缓释控释制剂模板

二、缓释、控释制剂的设计
（一）影响口服缓释、控释制剂设 计的因素
1、理化因素 （1）剂量大小
对口服给药系统的剂量大小有一 个上限，一般认为0.5～1.0g的单剂量 是常规制剂的最大剂量。
（2）pKa、解离度和水溶性
溶解度小于 0.01mg/ml 的药物制成 缓释、控释系统时，常需要同时考虑增 加溶出及生物利用度问题
③不溶性骨架材料如EC等。
（2）包衣膜阻滞材料
是能成膜的高分子材料，对药物释 放起膜控作用。
常用的有 ①不溶性高分子材料如EC； ②肠溶性高分子如CAP、丙烯酸树脂 等，主要利用其肠液中的溶解特性产生 缓释作用。
（三）缓释、控释制剂的处方
和制备工艺
1、骨架型缓释、控释制剂 （1）骨架片 亲水性凝胶骨架片 主 要 骨 架 材 料 为 HPMC ， 常 用 K4M 和 K15M等高粘度规格。
（一）溶出原理
根据 Noyes-Whitney 的溶解扩散理论， 溶出速率（dC/dt）可用下式表示：
dC/dt＝S.k.（Cs－Ct）
由此可见，通过减小药物的溶解度 或表面积，可降低药物的溶出速率。
（一）溶出原理
达到缓释作用的方法
①制成溶解度小的盐或酯
②与高分子化合物生成难溶性盐
③控制药物粒子大小
（四）渗透压原理
片芯中药物未完全溶解时，释药速 率按恒速进行，
当片芯中药物浓度逐渐低于饱和浓 度，释药速率也逐渐下降
（五）离子交换作用
离子交换树脂可与荷正电或荷负电 药物结合形成不溶性聚合物（药物树 脂）。
药物树脂可进一步制成胶囊剂、片 剂或混悬剂供口服，在胃肠液中与内源 性离子发生离子交换反应，药物被交换 而释放。
控释制剂
（controlled-release preparations）
广义地讲，控释制剂包括控制释药 的速度、方向和时间，靶向制剂、透皮 吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。
狭义的控释制剂则一般是指在预定 时间内以零级或接近零级速度释放药物 的制剂。
缓释与控释制剂主要有以下特点
①可以减少服药次数，方便患者长 期服药，提高病人的顺应性。
溶蚀性骨架片制备工艺
③热混合法 将药物与十六醇在60℃混合，团块 用玉米朊乙醇溶液制粒，此法得到的片 剂释放性能稳定。
不溶性骨架片
主要骨架材料为水不溶性材料。常 将骨架材料粉末与药物混合后直接压片。 含乙基纤维素时，常用乙醇为润湿剂， 按湿法制粒压片工艺制备。
（2）缓释、控释颗粒（微囊）压制片 制备 ①将三种不同释药速度的颗粒混合后， 压片。
（二）缓释、控释制剂的设计
1、药物的选择
缓释、控释制剂一般适用于消除半 衰期比较短（2～8小时）的药物。浓度 依赖型抗菌药宜制成脉冲式给药系统。 剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸 收很差或剂量需要精密调节的药物，一 般不宜制成缓释或控释制剂。
2、设计要求
（1）生物利用度 缓释、控释制剂的相对生物利用度 一般应在普通制剂 80% ～ 120% 的范围内。 若药物吸收部位主要在胃与小肠，宜每 12小时给药一次； 若药物在结肠、大肠也有一定吸收， 则可考虑每24小时服一次。
一些在小肠生理环境下不稳定或经 肠壁代谢的药物，不适于设计成缓释或 控释制剂和定位释药系统。
2、生物因素
（1）生物半衰期
通常口服缓释制剂的目的是要在较 长时间内使血药浓度维持在治疗的有效 范围内，因此，药物必须以与其消除速 度相同的速度进入血液循环。
2、生物因素
半衰期短的，可设计制成缓释或控 释制剂延长作用时间、减少用药频率。
缓释、控释颗粒（微囊）压制片的制备 ②微囊压制片，如将阿司匹林结晶， 采用乙基纤维素为载体进行微囊化，制 备微囊，再压制成片剂。本方法适于药 物含量高的情况。
③将药物制备成小丸，然后再压制 成片剂，最后包薄膜衣。
（3）胃内滞留片
胃内滞留片是指一类能滞留于胃液 中，延长药物在消化道内的释放时间， 改善药物吸收的骨架片剂。它一般可在 胃内滞留时间达 5 ～ 6h ，具有骨架片释 药的特性。
①包衣
②制成微囊
③制成不溶性骨架片剂
