径大小 乳化剂的种类、用量 乳剂的类型
2、脂质体
脂质体(Liposomes)可以包封脂溶性 或水溶性药物，进入体内可被巨噬细胞作 为异物而吞噬摄取，在肝、脾和骨髓等单 核巨噬细胞较丰富的器官中浓集。
药物制剂新剂型与新技术--缓释、控释制剂中国药科大-文档资料
亲水凝胶骨架小丸 蜡质类骨架小丸 不溶性骨架小丸
CPU
旋转滚动制丸法（泛丸法） 挤压-滚圆制丸法 离心-流化制丸法 喷雾冻凝法 喷雾干燥法 液中制丸法
35
二、膜控型缓控释制剂
➢ 一般工艺：普通片、小片、小丸制备→包衣 （微孔、肠溶、半透膜等）
➢ 影响因素：包衣机械类型，操作条件，膜均匀度、厚度、 强度等。
CPU
25
3）分配系数→1（较佳） ➢ 药物分配系数过高→脂溶性过大，水溶性过小→胃肠液 中浓度低，与细胞膜亲和、滞留 ➢ 药物分配系数过低→脂溶性过小，水溶性过大→较难透 过细胞膜→吸收差，生物利用度低
4）稳定性（注意胃肠道破坏，酸、碱、酶）
5）粒度（难溶性药物） 此外：多晶型、溶剂化药物等因素
AUC评价
2. 生物等效性(bioequivalence):指一种药物的不同制剂在相 同的试验条件下，给以相同的剂量，其吸收的速度和程度 没有明显的差异。
CPU
41
3. 生物等效性实验设计
1）研究对象：动物（Beagle狗）→人类（健康、自愿） 2）参比制剂：同类公认高质量制剂 3）分析方法要求：专属、准确、精密、灵敏
➢ 采用水性缓冲液（0.1mol/LHCl，pH6.8PBS)
➢ 难溶性药物：漏槽条件
0.5%SLS水溶液
混合溶剂（慎重）
释放溶剂的体积应不少于形
溶出介质需脱气处理
成药物饱和溶液量的3倍
CPU
39
3. 取样点和释放标准（12h或24h不同）
12 h 缓释制剂 24 h 缓释制剂
释放度
取样点（>3 点）
➢ 绝对回收率≥70%；RSD<10%； ➢ 低浓度<20% 4）试验方案：双周期交叉（双盲） 单剂量和多剂量
CPU
旋转滚动制丸法（泛丸法） 挤压-滚圆制丸法 离心-流化制丸法 喷雾冻凝法 喷雾干燥法 液中制丸法
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二、膜控型缓控释制剂
➢ 一般工艺：普通片、小片、小丸制备→包衣 （微孔、肠溶、半透膜等）
➢ 影响因素：包衣机械类型，操作条件，膜均匀度、厚度、 强度等。
CPU
25
3）分配系数→1（较佳） ➢ 药物分配系数过高→脂溶性过大，水溶性过小→胃肠液 中浓度低，与细胞膜亲和、滞留 ➢ 药物分配系数过低→脂溶性过小，水溶性过大→较难透 过细胞膜→吸收差，生物利用度低
4）稳定性（注意胃肠道破坏，酸、碱、酶）
5）粒度（难溶性药物） 此外：多晶型、溶剂化药物等因素
AUC评价
2. 生物等效性(bioequivalence):指一种药物的不同制剂在相 同的试验条件下，给以相同的剂量，其吸收的速度和程度 没有明显的差异。
CPU
41
3. 生物等效性实验设计
1）研究对象：动物（Beagle狗）→人类（健康、自愿） 2）参比制剂：同类公认高质量制剂 3）分析方法要求：专属、准确、精密、灵敏
➢ 采用水性缓冲液（0.1mol/LHCl，pH6.8PBS)
➢ 难溶性药物：漏槽条件
0.5%SLS水溶液
混合溶剂（慎重）
释放溶剂的体积应不少于形
溶出介质需脱气处理
成药物饱和溶液量的3倍
CPU
39
3. 取样点和释放标准（12h或24h不同）
12 h 缓释制剂 24 h 缓释制剂
释放度
取样点（>3 点）
➢ 绝对回收率≥70%；RSD<10%； ➢ 低浓度<20% 4）试验方案：双周期交叉（双盲） 单剂量和多剂量
缓释与控释制剂PPT课件
四、聚丙烯酸树脂(Polyacrylic resin)
• 聚丙烯酸树脂易溶于甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮与氯仿、 二氯甲烷中。缓释控释制剂中常用Eudragit RL与RS， 其化学名为丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物。
• Eudragit L-100与S-100，化学名甲基丙烯酸-甲基丙烯 甲酯共聚物，此类材料常用增塑剂有枸椽酸三乙酯、 PEG 6000、邻苯二甲酸二乙酯（丁酯）、包衣液常用 丙酮/异丙醇（4:6）混合溶剂。
• 在缓释控释制剂中，可以作不溶性骨架材料，也可以作 包衣材料（小丸包衣），由于乙基纤维素单独作包衣时， 形成衣膜渗透性较差，常常与一些水溶性成膜材料，如 甲基纤维素、羟丙基纤维、羟丙甲纤维素或聚丙烯酸树 脂等混合使用，以获得满意的包衣效果。
• 由于有机溶媒对人体危害，现年来发展了乙基纤维水分 散体，主要商品有Surelease与Aquacoat两种，分别介 绍如下：
