碘对比剂不良反应(ADR)中国心内专家共识(全文)

碘对比剂不良反应（ADR）中国心内专家共识（全文）一、前言几乎所有的药物在发挥其功效的同时都会引发一定程度的副反应。

即便在正常用法、用量情况下，也有可能出现有害的或与用药目的无关的反应，严重者甚至可危及生命。

按照WHO国际药物监测合作中心的规定，将正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反应称为药物不良反应（adverse drug reactions，简称ADR）。

随着碘对比剂在心血管领域运用的不断增多，碘对比剂引起的不良反应及其危险性正逐渐受到关注。

通过下面形成的碘对比剂不良反应中国心内专家共识，希望能为临床更有效、更安全的使用碘对比剂提供指导作用。

二、碘对比剂及其不良反应1. 碘对比剂的分类以医学成像为目的，将某种特定物质引入人体内，以改变机体局部组织的影像对比度，这种被引入的物质被称为“对比剂（con, trast media）”。

1碘对比剂是X线对比剂中最常用的一种，也是心血管X线显影的基本药物。

目前用于CT检查和心血管系统造影检查的对比剂均为水溶性有机碘对比剂。

碘对比剂的基本化学结构是含三个碘的苯环（3-乙酰-2，4，6-三苯甲酸），根据所含苯环的个数，可以将碘对比剂分为单体和双聚体；按照是否在溶液中电离出离子可以分为离子型和非离子型；按照渗透压分为高渗、低渗和等渗对比剂。

含碘对比剂的发展经历了从离子型到非离子型、从高渗到相对低渗直至等渗的过程。

高渗对比剂为离子型单体，其渗透压高达血浆渗透压的5–7倍；低渗对比剂包括非离子型单体和离子型二聚体，其渗透压与高渗对比剂相比已明显降低，但高于血浆渗透压2倍左右；等渗对比剂为非离子型二聚体，其渗透压与血浆渗透压相等。

高渗对比剂由于不良反应相对较多，已很少使用。

目前常用的含碘对比剂以低渗或等渗对比剂为主，1具体分类详见表1（按单体到二聚体和市场占有率排序）3。

表1 国内上市的常用原研碘对比剂明细碘海醇欧乃派克®非离子低渗单体8213003506728446.310.4碘帕醇典比乐®非离子低渗单体7773003706167964.79.4碘佛醇安射力®非离子低渗单体8073203507027905.89.0碘克酸海赛显®离子低渗二聚体1270 320 600 7.5碘克沙醇威视派克®非离子等渗二1550 320 290 11.8·参考ACR对比剂手册对于低渗对比剂的定义是相对于最初的离子型高渗对比剂（如泛影葡胺）而提出的，因为渗透压比高渗对比剂低而命名。

等渗对比剂的命名是源于其渗透压与血浆渗透压相似。

因此，若按照渗透压从大到小的顺序排列，其结果应为：离子型高渗对比剂、非离子/离子型低渗对比剂和非离子型等渗对比剂。

2. 碘对比剂不良反应的分类碘对比剂不良反应可以按照以下三个方面进行分类：A. 按照不良反应发生机理可以分为两类：一类为与碘对比剂剂量、注入方式和速度无关的特异性反应或过敏样反应，如皮疹、喉头水肿及过敏性休克等属于此类反应；另一类则与之相反，与碘对比剂的剂量、注入方式、速度和理化性质相关，称为物理化学反应或非特异性反应，如对比剂肾病属于此类反应2。