④增加粘度以减少扩散速度
⑤制成植入剂
⑥制成乳剂
（三）溶蚀与扩散、溶出结合 溶蚀性骨架系统的释药是外层表面 的磨蚀—分散—溶出过程。
药物从骨架中扩散的同时，骨架同 时也处于溶蚀之中，当骨架溶解并逐渐 消失时，药物扩散路径的长度也在发生 改变，因而释药过程较复杂。
（四）渗透压原理
②血药浓度平稳，避免或减少峰谷 现象，有利于降低药物的毒副作用和提 高疗效。
③可减少用药的总剂量。
§17-2 缓释、控释制剂的制备和评价
一、缓释、控释制剂释药原理和方法
缓、控释制剂主要有骨架型和贮库 型两种
骨架型
药物以分子或微晶、微粒的形式均 匀分散在各种载体材料中 贮库型
药物被包裹在高分子聚合物膜内
（2）膜控释小片
膜控释小片是将药物与辅料按常规 方法制粒，压制成小片，其直径约为 2 ～ 3mm ，用缓释膜包衣后装入硬胶囊使 用。每粒胶囊可装入几片或20片不等。
在同一胶囊中的小片可包上不同缓 释作用的衣料或不同厚度的包衣。
（3）肠溶膜控释片
肠溶控释片系将药物压制成片芯， 外包肠溶衣，再包上含药的糖衣层而得。 含药糖衣层在胃液中释药，当肠溶衣片 芯进入肠道后，衣膜溶解，片芯中的药 物释出，因而延长了释药时间。
（5）骨架小丸
骨架处方组成
用于片芯的填充剂（如乳糖、蔗糖、 淀粉、微晶纤维素等）； 骨架材料（如溶蚀性骨架材料、亲 水性凝胶骨架材料、不溶性骨架材料 等）； 润湿剂或粘合剂；调节释药速率的 辅料（如聚乙二醇类）；表面活性剂等。
2、膜控型缓释、控释制剂
主要适用于水溶性药物，用适宜 的包衣液（主要为不同性质的高分子 聚合物成膜材料），采用一定的工艺 制成均一的包衣膜，达到缓释、控释 目的。
（1）微孔膜包衣片
由水不溶性或胃肠液不溶性成膜材 料与水溶性致孔剂混合包衣制成。微孔 膜包衣片进入胃肠道后，包衣膜上存在 的致孔剂遇水部分溶解或脱落，在片剂 的包膜上形成无数微孔或弯曲小道，使 衣膜具通透性。
（1）微孔膜包衣片
常 用 的 水 不 溶 性 成 膜 材 料 有 EC 、 PVC、醋酸纤维素等；
第十七章 缓释、控释制剂
§17-1
缓释制剂
概述
（sustained-release preparations）
系指药物在规定的溶剂中，按要求 缓慢地非恒速释放（主要是一级速度过 程）、且每日用药次数与相应普通制剂 比较至少减少一次或用药的间隔时间有 所延长的制剂。
控释制剂
（controlled-release preparations） 系指药物能在预定的时间内自动以 预定速度释放，使血药浓度长时间恒定 维持在有效浓度范围、且每日用药次数 与相应普通制剂比较至少减少一次或用 药的间隔时间有所延长的制剂。
这类骨架片是由于固体脂肪或蜡的 逐渐溶蚀，通过孔道扩散与蚀解控制药 物的释放。
溶蚀性骨架片制备工艺
①水分散法 是采用溶剂蒸发技术将药物与辅 料的溶液或分散体加入熔融的蜡质相 中，然后将溶剂蒸发除去，干燥混合 制成团块，再制成颗粒，然后装胶囊 或制备成片剂。
溶蚀性骨架片制备工艺
②凝固法
是采用熔融技术，即将药物与辅料 直接加入熔融的蜡质中，温度控制在略 高于蜡质熔点即90℃，熔融的物料铺开 冷却、再固化、粉碎，或者倒入一旋转 的盘中使成薄片，再研磨过筛制成颗粒。
根据其结构特点可分为单室和双室 两种。
来自百度文库
3、渗透泵片
半透膜材料常用的有醋酸纤维素、 乙基纤维素等， 渗透活性物质的作用是调节片内渗 透压，常用的有乳糖、果糖、葡萄糖、 甘露醇及其混合物。 推动剂亦称促渗透聚合物，能吸水 膨胀产生推动力，将片内药物溶液或混 悬液挤出释药孔，常用的有聚羟甲丙烯 酸烷酯、聚乙二醇、聚丙烯酸等。
（4）膜控释小丸
膜控释小丸系将小丸包缓释衣或包 肠溶衣制成缓释、控释制剂。先将药物 粉末和辅料（如稀释剂、粘合剂等）制 成粒径小于2.5mm的圆球状丸芯。 制成的丸芯再包缓释衣或肠溶衣等。
3、渗透泵片
即利用渗透压原理制备的渗透泵制 剂。
口服渗透泵片是由药物、半透膜材 料、渗透活性物质和推动剂等组成。
口服渗透泵片由药物及具高渗透 压的渗透促进剂或其他辅料构成固体 片芯，外包一层半渗透膜（水可渗过 此膜，但药物不能），然后用激光在 包衣膜上开一个或多个的释药小孔。