四. 利用渗透作用(Osmosis)
• 利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物。如口服 渗透泵片的片芯为水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料制成，外 面用水不溶性的聚合物包衣，成为半透膜，水可渗过此膜，但药物 不能。在片面上用激光开一细孔。当与水接触后，水即通过半透膜 进入片芯，使药物溶解成为饱和溶液，由于膜内外渗透压的差别， 药物饱和溶液由细孔持续以恒速流出，直到片芯内的药物溶解殆尽。
• 控释制剂（controlled-release preparations）：指 口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速释放 药物的制剂，与相应普通制剂比较，给药频率至少 减少，且能显著增加患者的顺应性或降低药物的副 作用。一般缓释制剂中药物释放属0级速度过程。
• 延释制剂（delayed-release preparations）：即给 药后不立即释放药物而按预定时间释药的制剂，包
缓控释制剂PPT
骨架型缓/控释制剂:亲水凝胶骨架片、腊质骨架片、不溶性骨 架片、丸等。
膜控型缓/控释制剂:微孔膜包衣片、丸,肠溶膜控片、丸等。 渗透泵型控释片 植入式缓/控释制剂 透皮给药系统 脉冲给药系统
第二节 缓/控释制剂释药得原理
第二节 缓/控释制剂释药得原理
一、溶出原理 二、扩散原理 三、溶蚀与扩散、溶出结合 四、渗透压原理 五、离子交换原理
四、渗透压原理
原理:
水通过半透膜进入片心,使药物溶解至饱与,渗透压约 4000-5000kPa,
体液渗透压为760kPa, 由于渗透压差导致药物溶液从激光小孔中逐渐流出,达
到控释目得。
模型图有两类 释药小孔
半透膜
含药片心
可推动隔膜
药物
膨胀室
第三节 缓/控释制剂得设计
一、影响口服缓/控释制剂设计得因素
在包衣材料中加有少量致孔剂物质如PEG、PVP、PVA、月 桂醇硫酸钠、糖、盐等。
二、膜控型缓/控释制剂
1、微孔膜包衣片
当微孔膜包衣片与胃肠液接触时,膜上存在得致孔剂遇水溶 解或脱落,在包衣膜上形成无数微孔或弯曲小道,使衣膜具有 通透性。
包衣膜在胃肠道内不被破坏,最后由肠道排出体外。
二、膜控型缓/控释制剂
二、缓/控释制剂得特点
对于半衰期短或需频繁给药得药物,可减少给药次数,提高患 者得顺应性,使用方便。如普通制剂服药次数为一天3次,缓释 /控释制剂得服药次数为一天2次或1次。
使血药浓度平稳,避免峰谷现象,降低药物得毒副作用。 可减少用药得总剂量,可用最小剂量达到最大药效。
三、缓释、控释制剂得类型
1、剂量 一般认为上限为0、5-1、0g。 2、pKa、解离度与水溶性 药物溶解度要求得下限为:0、1mg/ml。 3、分配系数 分配系数很低得药物,膜透性较差,应对吸收得影响。
膜控型缓/控释制剂:微孔膜包衣片、丸,肠溶膜控片、丸等。 渗透泵型控释片 植入式缓/控释制剂 透皮给药系统 脉冲给药系统
第二节 缓/控释制剂释药得原理
第二节 缓/控释制剂释药得原理
一、溶出原理 二、扩散原理 三、溶蚀与扩散、溶出结合 四、渗透压原理 五、离子交换原理
四、渗透压原理
原理:
水通过半透膜进入片心,使药物溶解至饱与,渗透压约 4000-5000kPa,
体液渗透压为760kPa, 由于渗透压差导致药物溶液从激光小孔中逐渐流出,达
到控释目得。
模型图有两类 释药小孔
半透膜
含药片心
可推动隔膜
药物
膨胀室
第三节 缓/控释制剂得设计
一、影响口服缓/控释制剂设计得因素
在包衣材料中加有少量致孔剂物质如PEG、PVP、PVA、月 桂醇硫酸钠、糖、盐等。
二、膜控型缓/控释制剂
1、微孔膜包衣片
当微孔膜包衣片与胃肠液接触时,膜上存在得致孔剂遇水溶 解或脱落,在包衣膜上形成无数微孔或弯曲小道,使衣膜具有 通透性。
包衣膜在胃肠道内不被破坏,最后由肠道排出体外。
二、膜控型缓/控释制剂
二、缓/控释制剂得特点
对于半衰期短或需频繁给药得药物,可减少给药次数,提高患 者得顺应性,使用方便。如普通制剂服药次数为一天3次,缓释 /控释制剂得服药次数为一天2次或1次。
使血药浓度平稳,避免峰谷现象,降低药物得毒副作用。 可减少用药得总剂量,可用最小剂量达到最大药效。
三、缓释、控释制剂得类型
1、剂量 一般认为上限为0、5-1、0g。 2、pKa、解离度与水溶性 药物溶解度要求得下限为:0、1mg/ml。 3、分配系数 分配系数很低得药物,膜透性较差,应对吸收得影响。
缓释控释制剂演示文稿
第3页，共95页。
（一）名词术语