B. 按照不良反应严重程度可以分为三类：轻度、中度和重度不良反应，具体内容见表23。

C. 按照不良反应发生时间也可以分为三类：急性不良反应，发生在对比剂注射之后一小时之内；迟发不良反应，发生在对比剂注射后一小时到一周之内；晚发不良反应，发生在对比剂注射一周之后。

其中，即发不良反应可覆盖所有表2中的内容；迟发和晚发不良反应以轻中度不良反应为主，但也有发生对比剂肾病、碘源性甲亢和严重过敏样反应的风险2。

表2 不良反应严重程度分级轻度不良反应症状具有自限性特点，包括：恶心、呕吐轻度荨麻疹轻度苍白注射部位疼痛瘙痒流涕、鼻塞多汗咳嗽头疼、头晕潮红轻度红肿焦虑因轻度反应自身自限性特点，一般不需要药物治疗，但应严密观察中度不良反应症状更加明显，临床证实多为局部或系统症状，包括：心动过速高血压呼吸困难全身弥漫性红斑/荨麻疹喉头水肿轻度低血压剧烈呕吐短暂昏迷需要及时的药物治疗，并严密观察，谨防升级为重度不良反应重度不良反应症状会危及生命，包括：重度喉头水肿意识丧失心肺骤停心率失常肺水肿显著低血压循环衰竭显著支气管痉挛·参考ACR对比剂手册3. 碘对比剂安全性3.1肾脏安全性在对比剂的ADR中，对比剂引起的肾脏损害是受关注最多的不良反应之一。

早在1985年，Moran与Myers就发现在使用了对比剂后，肾小球滤过率会立刻下降，然后再逐渐恢复到正常水平，由此便建立起对比剂对肾功能产生影响的概念。

欧洲泌尿生殖放射学会(European Society of Urogenital Radiology, ESUR) 对比剂安全委员会将将这种对比剂引起的肾脏损害称为对比剂肾病（Contrast Induced Nephropathy, CIN），并定义为：血管内使用对比剂后3天内，血清肌酐值绝对值升高＞0.5 mg/dl（44.2 μmol/l）或较基础值升高＞25％，并排除其他原因导致的肾损害2。

最近，有观点主张用对比剂诱导的急性肾损伤（Contrast Induced Acute Kidney Injury, CI-AKI）这一概念代替CIN来定义对比剂对肾脏的损伤更合适4，该概念采用急性肾损害工作网（Acute Kidney Injury Network, AKIN）提出的AKI的诊断标准5，即48小时内血清肌酐水平升高≥0.3 mg/dl或7天内升高≥50％或持续6小时尿量＜0.5 ml/kg/h。

CI-AKI在一般人群中的发生率较低，约为0.6％-2.3％，但是在具有危险因素的患者中，CI-AKI的发生率会显著升高，例如在GFR＜45ml/min 的人群中静脉使用对比剂后CI-AKI的发生率可高达5-20％2。

CI-AKI 是仅次于肾灌注不足和肾毒性药物引起的医院获得性肾衰竭的第三大常见原因，占全部医院获得性肾衰竭的11％6。

CI-AKI的发生往往预示预后不良7。

CI-AKI的危险因素包括与患者相关的危险因素和与程序相关的危险因素8。

与患者相关的危险因素中最常见且重要的有合并慢性肾病、糖尿病，其他包括引起肾脏低灌注状态的多种因素，如脱水、低血压、充血性心力衰竭等；与程序相关的危险因素有：大剂量使用对比剂、使用高渗性离子型对比剂、短时间内重复使用对比剂，另外经动脉使用比经静脉使用对比剂CI-AKI的发生风险更高。

不同类型的对比剂对于CI-AKI的发生风险的影响备受关注并充满了争议。

Barrett等荟萃分析了低渗性对比剂和高渗性对比剂的肾脏毒性9。

这项分析共汇总了31项有关比较低渗性对比剂和高渗性对比剂的临床研究数据，结果发现：低渗性对比剂的肾脏毒性明显低于高渗性对比剂（P=0.02）。

高渗性对比剂的肾脏毒性相对较高，已被低渗和等渗对比剂所逐渐取代。

2003年发表的NEPHRIC研究10和2007年美国ACC/AHA的UA/NSTEMI指南11认为等渗对比剂的肾脏安全性高于低渗对比剂，由此推动了等渗对比剂的使用。

