认识癌性恶病质
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（Definition and classification of cancer cachexia: an international consensus. Lancet Oncol.2011;12:489-495）
中提出将恶病质诊断分为三期 ：恶病质前期、恶病质期和恶病质难治期。 注：6个月体重下降超过5%、体重指数（BMI）小于20 + 体重下降大于2%、 符合肌肉减少症（男性<7.26 kg/m²；女性<5.45 kg/m²）+ 体重下降大于2% 肿瘤持续进展，病人出现治疗抵抗，分解代谢旺盛，难以纠正体重的持续下降，WHO 体力 评分3或4分，预计生存期不足3个月
• 肿瘤病人中有50％一80％存在恶病质
•
•
超过 80%的晚期肿瘤患者有恶病质表现
恶病质与20%的肿瘤患者死亡直接关联
Loberg RD，Bradley DA，Tomlins SA，et a1．The lethal phenotype of cancer：the molecular basis of dealh due to naalignancv，CA Cancer J Clin，2007，57(4)：225—241．
脂质代谢异常
癌性恶病质病人脂肪组织中，激素敏感脂肪酶活性增 强，对胰岛素的抗脂解效应反应敏感性下降，对儿茶酚 胺和心房钠尿肽的促脂解因素反应敏感，外源性甘油三酯 水解减弱。
表现
• 患者血浆游离脂肪酸浓度升高 • 脂肪分解和脂肪酸氧化增加 • 体脂储存下降
治疗
治疗恶病质导致的体重减轻，需要考虑两方面因素：
药物治疗
3、沙利度胺(thalidomide) 有可下调TNF-α和促炎因子的生成等，还可作用于泛素—蛋白酶体途径，作
用靶点为CRBN E3泛素-蛋白连接酶，从而抵抗骨骼肌蛋白质的分解。
药物治疗
其他药物： • 皮质类固醇：食欲促进剂，如地塞米松对病人体重和食欲有与甲地 孕酮类似的影响 • • COX2抑制剂：抑制炎性反应 二甲双胍：联合锻炼加低糖饮食可促进病人体重增加
危害
• • • • • • 躯体和内脏蛋白消耗，组织结构和器官功能受损 患者化疗耐受性下降 肠功能不全、免疫力下降：患者易感性增加 易致多脏器功能衰竭 生存质量下降 生存期缩短
恶病质不是肿瘤终末期的附加症状，其实在肿瘤的早期阶段 组织消耗(其标记物如甲状旁腺激素相关蛋白等)就已出现。
分期
《癌症恶病质的定义与分类：国际共识》
免疫系统相关的机体慢性炎症也是癌性恶病质也是主要驱动因素之
一，促炎因子如ILபைடு நூலகம்6／IL-1、IFN-γ均可促进恶病质的发生。
肿瘤坏死因子TNF-α被称为恶病质素，主要通过核因子(NF-κB)的信号 通路促进厌食症的发生和骨骼肌的消耗。
诊断
可以诊断癌症恶病质的生物标志物 C 反应蛋白（CRP）是目前性 价比最高、最实用的恶病质生物标志物，CRP 联合体重减少和营养摄 入情况能够识别癌症恶病质高风险患者。 其他的标志物包括：血清甲状旁腺激素相关蛋白、肾上腺皮质激
糖代谢异常
胰岛素 抵抗
恶病质
Warburg 效应
糖耐量 异常
葡萄糖
乳酸
肿瘤 进展
• •
Cori循环
TNF-α直接破坏胰岛素信号通路和胰岛素受体底物-1(IRS-1)的活性，介导
胰岛素抵抗的发生
恶病质体质下，即使氧充分，体内葡萄糖仍酵解生成大量乳酸，乳酸通过 糖异生再生成葡萄糖，每次循环会损失4个高能磷酸键。
