肝纤维化诊治进展

肝血窦腔内有枯否细胞，具有吞噬功能。相邻两肝细胞之间有胆小管。
肝细胞板及肝血窦结构平面图
解剖基础
正常肝细胞板及肝窦 HSC活化
受损肝细胞板及肝窦
发病机制
1、肝星状细胞（HSC）活化（关键环节）
Henderson NC. Iredale JP.Standing down the guard:stellate cells leave quietly. Gastroenterology, 2012, 143:890-892 张梦然,成军. 肝纤维化研究进展. 国际消化病杂志 2014. 34. 6
激活HSC的病因复杂, 无论是病毒感染、免疫损伤, 还是毒 物作用、淤胆刺激, 往往难以彻底或快速消除。


通过针对关键性信号靶点以控制HSC纤维化激活仍无实质 性突破。
治疗—临床试验阶段

既往报道氯沙坦、罗格列酮、吡格列酮、奥贝胆
酸、腺苷蛋氨酸、维生素E等对于非酒精性脂肪性
肝炎治疗有效, 他们进一步用到了改善肝纤维化的 临床试验观察。
• 检测结果需满足以下所有条件方可判断为有效检测:至少 成功检测10 次、检测成功率高于60%、检测值四分位差 距与中位值比值应<0.3 。
3
《瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家意见》
4 5
• TE 应空腹或餐后2h 检测，需参照ALT、胆红素水 平作分层诊断，并排除肝外胆汁淤积、心力衰竭可 能。
• LSM （肝脏硬度值）正常参考值范围为：2.87.4kPa 。
化合物用于治疗非酒精性脂肪性肝病、肝纤维化
的临床试验也在开展当中。

还有以CCR5、CCR2、RHO激酶等肝纤维化通路
中分子为靶点的小分子物质用于与改善肝纤维化 的研究。
展望
目前肝纤维化的诊断与治疗取得了令人鼓舞的进 展, 但距离肝纤维化的精准诊断目标和特异性治 疗手段的突破, 仍有很长的路要走。
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• M 型探头检测失败患者可考虑XL 型探头检测，诊断界值下 调1～2 kPa。
9—慢性丙型病毒性肝炎界值
10、11—非酒精性脂肪性肝病界值及建议
瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化分期
疾病
程度
LSM kPa
慢性乙型肝炎
ALT正常
≥12.0 9.0～12.0
胆红素正常
≥17.5 12.4～17.5
胆红素异常
肝纤维化诊治进展
概念


肝纤维化可作为病名，但主要是组织病理学概念。 肝脏中细胞外基质（ECM）成分增生与降解失衡，导 致纤维结缔组织异常沉积，进而导致肝脏结构和（或） 功能异常的病理变化。 是机体对慢性损伤的修复反应，是一种主动性的基质 增生病理过程，是针对任何病因所致的慢性肝脏炎症 时的可逆的损伤-修复应答。

病因治疗、抗炎保肝治疗、中医药治疗等仍是目前抗 纤维化治疗的主要策略。 特异性抗纤维化治疗（下调HSC活化、促进HSC凋亡、 增加细胞外基质降解）的药物还处于研发阶段。

治疗
• 清淡、富营 养饮食 • 作息规律 • 心理疏导
• 针对不同病因 进行相应治疗
一般治 疗
保肝抗 炎治疗
病因治 疗
中医药 治疗

如果APRI评分>2，则预示患者已经发生了肝硬化。
Forns指数

Forns 指数是西班牙Forns等于2002年提出的包括年龄、 GGT、TCH和PLT等4个指标的肝纤维化无创诊断模型。 Forns指数=7.811-3.131×lnPLT（109/L） +0.781×logeGGT（U/L)+3.467×ln年龄（岁)0.014×Tch（mmol/L) 对预测有无显著的肝纤维化（Scheuer病理分期：S0S1和S2-S4）确定了2个临界值：4.2和6.9。
肝纤维化过程中的细胞因子通路
发病机制
4、血管活性调节物

在肝受损过程中，HSC能够上调肝内部血流。 体内外的实验表明，在各种血管活性调节物质的作 用下（内皮素等），HSC能够收缩，并且由HSC收缩 产生的实际作用力能够压缩狄氏隙，进而增加肝内血 流阻力。
诊断要点
慢性肝病病史 临床表现 实验室检查
≥29.2 17.0～29.2
慢性丙肝
≥ 14.6 9.3～14.6
非酒精性 脂肪肝 — ≥9.8
肝硬化 进展性 肝纤维化 显著性 肝纤维化 活检决定 定期随访
—
6.0～9.0 ＜6.0
9.4～12.4
7.4～9.4 ＜7.4 待胆红素正 常后再判断
7.3～9.3
— —
—
7.9～9.8 ＜7.9
治疗
•胆红素正常者：：LSM ≥17.5 kPa 诊断肝硬化，：LSM ≥12.4 kPa (ALT < 2 x 正常值上限时为10.6 kPa)诊断进展性肝纤维化；LSM < 10.6 kPa 排除肝硬化可 能；LSM ≥ 9.4kPa 诊断显著肝纤维化；LSM < 7.4 kPa 排除进展性肝纤维化； LSM 7.4～ 9.4 kPa 患者如无法决定临床决策，考虑肝穿刺活组织、检查
血清Ⅲ型前胶原（PCⅢ） ……
FibroTest 指数（2001 年）
FIB-4指数
1.30
2.67
非酒精性脂肪肝
1.45
3.25
慢性乙肝丙肝
2级
3级
注意：需要在未服降酶药 的情况下计算FIB-4指数。
APRI评分