▪ ①缓释制剂（Sustained－release dosage form）：中国 药典2005年版：“缓释制剂系指在规定释放介质中，按要求 缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频 率比普通制剂减少一半或有所减少，且能显著增加患者的顺 应性的制剂”。
▪ ②控释制剂（Controlled－release dosage form）： 中国药典2005年版：“控释制剂系指在规定释放介质中， 按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，其与相应的普通 制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或有所减少，血 药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者的顺应性 的制剂”。
第12页，共95页。
（二）药物生物药剂学性质的影响
▪ 药物的每一项生物药剂学参数对缓控释制剂 的设计都是至关重要的，如果没有对药物多 剂量给药后吸收、分布、代谢和消除(ADME) 特性的全面了解，设计缓控释制剂几乎是不 可能的。
第13页，共95页。
1. 吸 收
▪ 为了维持恒定的血液和组织中药物的水平， 药物必须从剂型中均匀释放，并被均匀地吸 收，理想的状况应是释放的药物完全被吸收， 通常情况下，在缓控释制剂中，药物吸收的 限速过程应是药物从剂型中的释放速度而不 是药物吸收的速度。
一般不宜制成缓释、控释制剂。
第17页，共95页。
5.不良反应
▪ 有些药物的副作用发生率和体内血药浓度有 关，理论上可通过控制药物的血药水平来降 低副作用发生率，因而缓控释制剂是解决此 类问题的主要方法之一。如将马来酸扑尔敏 分散在多孔性骨架材料中，可有效降低其嗜 睡副作用。
第18页，共95页。
6.安全范围
不同硬度微囊片药物的释放
第36页，共95页。
（一）名词术语
▪ ①缓释制剂（Sustained－release dosage form）：中国 药典2005年版：“缓释制剂系指在规定释放介质中，按要求 缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频 率比普通制剂减少一半或有所减少，且能显著增加患者的顺 应性的制剂”。
▪ ②控释制剂（Controlled－release dosage form）： 中国药典2005年版：“控释制剂系指在规定释放介质中， 按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，其与相应的普通 制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或有所减少，血 药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者的顺应性 的制剂”。
第12页，共95页。
（二）药物生物药剂学性质的影响
▪ 药物的每一项生物药剂学参数对缓控释制剂 的设计都是至关重要的，如果没有对药物多 剂量给药后吸收、分布、代谢和消除(ADME) 特性的全面了解，设计缓控释制剂几乎是不 可能的。
第13页，共95页。
1. 吸 收
▪ 为了维持恒定的血液和组织中药物的水平， 药物必须从剂型中均匀释放，并被均匀地吸 收，理想的状况应是释放的药物完全被吸收， 通常情况下，在缓控释制剂中，药物吸收的 限速过程应是药物从剂型中的释放速度而不 是药物吸收的速度。
一般不宜制成缓释、控释制剂。
第17页，共95页。
5.不良反应
▪ 有些药物的副作用发生率和体内血药浓度有 关，理论上可通过控制药物的血药水平来降 低副作用发生率，因而缓控释制剂是解决此 类问题的主要方法之一。如将马来酸扑尔敏 分散在多孔性骨架材料中，可有效降低其嗜 睡副作用。
第18页，共95页。
6.安全范围
不同硬度微囊片药物的释放
第36页，共95页。
缓控释制剂 PPT
缓控释制剂
❖ 缓、控释制剂的原理和方法 ❖ 缓、控释制剂的制备 ❖ 常见缓、控释制剂类型 ❖ 缓、控释制剂的设计 ❖ 靶向制剂
第一节 概 述
一、定 义
❖ 1.缓释制剂：系指用药后在较长时间内持续释放 药物以达到长效作用的制剂。其药物一般以一级 速度释放。
❖ 2.控释制剂：系指药物在预定的时间内自动以预 定速度释放，使血药浓度长时间维持在有效浓度 范围的制剂。其药物一般以零级或接近零级速度 释放。
❖ 缓释、控释制剂达稳态时峰浓度（Cmax） 与谷浓度（Cmin）之比应等于或小于普通制剂， 缓释、控释制剂的Cmax应小于普通制剂；
❖ 缓释、控释制剂的平均滞留时间（MRT） 延长，且Tmax应大于普通制剂。一般半衰期短、
