甲基醚的脱甲基反应专题培训课件
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AlCl3/EtSH/NaI体系效果更好。
二、碱性试剂
1、KOH、NaOMe
OMe
OH
KOH
N N H O C H 2C H 2O H N N
OMe
NN OMe
NaO M e DM SO
NaO M e DM SO
OH
NN OH
2、EtSNa
在EtSNa/DMF体系中，双键和溴代物不受影响；有时具 有选择性去甲基化。
使用常规试剂的去甲基化方法，并从三个 方面加以归纳总结： 1，酸性试剂； 2，碱性试剂； 3，其它类型试剂。
一、酸性试剂
1、硫酸
MeO OMe O
CO2H
C O 2H
10% H2SO4
OMe OMe
HO
OH
OH 80% Y
OMe 70% H2SO4
OH O OH
1 40 -1 5 0oC /4h OMe O OMe
MeO
O
MeO O
MeO OMe O
20%HCl MeO
HI HO
OH O HO O
OH O
5、BBr3/NaI/15-crown-5
这种体系为比BBr3更强的去甲基化方法，也可用于脱除烷基 甲基醚。
Methyl Ether
OMe
Alcohol
OH
Yield (%) 100
MeO
OMe But
OMe But
MeO
OAr48%HBr/Bu4PBr
OAr
100oC
HO 88-94% Y
MeO
HO NH2 48%HBr/NaI
CO2H Me Me
NH2
CO2H Me Me 90%Y
优点：手性氨基酸无消旋化现象发生。
4、BBr3, BI3, BCl3
BBr3是一种温和、优良的去甲基化试剂，并且不影响 分子中的酯基和双键，在许多天然产物的全合成中常 使用它。
OMe
HO
OH But
OH But
OH
100 75 93 10
6、Me2BBr
Substrate
MeO OMe
OMe OMe
OMe
Reagent Temp. (°C) Time (hrs)
(equiv.)
3
0-25
18
1.3
0-25
3
1.6
0-25
6
4ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ0
70
30
4.0
70
36
Product
Yield (%)
特点是操作和后处理简单、方便。
但要求底物对强酸稳定，对于有些底物，易形成卤代苯副 产物。
O
O
48% HBr reflux
O
M e O
O
OH
OH
F 4 8 % H B r/A cO H
O M e
H O
F O H
氢卤酸和乙酸体系共热可以较好裂解甲基醚，其能力 为：HCl<HBr<HI。
3、48% HBr 加入相转移催化剂
一般使用CH2Cl2, benzene, pentane作为溶剂，在-78 ℃到室温下进行。
有一点需注意，当底物分子中杂原子数多时，应增加 BBr3量。使用BBr3有一个最大的缺点是BBr3对空气敏 感，使用时会冒出大量气雾；并在加水后处理时常出 现大量的络合物，此时最好使用其它的方法，否则后 处理艰难并导致收率下降。BI3, BCl3的使用如同BBr3。
OH O OH 99% Y
反应活性低，仅适合一些特定结构的底物。
2、浓HI，HBr，HCl
这是最为经典和简单的甲基芳基醚水解去甲基的方法。一 般使用过量的浓HI酸回流下、或者大大过量的48% HBr8 或37% HCl在HOAc或Ac2O中回流，反应完后，浓缩去除 过量的酸，加入水，用有机溶剂萃取，然后进一步纯化即 可。
Yield (%) 61 50 62 64 75 81
87 71
Bromide EtBr i-PrBr
n-BuBr i-PrBr n-BuBr
--
-PhCH2Br
Yield (%) 86 80 77 62 76 --
-75
在一般情况下，与羰基(羧基、醛基、酮基、酯基)处于邻位 的甲氧基，对于酸和其他去甲基试剂均具有相对的不稳定性； 可能由于邻位羰基存在，能够和Lewis acid形成稳定六元环 状络合物，加快试剂亲核部分对甲基的进攻。
Cleavage of Ethers by Boron Tribromide
Ether Et2O i-Pr2O n-Bu2O Ph-O-Pr-i Ph-O-Bu-n