APRI是美国Wai等于2003年提出的用于慢性HCV患者 肝纤维化无创诊断的模型。后来发现，它对HBV感染 者也具有较好的准确性。
发病机制
3、参与肝纤维化的细胞因子
Virginia Hernandez-Gea and Scott L. Friedman Pathogenesis of Liver Fibrosis Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease Vol. 6: 425-456 (Volume publication date February 2011)
• 扶正化瘀、安 络化纤、复方 鳖甲软肝片等
• 磷脂酰胆碱、熊 去氧胆酸、水飞 蓟宾、干扰素、 皮质类固醇激素 等
治疗
针对HSC为靶标的治疗策略


新近的究表明, 肝纤维化的发生发展与细胞自噬密切相关, 这为肝纤维化治疗提供了新思路. Hidvegi等研究表明, 卡马西平通过细胞自噬方式促进胰蛋 白酶变异体降解, 减少肝纤维化发生。
• 乙肝、丙肝、酒肝、血吸虫感染、脂肪肝、药肝、 胆汁淤积、自身免疫性肝病等 • 无特异性 差异很大
• 血清肝纤维化标志物
• 联合评分指标 • 超声、Fibroscan、MRI等
• 苏木精伊红、Masson三色染色和（或）网状纤维染色
• 长期大量饮酒，病人病程较长，年龄较大，肥胖，胰岛素抵 抗，肝细胞脂肪变性，HIV感染与使用免疫抑制药等。
• 转氨酶正常者：LSM ≥12.0 kPa 诊断肝硬化，LSM ≥9.0 kPa 诊断进展性肝 纤维化， LSM < 9. 0 kPa 排除肝硬化， LSM < 6.0kPa 排除进展性肝纤 维化， LSM 6.0～ 9. 0 kPa 者如无法决定临床决策，考虑肝穿刺活组织 检查。
6、7、8—慢性乙型病毒性肝炎诊断界值
《瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家意见》
1
• TE 操作者应接受相关规范培训，且操作人员应相对固 定，不宜频繁更换，以确保检测结果可靠性。
2
• TE 操作时，首先选择M 型探头检测，对于无法取得可 靠TE 检测的超重或肥胖患者，可选择XL 型探头进行检 测:对肋间隙狭窄或未成年人，可选择S 型探头检测。
发病机制
2、免疫调控
Virginia Hernandez-Gea and Scott L. Friedman Pathogenesis of Liver Fibrosis Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease Vol. 6: 425-456 (Volume publication date February 2011)
《瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家意见》
6 7
8
• 胆红素异常者：LSM ≥29.2 kPa 诊断肝硬化，LSM ≥ 17.0 kPa 诊断进展性 肝纤维化， LSM < 9. 1 kPa 排除肝硬化可能,LSM < 7.8 kPa 排除进展性 肝纤维化；LSM 无法确定肝纤维化分期者待胆红素正常后再次TE 检查， 应用正常胆红素界值诊断。
“创伤愈合整合反应”
解剖基础
肝动脉分支 门静脉分支
肝小叶结构图
解剖基础
Kuffer cell 枯否细胞
肝细胞 微绒毛 星状细胞
hepatic sinusoid 肝（血）窦
狄氏隙
内皮细胞
肝实质细胞包括肝细胞、内皮细胞、肝星状细胞（HSCs）及枯否细胞（KCs）。 肝血窦内部为内皮细胞，与肝细胞之间有小孔及Disse相隔，而HSCs则在Disse中。


影像学检查
1、超声检查 特点： 最常用。 仅能做定性诊断。 通过超声直接观察肝的结构及血流，直接判断肝纤维 化的程度。通过超声观察胆囊、脾及血流动力学改变， 辅助肝纤维化的诊断。
影像学检查
2、基于肝脏瞬时弹性成像技术（TE）的肝切变弹性探 测仪（Fibroscan） 《瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家意见》 2013年 《中华肝脏病杂志》
《瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家意见》
9
• LSM ≥14.6 kPa 诊断肝硬化，LSM < 9.3 kPa 可排除肝硬化； LSM ≥9.3kPa 诊断进展性肝纤维化，LSM < 7.3 kPa 排除进展性 肝纤维化；LSM ≥7.3 kPa 可诊断显著肝纤维化。