依诺肝素钠(学术交流)

目录
低分子肝素概述
等效性研究介绍
临床应用简介
依诺肝素钠注射液（注射用依诺肝素钠）在 健康男性受试者中的单次剂量、随机、开放、 药效动力学等效性研究
主要研究者： 程泽能 研究起止日期：2015年8月—2015年12月 临床研究单位：中南大学湘雅三医院国家药物临床试验机构——Ⅰ期 临床研究室
试验设计
依诺肝素抗Xa因子活性水平和达峰时间
均优于其他两种低分子肝素。
相应剂量（1000IU）下血浆抗 Xa 活性 Anti-Xa
1.6 1.4 抗Xa活性达峰时间（均值±标准差）
小时 hr
4
P<0.001
P<0.001
AUC (IU/ml)
1.2 1.0 0.8
3
2 1
依诺肝素
0.6
0.4 0.2
0
那曲肝素
CI‒90(%) （90%可信区间）
lower 96.84 95.19 94.76 95.73 99.24 96.69 Upper 100.97 102.70 104.42 100.74 108.26 106.71 Power 1. 000 1. 000 1. 000 1. 000 1. 000 1. 000
• 每周期给药前 (0h) 和给药后 0.5h、 lh、15h.、2h、2.5h、 3h 、3.5h 、4h 、5h、6h、8h、10h，12h、14h、24h 分别从 肘静脉取血 3mL。试验过程记录不良事件。
依诺肝素钠注射液等效性研究结果
几何均值及比值
R（受试制剂） T（参比制剂） Anti-Xamax AUEC 1ast AUEC inf Anti-lla max AUEC 1ast AUEC inf 0.763 5.821 6.331 0.361 1.290 1. 400 0.777 5.706 6.179 0.357 1. 243 1.392 T/R(%) 101. 91 97.92 97.58 98.76 96.58 99.65
治疗不稳定性心绞痛或非Q波心梗，100AXaIU/kg，q12hr，疗程2~8天，直至临床症状稳定 用于血液透析体外循环中，防止血栓形成
按照 《FDA Guidance on Enoxaparin Sodium》 关于依诺肝素铀 注射液皮下注射后生物等效评价的规定，可认为Anti-X amax、AUEC 1ast、AUECinf 符合等效性评价要求。 即成都百裕制药股份有限公司生产的试验制剂—注射用依诺肝素纳 (规格: 4000 AxaIU) 与 Sanofi-Aventis 研制的参比制剂一注射用依 诺肝素纳(克赛@，规格: 0.4ml:4000 AxaUI〉生物等效。
2015-09-28 2015-09-28 2015-10-01
T
R T T
目录
低分子肝素概述
等效性研究介绍
临床应用简介
依诺肝素的用量
疾病
1. 外科手术中预防血栓栓塞类疾病 2. 3. 中度风险（如腹部手术） 普外手术 高度形成风险（如矫形手术） 4000AXaIU，qd，皮下注射，持续7~10天 术前2小时进行第一次皮下注射，持续7~10天 术前12小时开始给药，连续使用3周
• 试验采用两周期，交叉试验设计，周期间洗脱期为7天
• 24例受试者，分为2组，每组12例 • 给药方案：空腹状态皮下注射 试验制剂6000 AxaIU (0.6mL:6000 AxaIUI/支，1支〉或 参比制剂 6000 AxaIU (0.6mL:6000 AxaIU/支，1 支) 试验制剂4000 AxaIU (需用 O.4ml 注射用水配制为注射液 使用， 0.4mL:4000 AxaIU/支， 1 支〉或参比制剂 4000 Ax aIU (0.4mL:4000 Axa町/支， 1 支)
001
003 第二周期 004 007 016 020
2015-09-23 10:00 2015-09-23 10:30 2015-09-23 10:30 2015-09-23 10:30 2015-09-23 10:30
010
012 实验室检查 013 017 021
丙氨酸氨基转移酶升高
总胆红素升高 丙氨酸氨基转移酶升高 血常规白细胞降低 尿酸升高
不同的低分子肝素生产工艺不同，造成结构差异， 最终影响到临床特性
通用名
依诺肝素 Enoxaparin 那曲肝素 Nadroparin 达肝素 Dalteparin 普通肝素
制造工艺
β -消除降解法 硝酸解聚 硝酸解聚 猪小肠上皮提取
平均分子量 （道尔顿）
4170 4470 6100 ＞20000
亚硝酸化合物 N-NO残留
T
T R R T R T T T R T T
很可能有关
很可能有关 很可能有关 很可能有关 肯定有关 肯定有关 肯定有关 肯定有关
肯定有关
肯定有关 肯定有关 肯定有关 很可能有关 可能有关 可能无关 可能有关
024
002 实验室检查 005 022
注射部位瘀点
总胆红素升高 尿常规异常 总胆红素升高
2015-09-30 10:00
权威机构达成共识： 低分子肝素之间的临床应用是不可相互替代的
美国药品与食品管理局（FDA）[1] “FDA提醒医生和其他卫生专业人员关于LMWH应用的要点，某一特定LMWH不能与其他LMWH互 换”
美国胸内科医师学会（ACCP）[2] “LMWH是通过不同的方法解聚而成，因此，在一定程度上他们的药代动力学特性和抗凝活性 存在差异，并且在临床应用时不可相互替代” 国际血管医学联盟2006专家共识（ICS）[3] “目前欧洲和北美的管理机构认为：不同的LMWH是不同的药物制剂。LMWH各自特定的适应 证需要通过临床的确认 ……对这些药物进行治疗互换是不合适的”
2015-09-20 11:20 2015-09-2008:10 2015-09-2008 :30 2015-09-27 10:40 2015-09-27 10:30 2015-09-27 10:00 2015-09-27 10:00 2015-09-2710 :18 2015-09-27 10:30 2015-09-27 10:20 2015-09-2710 :10
Байду номын сангаас