但之后发表的一些更大样本量的随机对照研究结果显示等渗对比剂和低渗对比剂在CI-AKI的发生风险上没有差异。

这些研究和其他一些随机对照研究被纳入两项相互支持和补充的荟萃分析中，其中一项为纳入16个随机对照临床研究包括2763例受试者的荟萃分析12，其结果表明低渗对比剂（除外碘海醇和碘克酸）与等渗对比剂在CI-AKI发生风险方面没有统计学差异；另一项为纳入25个随机对照临床研究包括3260例受试者的荟萃分析13，其结果表明，与低渗对比剂（除外碘海醇）相比，等渗对比剂并不能显著降低CI-AKI的发生风险；且无论是否采用预防性治疗（水化，乙酰半胱氨酸），注射对比剂的途径（动脉或静脉注射），年龄，性别，剂量，或者合并慢性肾病或糖尿病，研究结果仍保持一致。

基于这些新的研究发现，2009年和2011年的美国ACC/AHA的UA/NSTEMI指南14,15均对2007年的指南进行了更新，2009年的指南14推荐未进行慢性透析的慢性肾病(CKD)患者在接受血管造影时，等渗对比剂或低渗对比剂（除外碘海醇和碘克酸）均可使用。

而2011年美国ACCF/AHA的UA/NSTEMI指南15及2011年美国ACCF/AHA/SCAI的PCI治疗指南16中不再对对比剂的选择进行推荐，而是推荐通过规范术者操作问题来保护患者，即对患者进行合适的水化及根据患者的肾功能及其他临床状况调整患者的最大对比剂用量。

同样的，2011年欧洲ESC非ST段抬高的急性冠脉综合征患者管理指南17、2012年KDIGO AKI指南18均推荐使用低渗对比剂或等渗对比剂。

2012年发表的一项迄今为止CI-AKI 研究领域内样本量最大、来自中国的RCT 研究——DIRECT研究19比较了碘普罗胺370 和碘克沙醇320在接受心脏导管介入的肾功能损害患者中的肾脏安全性，研究结果显示：无论在总体人群或糖尿病人群中，二者的CI-AKI发生风险无显著性差异，同时再次印证水化和对比剂限量可以降低CI-AKI的发生率。

综上所述，本共识专家委员会认为等渗和低渗对比剂在肾脏方面的安全性相当，二者均可使用；不推荐使用高渗对比剂。

心内介入医师在使用对比剂时更应该注意以下问题来降低对比剂对患者肾脏的损害：1) 通过eGFR评估患者的基础肾功能，即采用适合中国人的改良MDRD 公式计算：eGFR (mL/min/1.73m2)= 186 X SCr-1.154 X 年龄-0.203 X 0.742 (女性) X 1.233 (中国人)2) 严格进行水化；3) 根据患者的基础肾功能和其他临床情况限制对比剂的最大使用剂量。

3.2肾脏系统以外的安全性急性不良反应（包括迟发不良反应）更多的涉及非肾脏相关因素3。

1990年，日本学者Katayama在Radiology杂志上发表了一篇关于碘对比剂安全性的文章20。

这是离子型与非离子型碘对比剂之间最大规模（337647名入组患者，使用非离子型碘对比剂的患者为168363，占所有患者的49.86％）的安全性试验，该试验证明了非离子型碘对比剂在安全性方面明显优于离子型碘对比剂（表3）。

表3 碘对比剂急性不良反应发生率对比在Katayama试验发表之后，为了最大程度的降低急性不良反应的发生率，临床指南推荐使用非离子型低渗碘对比剂替代最初的离子型高渗碘对比剂1,2,3。

自此，非离子型低渗碘对比剂开始被广泛使用，也由此产生了很多相关安全性试验，试验或为碘对比剂厂家的上市后安全性试验（PMS），或为研究者发起的大规模安全性研究21-33，最终的结论证明：不同非离子型低渗碘对比剂之间，不良反应发生率没有差异，且基本符合Katayama试验的结论（表4）。