•
胰岛素：缓解机体胰岛素抵抗，促糖元、脂肪、蛋白质合成
进展
阿拉莫林(Anamorelin),是一种新型的选择性生长素释放肽受体激动 剂，具有促进合成代谢，升高IGF-1水平，增进食欲的作用。在2014年 ESMO上被首次提出，被认为是有望成为第一款可有效改善肿瘤恶病质 的药物。 涉及两项评估阿拉莫林在晚期非小细胞肺癌恶液质患者中的安全性 和有效性的三期临床试验中，阿拉莫林耐受性持续持续较好，用阿拉莫 林可增加体重和改善症状负担。
机制
肿瘤生长 免疫系统
炎症细胞因子
神经内分泌异常
代 谢 异 常
肌肉 消耗
脂肪 消耗
体重 下降
恶病质
机制
肿瘤增殖过程中，调节骨骼肌合成代谢和分解代谢平衡的复杂的激素 网络被打破。循环中的合成因子数量（IGF-1)下降以及存在胰岛素抵抗， 而血管紧张素Ⅱ，肌肉生长抑制素(myostatin)，活化素A(activinA)， IFN-y和 TNF-α等促进分解代谢的因子数量增加。
认识癌性恶病质
定义
癌性恶病质（ cancer achexia)是一种由多种因素共同导致的临床综合 征。其主要特征为持续性骨骼肌减少(伴或不伴有脂肪组织丢失)， 常规营养支持治疗无法完全逆转，从而导致进行性的功能损伤。
影响
JamesMcArthur,
“Old soldiers never die, they just fade away”
Kenneth Fearon et al Defi nition and classifi cation of cancer cachexia:an international consensus www.thelancet.com/oncology Published online February 5, 2011 DOI:10.1016/S1470-2045(10)70218-7
药物治疗
2、孕酮的衍生物：甲地孕酮、甲羟孕酮
NCCN 指南中推荐推荐使用孕酮的衍生物如甲地孕酮，400-800mg/d，
可抑制，提高下丘脑神经肽Y水平，促进病人改善食欲和增加体重。
药物治疗
醋酸甲地孕酮和醋酸甲羟孕酮在治疗肿瘤相关食欲减退和恶病质方面是
等效的。两者之间没有显著差异。但是，由于有8项随机双盲、安慰剂对照 组研究显示醋酸甲地孕酮在改善肿瘤相关食欲减退和恶病质方面的效果，所 以醋酸甲地孕酮的使用较醋酸甲羟孕酮广泛。
素、尿液中的脂质动员因子水平、肿瘤活检组织中的白介素 6（IL-6）
和白介素 1β（IL-1β）水平、肌肉活检组织中的 β 肌营养不良蛋白聚糖 水平。
蛋白质代谢异常
肿瘤病人骨骼肌蛋白质降解至少三条独立机制
• ATP-泛素-蛋白酶体途径
• 溶酶体蛋白酶途径、 钙依赖的蛋白酶途径
泛素蛋白酶体途径介导蛋白降解
1、评估和治疗进食减少的因素；
2、纠正代谢紊乱，包括糖代谢、脂质分解和肝内蛋白质代谢等，其中
主要目的是逆转骨骼肌蛋白的丢失。
营养支持治疗
营养支持治疗改善癌性恶病质患者的代谢状态，恢复和维护机体各脏器 的生理机能，有利于化疗药物生物利用度的提高，临床使用含精氨酸、谷氨
酰胺及各种支链氨基酸等特殊底物的免疫营养制剂。
但临床研究表明单纯的营养支持治疗无法逆转恶病质状态。
药物治疗
1、二十碳五烯酸（eicosapentae-noic acid，EPA）