（四）渗透压原理
口服后水分通过半透膜进入片芯， 使药物成饱和溶液或混悬液，加之具高 渗透压辅料的溶解，故在片剂膜内形成 高渗溶液。 由于膜内外存在大的渗透压差，药 物通过释药小孔持续泵出，其流出量与 渗透进入膜内的水量相等。
又称胃内漂浮片，为一种不崩解的 亲水性凝胶骨架片。
（4）生物黏附片
采用具有生物黏附性的聚合物作为 辅料，能黏附于生物黏膜，缓慢释药并 由黏膜吸收以达到治疗目的的片状制剂。
（5）骨架小丸
骨架小丸系采用骨架型材料与药物 混合，或再加入一些其他辅料，经用适 当方法制成光滑圆整、硬度适当、大小 均一的小丸。
原则 既达到缓释作用，又不降低生物利 用度。
（3）油/水分配系数
药物的油/水分配系数大，脂溶 性高，容易通过生物膜，但不易进一 步渗入水性体液； 相反，分配系数小的药物，水溶 性大，容易渗入体液，但不易透过生 物膜。
（4）体内稳定性
在胃酸环境中不稳定的药物可采用 保护手段，将药物设计成定位释药系统， 使药物在小肠释放。
2、设计要求
（2）峰浓度与谷浓度之比
缓释、控释制剂稳态时峰浓度与谷 浓度之比应小于普通制剂。 一般半衰期较短、治疗指数窄的药 物，可设计每12小时给药一次，而半衰 期较长的或治疗指数宽的药物则可每24 小时服一次。
3、缓释、控释制剂的剂量计算
缓释、控释制剂一般采用与普通制 剂相同的日剂量，然后根据服药间隔时 间确定剂量。 也可采用药动学方法计算剂量，但 涉及因素很多，计算结果仅供参考。
（二）扩散原理
包括通过包衣膜扩散（药库型）和 通过聚合物骨架扩散（骨架型）两种情 况。
1、水不溶性包衣膜
如乙基纤维素包衣的缓、控释制剂 的药物释放可用Fick第一定律来描述。
dM/dt=ADKΔC/L
若A、D、L、K与ΔC保持恒定，则 释药速度就是常数，系零级释放过程； 若其中一个或多个参数改变，就是非零 级过程。
2、含水性孔道的包衣膜
乙基纤维素与甲基纤维素混合组成 的膜材具有这种性质，其中甲基纤维素 起致孔作用。
药物的释放接近零级过程
3、骨架型的药物扩散
骨架型结构中药物的释放特点是不 呈零级释放，药物首先接触介质，溶解， 然后从骨架中扩散出来。 骨架中药物的溶出速度必须大于药 物的扩散速度。
利用扩散原理达到缓、控释作用的 方法包括
但半衰期很短（＜1h）的药物，要 维持缓释作用，单位药量必须很大，故 不适宜制成缓释制剂。
半衰期（＞24h）长的药物，无需采 用缓释制剂，因为其本身已有药效较持 久的作用。
2、生物因素
（ 2 ）吸收：一般在胃肠道整段或较 长部分都能吸收的药物是制备缓释、控 释系统的良好候选药物。口服后吸收不 完全或吸收无规律的药物很难制成理想 的缓释、控释制剂。 （ 3 ）代谢：经肠壁代谢的药物或具 首过效应的药物，不宜制成缓释或控释 制剂。
水溶性致孔剂可以是水溶性膜材料 如 PVP 、 HPC 、 PEG ，或水溶性增塑剂如 甘油，或无机物。
（1）微孔膜包衣片
先按常规制备水溶性药物的片芯
再将醋酸纤维素、乙基纤维素等包 衣材料用溶剂乙醇或丙酮溶解，加入水 溶性致孔剂材料 亦可将药物加在包衣膜内作为速释 部分，用此包衣液包在制成的片芯上， 即成微孔膜包衣片。
亲水性凝胶骨架片
HPMC 遇水后形成凝胶，水溶性药 物的释放速度取决于药物通过凝胶层 的扩散速度，而水中溶解度小的药物， 释放速度由凝胶层的逐步溶蚀速度所 决定。
凝胶骨架最后完全溶解，药物全 部释放，故生物利用度高。可采用直 接压片法或湿法制粒压片工艺制备。
溶蚀性骨架片（蜡质类骨架片）
主要骨架材料为水不溶但可溶蚀的 脂肪类或蜡质材料。
4、缓释、控释制剂的辅料
缓、控释制剂中多以高分子化合物 作为阻滞剂控制药物的释放。
其阻滞方式有骨架型、包衣膜型和 增粘作用等。
（1）骨架型阻滞材料
①溶蚀性骨架材料，是一大类疏水 性强的脂肪类或蜡类材料，常用的有动 物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物 油等。它们可延缓水溶性药物的溶解释放过程；
②亲水性凝胶骨架材料如MC等；