治疗指数窄的药物，可设计12小时服一次，而 半衰期适中、治疗指数宽的药物可设计24小时 服一次。
二、特 点
优点
缺点
❖ 1.减少服药次数。
❖ 1.不能灵活调节剂 量。
❖ 2.血药浓度平稳。 ❖ 3.减少用药总剂量。
❖ 2.设备和工艺费用 较常规制剂昂贵。
图1 缓控释制剂与普通制剂比较
图2 缓释制剂与控释制剂的区别
大家有疑问的，可以询问和交流
可以互相讨论下，但要小声点
缓控释制剂中的速释？ ❖ 事实上，缓控释制剂不是完全由缓释部分
六、物理化学靶向制剂
(一)、磁性靶向制剂 磁性靶向制剂，是一类利用体外磁响应导向药物至
靶部位的制剂。包括磁性微球、磁性毫微球(粒、囊) 、 磁性乳剂、磁性红细胞和磁性脂质体等。 (二) 栓塞靶向制剂
栓塞靶向制剂主要指的是，以药剂学手段，制备一 含药且质量可控的微球、微囊、脂质体等剂型，通过 动脉插管，将其注入到靶区，并在靶区形成拴塞的一 类靶向制剂。 (三)热敏靶向制剂
❖ 缓、控释制剂的原理和方法 ❖ 缓、控释制剂的制备 ❖ 常见缓、控释制剂类型 ❖ 缓、控释制剂的设计 ❖ 靶向制剂
第一节 概 述
一、定 义
❖ 1.缓释制剂：系指用药后在较长时间内持续释放 药物以达到长效作用的制剂。其药物一般以一级 速度释放。
❖ 2.控释制剂：系指药物在预定的时间内自动以预 定速度释放，使血药浓度长时间维持在有效浓度 范围的制剂。其药物一般以零级或接近零级速度 释放。
❖ 缓释、控释制剂达稳态时峰浓度（Cmax） 与谷浓度（Cmin）之比应等于或小于普通制剂， 缓释、控释制剂的Cmax应小于普通制剂；
❖ 缓释、控释制剂的平均滞留时间（MRT） 延长，且Tmax应大于普通制剂。一般半衰期短、
治疗指数窄的药物，可设计12小时服一次，而 半衰期适中、治疗指数宽的药物可设计24小时 服一次。
二、特 点
优点
缺点
❖ 1.减少服药次数。
❖ 1.不能灵活调节剂 量。
❖ 2.血药浓度平稳。 ❖ 3.减少用药总剂量。
❖ 2.设备和工艺费用 较常规制剂昂贵。
图1 缓控释制剂与普通制剂比较
图2 缓释制剂与控释制剂的区别
大家有疑问的，可以询问和交流
可以互相讨论下，但要小声点
缓控释制剂中的速释？ ❖ 事实上，缓控释制剂不是完全由缓释部分
六、物理化学靶向制剂
(一)、磁性靶向制剂 磁性靶向制剂，是一类利用体外磁响应导向药物至
靶部位的制剂。包括磁性微球、磁性毫微球(粒、囊) 、 磁性乳剂、磁性红细胞和磁性脂质体等。 (二) 栓塞靶向制剂
栓塞靶向制剂主要指的是，以药剂学手段，制备一 含药且质量可控的微球、微囊、脂质体等剂型，通过 动脉插管，将其注入到靶区，并在靶区形成拴塞的一 类靶向制剂。 (三)热敏靶向制剂
17-药剂学-缓释、控释制剂和迟释制剂
缓释、控释制剂处方和制备工艺
• 骨架型缓释、控释制剂 骨架片 胃内滞留片 • 膜控型缓释、控释制剂 微孔膜包衣片 肠溶膜控释片 • 渗透泵片 • 植入剂 膜控释小片 膜控释小丸 缓释、控释颗粒压制片 生物粘附片 骨架型小丸
1. 骨架型缓释控释制剂
• • • • • • • 亲水凝胶骨架片 腊质骨架片 不溶性骨架片 骨架型小丸 胃内滞留片 生物黏附片 控释缓释颗粒压制片
溶胀型控释骨架
• 溶胀型控释骨架 药物溶于溶胀 型聚合物中，溶胀速率取决于聚 合物的膨胀速率、药物溶解度、 骨架中可溶部分的大小 • 见图中的 b 类型
（四）渗透压原理
此释药体系以渗透压为释药动力，可产生恒速零级释放药物
组成 片芯：水溶性药物与水溶性高分子盐类混合物
包衣：水不溶性聚合物半透膜性材料 释药小孔（激光或高速机械钻）
排泄
内容提要
• 缓控释制剂的概念、设计、制备方法及相关的体内外评价 方法。
骨架型、膜控型、膜控骨架型、渗透泵型
• 口服定时和定位释药系统
脉冲型、柱塞型，胃定位、小肠定位、结肠定位系统
• 靶向制剂
被动靶向、主动靶向、物理化学靶向
第一节 概 述
• 释药原理和方法 • 设计、制备方法 • 体内、体外评价
血药浓度的累积变化
缓释、控释制剂系指有 目的地控制药物释放以 达到理想治疗效果的一 类给药剂型，使人体获 得平稳的治疗血药浓 度，使疗效剂量最佳化
缓释制剂
缓释制剂 Sustained-release preparations
系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速 释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率 比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所 减少，且能显著增加患者的顺应性。 《中华人民共和国药典》2005年版