二十碳五烯酸是ω-3 脂肪酸， 可以通过减少循环中的IL-6 ，抑制NF-κB 在 细胞核的积聚从而阻止蛋白质的分解。 ω-3 脂肪酸的应用已被证明对维持晚期 胰腺癌患者体重和提高体重降低者的生活质量方面有重要作用。
Thanks
中提出将恶病质诊断分为三期 ：恶病质前期、恶病质期和恶病质难治期。 注：6个月体重下降超过5%、体重指数（BMI）小于20 + 体重下降大于2%、 符合肌肉减少症（男性<7.26 kg/m²；女性<5.45 kg/m²）+ 体重下降大于2% 肿瘤持续进展，病人出现治疗抵抗，分解代谢旺盛，难以纠正体重的持续下降，WHO 体力 评分3或4分，预计生存期不足3个月
• 肿瘤病人中有50％一80％存在恶病质
•
•
超过 80%的晚期肿瘤患者有恶病质表现
恶病质与20%的肿瘤患者死亡直接关联
Loberg RD，Bradley DA，Tomlins SA，et a1．The lethal phenotype of cancer：the molecular basis of dealh due to naalignancv，CA Cancer J Clin，2007，57(4)：225—241．
脂质代谢异常
癌性恶病质病人脂肪组织中，激素敏感脂肪酶活性增 强，对胰岛素的抗脂解效应反应敏感性下降，对儿茶酚 胺和心房钠尿肽的促脂解因素反应敏感，外源性甘油三酯 水解减弱。
表现
• 患者血浆游离脂肪酸浓度升高 • 脂肪分解和脂肪酸氧化增加 • 体脂储存下降
治疗
治疗恶病质导致的体重减轻，需要考虑两方面因素：
药物治疗
3、沙利度胺(thalidomide) 有可下调TNF-α和促炎因子的生成等，还可作用于泛素—蛋白酶体途径，作
用靶点为CRBN E3泛素-蛋白连接酶，从而抵抗骨骼肌蛋白质的分解。
药物治疗
其他药物： • 皮质类固醇：食欲促进剂，如地塞米松对病人体重和食欲有与甲地 孕酮类似的影响 • • COX2抑制剂：抑制炎性反应 二甲双胍：联合锻炼加低糖饮食可促进病人体重增加
危害
• • • • • • 躯体和内脏蛋白消耗，组织结构和器官功能受损 患者化疗耐受性下降 肠功能不全、免疫力下降：患者易感性增加 易致多脏器功能衰竭 生存质量下降 生存期缩短
恶病质不是肿瘤终末期的附加症状，其实在肿瘤的早期阶段 组织消耗(其标记物如甲状旁腺激素相关蛋白等)就已出现。
分期
《癌症恶病质的定义与分类：国际共识》
免疫系统相关的机体慢性炎症也是癌性恶病质也是主要驱动因素之
一，促炎因子如ILபைடு நூலகம்6／IL-1、IFN-γ均可促进恶病质的发生。
肿瘤坏死因子TNF-α被称为恶病质素，主要通过核因子(NF-κB)的信号 通路促进厌食症的发生和骨骼肌的消耗。
诊断
可以诊断癌症恶病质的生物标志物 C 反应蛋白（CRP）是目前性 价比最高、最实用的恶病质生物标志物，CRP 联合体重减少和营养摄 入情况能够识别癌症恶病质高风险患者。 其他的标志物包括：血清甲状旁腺激素相关蛋白、肾上腺皮质激
糖代谢异常
胰岛素 抵抗
恶病质
Warburg 效应
糖耐量 异常
葡萄糖
乳酸
肿瘤 进展
• •
Cori循环
TNF-α直接破坏胰岛素信号通路和胰岛素受体底物-1(IRS-1)的活性，介导
胰岛素抵抗的发生
恶病质体质下，即使氧充分，体内葡萄糖仍酵解生成大量乳酸，乳酸通过 糖异生再生成葡萄糖，每次循环会损失4个高能磷酸键。
•
胰岛素：缓解机体胰岛素抵抗，促糖元、脂肪、蛋白质合成
进展