Br OMe
OMe
PhCH2-O-Pr-n
Alcohol EtOH i-PrOH n-BuOH PhOH PhOH
Br OH
OH
n-PrOH
0 ° C , 3 h
8、AlBr3/EtSH，AlCl3/EtSH, AlCl3/HSCH2CH2SH， AlCl3/EtSH/CH2Cl2
AlBr3/EtSH, AlCl3/EtSH, AlCl3/HSCH2CH2SH体系的活 性很高，分子中酯、醛、酮、双键不稳定，但酯在 AlCl3/EtSH/CH2Cl2体系相对稳定。
Ether
OMe
Equiv. of Reagent
2.5
Time (hrs) 3
Product
OH
Yield (%) 96
OMe But
2.5
3
OH
96
But
OMe
OH
5
3
84
OMe
OMe
OMe
5
MeO
OMe
5
OMe
OH
3
98
MeO
OH
3
89
O
OMe
OH
Br OMe
2.5
20
Br
93
O
H
H
H CH3(CH2)7
在48%HBr中加入相转移催化剂是对仅使用强质子酸如 48%HBr的改进。
加入相转移催化剂后，能提高去甲基化的效率，大大缩 短反应的时间。
此反应是在一个多相体系（水和有机）中进行，可使用 的相转移催化剂有四丁基溴化铵，十六碳烷基三丁基溴 化磷,四辛基溴化铵，三辛基甲基溴化铵等。
对于甲基芳基醚，一般使用5 mol量的HBr，对于甲基烃 基醚，一般使用10 mol量的HBr；值得注意的是，反应的 收率和时间不是依赖于使用那一种相转移催化剂，而是 依赖于相转移催化剂的浓度和其在有机相的溶解度。
H
--
--
CH3(CH2)7
--
MeO
OMe
MeO
OH
OMe OMe
OHEtSNa/DMF reflux
OH OMe
OH
3、NaCN
O M e NaCN/DM SO
O H
O
165oC/16h O
该反应体系适用于含醛酮基、酰胺基、羧基的芳香 系统（如苯、喹啉、吡啶）的脱甲基，特别适用于 甲氧基腈化合物。
93
HO
75
OH
Br
49
OH
72
OH
96
7、AlX3/CH3CN, AlX3/CH2Cl2
AlCl3/CH3CN和AlBr3/CH3CN是另外一类常用的去 甲基化方法，其操作类似BBr3的使用，只是一般反 应温度在0℃-室温。
O O M e
O O H
O M e A lC l3 ,7 5%
O M e
二、碱性试剂
1、KOH、NaOMe
OMe
OH
KOH
N N H O C H 2C H 2O H N N
OMe
NN OMe
NaO M e DM SO
NaO M e DM SO
OH
NN OH
2、EtSNa
在EtSNa/DMF体系中，双键和溴代物不受影响；有时具 有选择性去甲基化。
使用常规试剂的去甲基化方法，并从三个 方面加以归纳总结： 1，酸性试剂； 2，碱性试剂； 3，其它类型试剂。
一、酸性试剂
1、硫酸
MeO OMe O
CO2H
C O 2H
10% H2SO4
OMe OMe
HO
OH
OH 80% Y
OMe 70% H2SO4
OH O OH
1 40 -1 5 0oC /4h OMe O OMe
MeO
O
MeO O
MeO OMe O
20%HCl MeO
HI HO
OH O HO O
OH O
5、BBr3/NaI/15-crown-5
这种体系为比BBr3更强的去甲基化方法，也可用于脱除烷基 甲基醚。
Methyl Ether
OMe
Alcohol
OH
Yield (%) 100
MeO
OMe But
OMe But
MeO
OAr48%HBr/Bu4PBr
OAr
100oC
HO 88-94% Y
MeO
HO NH2 48%HBr/NaI
CO2H Me Me
NH2
CO2H Me Me 90%Y
优点：手性氨基酸无消旋化现象发生。
4、BBr3, BI3, BCl3
BBr3是一种温和、优良的去甲基化试剂，并且不影响 分子中的酯基和双键，在许多天然产物的全合成中常 使用它。
OMe
HO
OH But
OH But
OH
100 75 93 10
6、Me2BBr
Substrate
MeO OMe
OMe OMe
OMe
Reagent Temp. (°C) Time (hrs)
(equiv.)