注射用依诺肝素钠与 参比制剂依诺肝素钠注射液在安全性与耐受性方面无明显差异
发生周期 第一周期 受试者试 验号 001 不良事件 注射部位瘀点 注射部位瘀点 注射部位瘀点 注射部位瘀点 注射部位瘀点 注射部位瘀点 注射部位瘀点 发生日期和时间 2015-09-1610:40 2015-09-23 10:30 所用 药物 R T R T R T R 与药物的 关系 肯定有关 肯定有关 肯定有关 肯定有关 肯定有关 肯定有关 肯定有关
按照 《FDA Guidance on Enoxaparin Sodium》 关于依诺肝素铀 注射液皮下注射后生物等效评价的规定，可认为Anti-X amax、AUEC 1ast、AUECinf 符合等效性评价要求。 即成都百裕制药股份有限公司生产的试验制剂—注射用依诺肝素钠(规 格: 0.6ml:6000 AxaUI)与 Sanofi-Aventis 研制的参比制剂一依诺肝 素钠注射液 (克赛 @ ，规格: 0.6ml :6000 AxaUI)生物等效。
004
第一周期 007 008 018 001 004 005 005 第二周期 008 014 016 018
腹部皮肤疼痛(注射部位〉
注射部位肿块 注射部位肿块 注射部位肿块 注射部位瘀点 注射部位瘀点 注射部位瘀点 注射部位瘀点 注射部位瘀点 注射部位瘀点 注射部位瘀点 注射部位瘀点
2015-09-20 15:40
依诺肝素钠学术交流
Enoxaparin Sodium introduction
“低分子肝素”是时代的产物
中国仿制低分子肝素， 质量层次较低，与原 研产品差异较大，不 能满足临床需求。
发现肝素
依诺肝素钠产 品上市
1937 1916 1998
2005 2015
发现低分子肝 素（LMWH）
低分子肝素分级管理， 国家要求提高质量标 准，与国外药典保持 一致，满足临床要求。
Enoxaparin
Nadroparin
达肝素
0
Dalteparin
依诺肝素
那曲肝素
Enoxaparin
Nadroparin
达肝素
Dalteparin
1.Cornelli, Fareed Sem Thromb Hemost 1999; 25:57-62 2. Eriksson et al Thromb Haemost 1995;73(3):398-401 3.Collignon et al Thromb Haemost 1995;73(4):630-40 4.E.A. Johnson, T.B. Kirkwood, Y. Stirling et al Four Heparin prepartions: AntiXa potentiating effects of heparin after subcutaneous injection. Thromb. Haemostas. 1976; 35: 586-591
世界卫生组织（WHO）[4] “本机构认为……所有的LMWHs在许多方面的确是不同的，包括：分子量、生化特性、抗 Xa:IIa比等… …”
1. JAMA.1993;270:1672 2. Chest 1998;114(5 suppl):561S-78S 3. Int Angiol.2006;25:101-61 4. WHO Working Group on Biological Standardization of Unfractionated Heparin, WHO Headquarters, Geneva,Switzerland,7-8 September,1999
0 <0.25ppm 4~8ppm 生产原料
• 降解方法和精确的制造过程决定不同的分子量分布，依诺肝素 由于工艺 的特点不引入亚硝酸化合物N-NO残留，临床使用安全性更佳。
1. 2. 3. 4. Linhardt RJ, Gunay NS. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):5-16 R.J.Linhardt,D.Loga Nathan,A.Al-Hakim et al Oligosaccharide mapping of low Molecular Weight Heparins:Structure and activity differences. J.Med. Chem;1990;33;1639-1645
使用剂量
在内科治疗患者中预防血栓栓塞类疾病，4000AXaIU，qd，皮下注射，最少6天直至不再卧床，最长14天 治疗深静脉栓塞，伴或不伴有肺栓塞，临床症状不严重 情况不复杂 150AXaIU/kg，qd 或 100AXaIU/kg，bid，连续使用不超过10天

4. 5.
复杂型栓塞性疾病
100AXaIU/kg，bid，连续使用不超过10天
2015-09-24
2015-09-24 2015-09-24 2015-09-24 2015-09-28
T
R T T R
可能有关
可能有关 可能有关 可能无关 可能无关
依诺肝素钠注射液与 参比制剂依诺肝素钠注射液在安全性与耐受性方面无明显差异
发生周期 受试者试验 号 不良事件 发生日期和时间 所用药 物 与药物的关系
注射用依诺肝素纳等效性研究结果
几何均值及比值
R（受试制剂） T（参比制剂） Anti-Xamax AUEC 1ast AUEC inf Anti-lla max AUEC 1ast AUEC inf 0.614 3.657 3.870 0.341 1.136 1. 235 0.607 3.613 3.841 0.335 1.179 1. 254 T/R(%) 99.47 98.88 98.88 98.20 103.65 101. 57
CI‒90(%) （90%可信区间）
lower 100.28 95.18 95.26 96.26 92.45 95.43 Upper 103.58 100.73 99.97 101.33 100.90 104.07 Power
1. 000 1. 000 1. 000 1. 000 1. 000 1. 000