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根据其结构特点可分为单室和双室 两种。
3、渗透泵片
半透膜材料常用的有醋酸纤维素、 乙基纤维素等， 渗透活性物质的作用是调节片内渗 透压，常用的有乳糖、果糖、葡萄糖、 甘露醇及其混合物。 推动剂亦称促渗透聚合物，能吸水 膨胀产生推动力，将片内药物溶液或混 悬液挤出释药孔，常用的有聚羟甲丙烯 酸烷酯、聚乙二醇、聚丙烯酸等。
①包衣
②制成微囊
③制成不溶性骨架片剂
④增加粘度以减少扩散速度
⑤制成植入剂
⑥制成乳剂
（三）溶蚀与扩散、溶出结合 溶蚀性骨架系统的释药是外层表面 的磨蚀—分散—溶出过程。
药物从骨架中扩散的同时，骨架同 时也处于溶蚀之中，当骨架溶解并逐渐 消失时，药物扩散路径的长度也在发生 改变，因而释药过程较复杂。
（四）渗透压原理
但半衰期很短（＜1h）的药物，要 维持缓释作用，单位药量必须很大，故 不适宜制成缓释制剂。
半衰期（＞24h）长的药物，无需采 用缓释制剂，因为其本身已有药效较持 久的作用。
2、生物因素
（ 2 ）吸收：一般在胃肠道整段或较 长部分都能吸收的药物是制备缓释、控 释系统的良好候选药物。口服后吸收不 完全或吸收无规律的药物很难制成理想 的缓释、控释制剂。 （ 3 ）代谢：经肠壁代谢的药物或具 首过效应的药物，不制备工艺
③热混合法 将药物与十六醇在60℃混合，团块 用玉米朊乙醇溶液制粒，此法得到的片 剂释放性能稳定。
不溶性骨架片
主要骨架材料为水不溶性材料。常 将骨架材料粉末与药物混合后直接压片。 含乙基纤维素时，常用乙醇为润湿剂， 按湿法制粒压片工艺制备。
（2）缓释、控释颗粒（微囊）压制片 制备 ①将三种不同释药速度的颗粒混合后， 压片。
一些在小肠生理环境下不稳定或经 肠壁代谢的药物，不适于设计成缓释或 控释制剂和定位释药系统。
2、生物因素
（1）生物半衰期
通常口服缓释制剂的目的是要在较 长时间内使血药浓度维持在治疗的有效 范围内，因此，药物必须以与其消除速 度相同的速度进入血液循环。
2、生物因素
半衰期短的，可设计制成缓释或控 释制剂延长作用时间、减少用药频率。
（4）膜控释小丸
膜控释小丸系将小丸包缓释衣或包 肠溶衣制成缓释、控释制剂。先将药物 粉末和辅料（如稀释剂、粘合剂等）制 成粒径小于2.5mm的圆球状丸芯。 制成的丸芯再包缓释衣或肠溶衣等。
3、渗透泵片
即利用渗透压原理制备的渗透泵制 剂。
口服渗透泵片是由药物、半透膜材 料、渗透活性物质和推动剂等组成。
口服渗透泵片由药物及具高渗透 压的渗透促进剂或其他辅料构成固体 片芯，外包一层半渗透膜（水可渗过 此膜，但药物不能），然后用激光在 包衣膜上开一个或多个的释药小孔。
（四）渗透压原理
口服后水分通过半透膜进入片芯， 使药物成饱和溶液或混悬液，加之具高 渗透压辅料的溶解，故在片剂膜内形成 高渗溶液。 由于膜内外存在大的渗透压差，药 物通过释药小孔持续泵出，其流出量与 渗透进入膜内的水量相等。
②血药浓度平稳，避免或减少峰谷 现象，有利于降低药物的毒副作用和提 高疗效。
③可减少用药的总剂量。
§17-2 缓释、控释制剂的制备和评价
一、缓释、控释制剂释药原理和方法
缓、控释制剂主要有骨架型和贮库 型两种
骨架型
药物以分子或微晶、微粒的形式均 匀分散在各种载体材料中 贮库型
药物被包裹在高分子聚合物膜内
（二）缓释、控释制剂的设计
1、药物的选择
缓释、控释制剂一般适用于消除半 衰期比较短（2～8小时）的药物。浓度 依赖型抗菌药宜制成脉冲式给药系统。 剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸 收很差或剂量需要精密调节的药物，一 般不宜制成缓释或控释制剂。
2、设计要求
（1）生物利用度 缓释、控释制剂的相对生物利用度 一般应在普通制剂 80% ～ 120% 的范围内。 若药物吸收部位主要在胃与小肠，宜每 12小时给药一次； 若药物在结肠、大肠也有一定吸收， 则可考虑每24小时服一次。
（二）扩散原理
包括通过包衣膜扩散（药库型）和 通过聚合物骨架扩散（骨架型）两种情 况。
1、水不溶性包衣膜
如乙基纤维素包衣的缓、控释制剂 的药物释放可用Fick第一定律来描述。
dM/dt=ADKΔC/L
若A、D、L、K与ΔC保持恒定，则 释药速度就是常数，系零级释放过程； 若其中一个或多个参数改变，就是非零 级过程。
水溶性致孔剂可以是水溶性膜材料 如 PVP 、 HPC 、 PEG ，或水溶性增塑剂如 甘油，或无机物。
（1）微孔膜包衣片
先按常规制备水溶性药物的片芯
再将醋酸纤维素、乙基纤维素等包 衣材料用溶剂乙醇或丙酮溶解，加入水 溶性致孔剂材料 亦可将药物加在包衣膜内作为速释 部分，用此包衣液包在制成的片芯上， 即成微孔膜包衣片。
原则 既达到缓释作用，又不降低生物利 用度。