3
0-25
18
1.3
0-25
3
1.6
0-25
6
4ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ0
70
30
4.0
70
36
Product
Yield (%)
特点是操作和后处理简单、方便。
但要求底物对强酸稳定，对于有些底物，易形成卤代苯副 产物。
O
O
48% HBr reflux
O
M e O
O
OH
OH
F 4 8 % H B r/A cO H
O M e
H O
F O H
氢卤酸和乙酸体系共热可以较好裂解甲基醚，其能力 为：HCl<HBr<HI。
3、48% HBr 加入相转移催化剂
一般使用CH2Cl2, benzene, pentane作为溶剂，在-78 ℃到室温下进行。
有一点需注意，当底物分子中杂原子数多时，应增加 BBr3量。使用BBr3有一个最大的缺点是BBr3对空气敏 感，使用时会冒出大量气雾；并在加水后处理时常出 现大量的络合物，此时最好使用其它的方法，否则后 处理艰难并导致收率下降。BI3, BCl3的使用如同BBr3。
OH O OH 99% Y
反应活性低，仅适合一些特定结构的底物。
2、浓HI，HBr，HCl
这是最为经典和简单的甲基芳基醚水解去甲基的方法。一 般使用过量的浓HI酸回流下、或者大大过量的48% HBr8 或37% HCl在HOAc或Ac2O中回流，反应完后，浓缩去除 过量的酸，加入水，用有机溶剂萃取，然后进一步纯化即 可。
Yield (%) 61 50 62 64 75 81
87 71
Bromide EtBr i-PrBr
n-BuBr i-PrBr n-BuBr
--
-PhCH2Br
Yield (%) 86 80 77 62 76 --
-75
在一般情况下，与羰基(羧基、醛基、酮基、酯基)处于邻位 的甲氧基，对于酸和其他去甲基试剂均具有相对的不稳定性； 可能由于邻位羰基存在，能够和Lewis acid形成稳定六元环 状络合物，加快试剂亲核部分对甲基的进攻。
Cleavage of Ethers by Boron Tribromide
Ether Et2O i-Pr2O n-Bu2O Ph-O-Pr-i Ph-O-Bu-n
Br OMe
OMe
PhCH2-O-Pr-n
Alcohol EtOH i-PrOH n-BuOH PhOH PhOH
Br OH
OH
n-PrOH
0 ° C , 3 h
8、AlBr3/EtSH，AlCl3/EtSH, AlCl3/HSCH2CH2SH， AlCl3/EtSH/CH2Cl2
AlBr3/EtSH, AlCl3/EtSH, AlCl3/HSCH2CH2SH体系的活 性很高，分子中酯、醛、酮、双键不稳定，但酯在 AlCl3/EtSH/CH2Cl2体系相对稳定。
Ether
OMe
Equiv. of Reagent
2.5
Time (hrs) 3
Product
OH
Yield (%) 96
OMe But
2.5
3
OH
96
But
OMe
OH
5
3
84
OMe
OMe
OMe
5
MeO
OMe
5
OMe
OH
3
98
MeO
OH
3
89
O
OMe
OH
Br OMe
2.5
20
Br
93
O
H
H
H CH3(CH2)7
在48%HBr中加入相转移催化剂是对仅使用强质子酸如 48%HBr的改进。
加入相转移催化剂后，能提高去甲基化的效率，大大缩 短反应的时间。
此反应是在一个多相体系（水和有机）中进行，可使用 的相转移催化剂有四丁基溴化铵，十六碳烷基三丁基溴 化磷,四辛基溴化铵，三辛基甲基溴化铵等。
对于甲基芳基醚，一般使用5 mol量的HBr，对于甲基烃 基醚，一般使用10 mol量的HBr；值得注意的是，反应的 收率和时间不是依赖于使用那一种相转移催化剂，而是 依赖于相转移催化剂的浓度和其在有机相的溶解度。
H
--
--
CH3(CH2)7
--
MeO
OMe
MeO
OH
OMe OMe
OHEtSNa/DMF reflux
OH OMe
OH
3、NaCN
O M e NaCN/DM SO
O H
O
165oC/16h O
该反应体系适用于含醛酮基、酰胺基、羧基的芳香 系统（如苯、喹啉、吡啶）的脱甲基，特别适用于 甲氧基腈化合物。
93
HO
75
OH
Br
49
OH
72
OH
96
7、AlX3/CH3CN, AlX3/CH2Cl2
AlCl3/CH3CN和AlBr3/CH3CN是另外一类常用的去 甲基化方法，其操作类似BBr3的使用，只是一般反 应温度在0℃-室温。
O O M e
O O H
O M e A lC l3 ,7 5%
O M e