阿拉莫林(Anamorelin),是一种新型的选择性生长素释放肽受体激动 剂，具有促进合成代谢，升高IGF-1水平，增进食欲的作用。在2014年 ESMO上被首次提出，被认为是有望成为第一款可有效改善肿瘤恶病质 的药物。 涉及两项评估阿拉莫林在晚期非小细胞肺癌恶液质患者中的安全性 和有效性的三期临床试验中，阿拉莫林耐受性持续持续较好，用阿拉莫 林可增加体重和改善症状负担。
机制
肿瘤生长 免疫系统
炎症细胞因子
神经内分泌异常
代 谢 异 常
肌肉 消耗
脂肪 消耗
体重 下降
恶病质
机制
肿瘤增殖过程中，调节骨骼肌合成代谢和分解代谢平衡的复杂的激素 网络被打破。循环中的合成因子数量（IGF-1)下降以及存在胰岛素抵抗， 而血管紧张素Ⅱ，肌肉生长抑制素(myostatin)，活化素A(activinA)， IFN-y和 TNF-α等促进分解代谢的因子数量增加。
认识癌性恶病质
定义
癌性恶病质（ cancer achexia)是一种由多种因素共同导致的临床综合 征。其主要特征为持续性骨骼肌减少(伴或不伴有脂肪组织丢失)， 常规营养支持治疗无法完全逆转，从而导致进行性的功能损伤。
影响
JamesMcArthur,
“Old soldiers never die, they just fade away”
Kenneth Fearon et al Defi nition and classifi cation of cancer cachexia:an international consensus www.thelancet.com/oncology Published online February 5, 2011 DOI:10.1016/S1470-2045(10)70218-7
药物治疗
2、孕酮的衍生物：甲地孕酮、甲羟孕酮
NCCN 指南中推荐推荐使用孕酮的衍生物如甲地孕酮，400-800mg/d，
可抑制，提高下丘脑神经肽Y水平，促进病人改善食欲和增加体重。
药物治疗
醋酸甲地孕酮和醋酸甲羟孕酮在治疗肿瘤相关食欲减退和恶病质方面是
等效的。两者之间没有显著差异。但是，由于有8项随机双盲、安慰剂对照 组研究显示醋酸甲地孕酮在改善肿瘤相关食欲减退和恶病质方面的效果，所 以醋酸甲地孕酮的使用较醋酸甲羟孕酮广泛。
素、尿液中的脂质动员因子水平、肿瘤活检组织中的白介素 6（IL-6）
和白介素 1β（IL-1β）水平、肌肉活检组织中的 β 肌营养不良蛋白聚糖 水平。
蛋白质代谢异常
肿瘤病人骨骼肌蛋白质降解至少三条独立机制
• ATP-泛素-蛋白酶体途径
• 溶酶体蛋白酶途径、 钙依赖的蛋白酶途径
泛素蛋白酶体途径介导蛋白降解
1、评估和治疗进食减少的因素；
2、纠正代谢紊乱，包括糖代谢、脂质分解和肝内蛋白质代谢等，其中
主要目的是逆转骨骼肌蛋白的丢失。
营养支持治疗
营养支持治疗改善癌性恶病质患者的代谢状态，恢复和维护机体各脏器 的生理机能，有利于化疗药物生物利用度的提高，临床使用含精氨酸、谷氨
酰胺及各种支链氨基酸等特殊底物的免疫营养制剂。
但临床研究表明单纯的营养支持治疗无法逆转恶病质状态。
药物治疗
1、二十碳五烯酸（eicosapentae-noic acid，EPA）
二十碳五烯酸是ω-3 脂肪酸， 可以通过减少循环中的IL-6 ，抑制NF-κB 在 细胞核的积聚从而阻止蛋白质的分解。 ω-3 脂肪酸的应用已被证明对维持晚期 胰腺癌患者体重和提高体重降低者的生活质量方面有重要作用。
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