（3）油/水分配系数
药物的油/水分配系数大，脂溶 性高，容易通过生物膜，但不易进一 步渗入水性体液； 相反，分配系数小的药物，水溶 性大，容易渗入体液，但不易透过生 物膜。
（4）体内稳定性
在胃酸环境中不稳定的药物可采用 保护手段，将药物设计成定位释药系统， 使药物在小肠释放。
（四）渗透压原理
片芯中药物未完全溶解时，释药速 率按恒速进行，
当片芯中药物浓度逐渐低于饱和浓 度，释药速率也逐渐下降
（五）离子交换作用
离子交换树脂可与荷正电或荷负电 药物结合形成不溶性聚合物（药物树 脂）。
药物树脂可进一步制成胶囊剂、片 剂或混悬剂供口服，在胃肠液中与内源 性离子发生离子交换反应，药物被交换 而释放。
2、含水性孔道的包衣膜
乙基纤维素与甲基纤维素混合组成 的膜材具有这种性质，其中甲基纤维素 起致孔作用。
药物的释放接近零级过程
3、骨架型的药物扩散
骨架型结构中药物的释放特点是不 呈零级释放，药物首先接触介质，溶解， 然后从骨架中扩散出来。 骨架中药物的溶出速度必须大于药 物的扩散速度。
利用扩散原理达到缓、控释作用的 方法包括
（1）微孔膜包衣片
由水不溶性或胃肠液不溶性成膜材 料与水溶性致孔剂混合包衣制成。微孔 膜包衣片进入胃肠道后，包衣膜上存在 的致孔剂遇水部分溶解或脱落，在片剂 的包膜上形成无数微孔或弯曲小道，使 衣膜具通透性。
（1）微孔膜包衣片
常 用 的 水 不 溶 性 成 膜 材 料 有 EC 、 PVC、醋酸纤维素等；
（一）溶出原理
根据 Noyes-Whitney 的溶解扩散理论， 溶出速率（dC/dt）可用下式表示：
dC/dt＝S.k.（Cs－Ct）
由此可见，通过减小药物的溶解度 或表面积，可降低药物的溶出速率。
（一）溶出原理
达到缓释作用的方法
①制成溶解度小的盐或酯
②与高分子化合物生成难溶性盐
③控制药物粒子大小
这类骨架片是由于固体脂肪或蜡的 逐渐溶蚀，通过孔道扩散与蚀解控制药 物的释放。
溶蚀性骨架片制备工艺
①水分散法 是采用溶剂蒸发技术将药物与辅 料的溶液或分散体加入熔融的蜡质相 中，然后将溶剂蒸发除去，干燥混合 制成团块，再制成颗粒，然后装胶囊 或制备成片剂。
溶蚀性骨架片制备工艺
②凝固法
是采用熔融技术，即将药物与辅料 直接加入熔融的蜡质中，温度控制在略 高于蜡质熔点即90℃，熔融的物料铺开 冷却、再固化、粉碎，或者倒入一旋转 的盘中使成薄片，再研磨过筛制成颗粒。
③不溶性骨架材料如EC等。
（2）包衣膜阻滞材料
是能成膜的高分子材料，对药物释 放起膜控作用。
常用的有 ①不溶性高分子材料如EC； ②肠溶性高分子如CAP、丙烯酸树脂 等，主要利用其肠液中的溶解特性产生 缓释作用。
（三）缓释、控释制剂的处方
和制备工艺
1、骨架型缓释、控释制剂 （1）骨架片 亲水性凝胶骨架片 主 要 骨 架 材 料 为 HPMC ， 常 用 K4M 和 K15M等高粘度规格。
缓释、控释颗粒（微囊）压制片的制备 ②微囊压制片，如将阿司匹林结晶， 采用乙基纤维素为载体进行微囊化，制 备微囊，再压制成片剂。本方法适于药 物含量高的情况。
③将药物制备成小丸，然后再压制 成片剂，最后包薄膜衣。
（3）胃内滞留片
胃内滞留片是指一类能滞留于胃液 中，延长药物在消化道内的释放时间， 改善药物吸收的骨架片剂。它一般可在 胃内滞留时间达 5 ～ 6h ，具有骨架片释 药的特性。
亲水性凝胶骨架片
HPMC 遇水后形成凝胶，水溶性药 物的释放速度取决于药物通过凝胶层 的扩散速度，而水中溶解度小的药物， 释放速度由凝胶层的逐步溶蚀速度所 决定。
凝胶骨架最后完全溶解，药物全 部释放，故生物利用度高。可采用直 接压片法或湿法制粒压片工艺制备。
溶蚀性骨架片（蜡质类骨架片）
主要骨架材料为水不溶但可溶蚀的 脂肪类或蜡质材料。
第十七章 缓释、控释制剂
§17-1
缓释制剂
概述
（sustained-release preparations）
系指药物在规定的溶剂中，按要求 缓慢地非恒速释放（主要是一级速度过 程）、且每日用药次数与相应普通制剂 比较至少减少一次或用药的间隔时间有 所延长的制剂。
控释制剂
（controlled-release preparations） 系指药物能在预定的时间内自动以 预定速度释放，使血药浓度长时间恒定 维持在有效浓度范围、且每日用药次数 与相应普通制剂比较至少减少一次或用 药的间隔时间有所延长的制剂。
二、缓释、控释制剂的设计
（一）影响口服缓释、控释制剂设 计的因素
1、理化因素 （1）剂量大小
对口服给药系统的剂量大小有一 个上限，一般认为0.5～1.0g的单剂量 是常规制剂的最大剂量。
（2）pKa、解离度和水溶性
溶解度小于 0.01mg/ml 的药物制成 缓释、控释系统时，常需要同时考虑增 加溶出及生物利用度问题
4、缓释、控释制剂的辅料
3、渗透泵片
半透膜材料常用的有醋酸纤维素、 乙基纤维素等， 渗透活性物质的作用是调节片内渗 透压，常用的有乳糖、果糖、葡萄糖、 甘露醇及其混合物。 推动剂亦称促渗透聚合物，能吸水 膨胀产生推动力，将片内药物溶液或混 悬液挤出释药孔，常用的有聚羟甲丙烯 酸烷酯、聚乙二醇、聚丙烯酸等。
①包衣
②制成微囊
③制成不溶性骨架片剂
④增加粘度以减少扩散速度
⑤制成植入剂
⑥制成乳剂
（三）溶蚀与扩散、溶出结合 溶蚀性骨架系统的释药是外层表面 的磨蚀—分散—溶出过程。
药物从骨架中扩散的同时，骨架同 时也处于溶蚀之中，当骨架溶解并逐渐 消失时，药物扩散路径的长度也在发生 改变，因而释药过程较复杂。
（四）渗透压原理
但半衰期很短（＜1h）的药物，要 维持缓释作用，单位药量必须很大，故 不适宜制成缓释制剂。
半衰期（＞24h）长的药物，无需采 用缓释制剂，因为其本身已有药效较持 久的作用。
2、生物因素
（ 2 ）吸收：一般在胃肠道整段或较 长部分都能吸收的药物是制备缓释、控 释系统的良好候选药物。口服后吸收不 完全或吸收无规律的药物很难制成理想 的缓释、控释制剂。 （ 3 ）代谢：经肠壁代谢的药物或具 首过效应的药物，不制备工艺
③热混合法 将药物与十六醇在60℃混合，团块 用玉米朊乙醇溶液制粒，此法得到的片 剂释放性能稳定。
不溶性骨架片
主要骨架材料为水不溶性材料。常 将骨架材料粉末与药物混合后直接压片。 含乙基纤维素时，常用乙醇为润湿剂， 按湿法制粒压片工艺制备。
（2）缓释、控释颗粒（微囊）压制片 制备 ①将三种不同释药速度的颗粒混合后， 压片。
一些在小肠生理环境下不稳定或经 肠壁代谢的药物，不适于设计成缓释或 控释制剂和定位释药系统。
2、生物因素
（1）生物半衰期
通常口服缓释制剂的目的是要在较 长时间内使血药浓度维持在治疗的有效 范围内，因此，药物必须以与其消除速 度相同的速度进入血液循环。
2、生物因素
半衰期短的，可设计制成缓释或控 释制剂延长作用时间、减少用药频率。
（4）膜控释小丸
膜控释小丸系将小丸包缓释衣或包 肠溶衣制成缓释、控释制剂。先将药物 粉末和辅料（如稀释剂、粘合剂等）制 成粒径小于2.5mm的圆球状丸芯。 制成的丸芯再包缓释衣或肠溶衣等。
3、渗透泵片
即利用渗透压原理制备的渗透泵制 剂。
口服渗透泵片是由药物、半透膜材 料、渗透活性物质和推动剂等组成。
口服渗透泵片由药物及具高渗透 压的渗透促进剂或其他辅料构成固体 片芯，外包一层半渗透膜（水可渗过 此膜，但药物不能），然后用激光在 包衣膜上开一个或多个的释药小孔。
（四）渗透压原理
口服后水分通过半透膜进入片芯， 使药物成饱和溶液或混悬液，加之具高 渗透压辅料的溶解，故在片剂膜内形成 高渗溶液。 由于膜内外存在大的渗透压差，药 物通过释药小孔持续泵出，其流出量与 渗透进入膜内的水量相等。
②血药浓度平稳，避免或减少峰谷 现象，有利于降低药物的毒副作用和提 高疗效。
③可减少用药的总剂量。
§17-2 缓释、控释制剂的制备和评价
一、缓释、控释制剂释药原理和方法
缓、控释制剂主要有骨架型和贮库 型两种
骨架型
药物以分子或微晶、微粒的形式均 匀分散在各种载体材料中 贮库型
药物被包裹在高分子聚合物膜内
（二）缓释、控释制剂的设计
1、药物的选择
缓释、控释制剂一般适用于消除半 衰期比较短（2～8小时）的药物。浓度 依赖型抗菌药宜制成脉冲式给药系统。 剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸 收很差或剂量需要精密调节的药物，一 般不宜制成缓释或控释制剂。
2、设计要求
（1）生物利用度 缓释、控释制剂的相对生物利用度 一般应在普通制剂 80% ～ 120% 的范围内。 若药物吸收部位主要在胃与小肠，宜每 12小时给药一次； 若药物在结肠、大肠也有一定吸收， 则可考虑每24小时服一次。
（二）扩散原理
包括通过包衣膜扩散（药库型）和 通过聚合物骨架扩散（骨架型）两种情 况。
1、水不溶性包衣膜
如乙基纤维素包衣的缓、控释制剂 的药物释放可用Fick第一定律来描述。
dM/dt=ADKΔC/L
若A、D、L、K与ΔC保持恒定，则 释药速度就是常数，系零级释放过程； 若其中一个或多个参数改变，就是非零 级过程。
水溶性致孔剂可以是水溶性膜材料 如 PVP 、 HPC 、 PEG ，或水溶性增塑剂如 甘油，或无机物。
（1）微孔膜包衣片
先按常规制备水溶性药物的片芯
再将醋酸纤维素、乙基纤维素等包 衣材料用溶剂乙醇或丙酮溶解，加入水 溶性致孔剂材料 亦可将药物加在包衣膜内作为速释 部分，用此包衣液包在制成的片芯上， 即成微孔膜包衣片。
原则 既达到缓释作用，又不降低生物利 用度。
（3）油/水分配系数
药物的油/水分配系数大，脂溶 性高，容易通过生物膜，但不易进一 步渗入水性体液； 相反，分配系数小的药物，水溶 性大，容易渗入体液，但不易透过生 物膜。
（4）体内稳定性
在胃酸环境中不稳定的药物可采用 保护手段，将药物设计成定位释药系统， 使药物在小肠释放。
（四）渗透压原理
片芯中药物未完全溶解时，释药速 率按恒速进行，
当片芯中药物浓度逐渐低于饱和浓 度，释药速率也逐渐下降
（五）离子交换作用
离子交换树脂可与荷正电或荷负电 药物结合形成不溶性聚合物（药物树 脂）。
药物树脂可进一步制成胶囊剂、片 剂或混悬剂供口服，在胃肠液中与内源 性离子发生离子交换反应，药物被交换 而释放。
2、含水性孔道的包衣膜
乙基纤维素与甲基纤维素混合组成 的膜材具有这种性质，其中甲基纤维素 起致孔作用。
药物的释放接近零级过程
3、骨架型的药物扩散
骨架型结构中药物的释放特点是不 呈零级释放，药物首先接触介质，溶解， 然后从骨架中扩散出来。 骨架中药物的溶出速度必须大于药 物的扩散速度。
利用扩散原理达到缓、控释作用的 方法包括
（1）微孔膜包衣片
由水不溶性或胃肠液不溶性成膜材 料与水溶性致孔剂混合包衣制成。微孔 膜包衣片进入胃肠道后，包衣膜上存在 的致孔剂遇水部分溶解或脱落，在片剂 的包膜上形成无数微孔或弯曲小道，使 衣膜具通透性。
（1）微孔膜包衣片
常 用 的 水 不 溶 性 成 膜 材 料 有 EC 、 PVC、醋酸纤维素等；
（一）溶出原理
根据 Noyes-Whitney 的溶解扩散理论， 溶出速率（dC/dt）可用下式表示：
dC/dt＝S.k.（Cs－Ct）
由此可见，通过减小药物的溶解度 或表面积，可降低药物的溶出速率。
（一）溶出原理
达到缓释作用的方法
①制成溶解度小的盐或酯
②与高分子化合物生成难溶性盐
③控制药物粒子大小
这类骨架片是由于固体脂肪或蜡的 逐渐溶蚀，通过孔道扩散与蚀解控制药 物的释放。
溶蚀性骨架片制备工艺
①水分散法 是采用溶剂蒸发技术将药物与辅 料的溶液或分散体加入熔融的蜡质相 中，然后将溶剂蒸发除去，干燥混合 制成团块，再制成颗粒，然后装胶囊 或制备成片剂。
溶蚀性骨架片制备工艺
②凝固法
是采用熔融技术，即将药物与辅料 直接加入熔融的蜡质中，温度控制在略 高于蜡质熔点即90℃，熔融的物料铺开 冷却、再固化、粉碎，或者倒入一旋转 的盘中使成薄片，再研磨过筛制成颗粒。
③不溶性骨架材料如EC等。
（2）包衣膜阻滞材料
是能成膜的高分子材料，对药物释 放起膜控作用。
常用的有 ①不溶性高分子材料如EC； ②肠溶性高分子如CAP、丙烯酸树脂 等，主要利用其肠液中的溶解特性产生 缓释作用。
（三）缓释、控释制剂的处方
和制备工艺
1、骨架型缓释、控释制剂 （1）骨架片 亲水性凝胶骨架片 主 要 骨 架 材 料 为 HPMC ， 常 用 K4M 和 K15M等高粘度规格。
缓释、控释颗粒（微囊）压制片的制备 ②微囊压制片，如将阿司匹林结晶， 采用乙基纤维素为载体进行微囊化，制 备微囊，再压制成片剂。本方法适于药 物含量高的情况。
③将药物制备成小丸，然后再压制 成片剂，最后包薄膜衣。
（3）胃内滞留片
胃内滞留片是指一类能滞留于胃液 中，延长药物在消化道内的释放时间， 改善药物吸收的骨架片剂。它一般可在 胃内滞留时间达 5 ～ 6h ，具有骨架片释 药的特性。
亲水性凝胶骨架片
HPMC 遇水后形成凝胶，水溶性药 物的释放速度取决于药物通过凝胶层 的扩散速度，而水中溶解度小的药物， 释放速度由凝胶层的逐步溶蚀速度所 决定。
凝胶骨架最后完全溶解，药物全 部释放，故生物利用度高。可采用直 接压片法或湿法制粒压片工艺制备。
溶蚀性骨架片（蜡质类骨架片）
主要骨架材料为水不溶但可溶蚀的 脂肪类或蜡质材料。
第十七章 缓释、控释制剂
§17-1
缓释制剂
概述
（sustained-release preparations）
系指药物在规定的溶剂中，按要求 缓慢地非恒速释放（主要是一级速度过 程）、且每日用药次数与相应普通制剂 比较至少减少一次或用药的间隔时间有 所延长的制剂。
控释制剂
（controlled-release preparations） 系指药物能在预定的时间内自动以 预定速度释放，使血药浓度长时间恒定 维持在有效浓度范围、且每日用药次数 与相应普通制剂比较至少减少一次或用 药的间隔时间有所延长的制剂。
二、缓释、控释制剂的设计
（一）影响口服缓释、控释制剂设 计的因素
1、理化因素 （1）剂量大小
对口服给药系统的剂量大小有一 个上限，一般认为0.5～1.0g的单剂量 是常规制剂的最大剂量。
（2）pKa、解离度和水溶性
溶解度小于 0.01mg/ml 的药物制成 缓释、控释系统时，常需要同时考虑增 加溶出及生物利用度问题
4、缓释、控释制剂的辅料