CML的治疗

CML治疗的目的是控制血液学和遗传学异常、消除症状、最大限度地延长生存。

4.1 达沙替尼

施达赛（达沙替尼）是第二代酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗对甲磺酸伊马替尼耐药，或不耐受的费城染色体阳性（Ph+）慢性髓细胞白血病（CML)慢性期、加速期和急变期（急粒变和急淋变）成年患者。

达沙替尼抑制BCR-ABL激酶和SRC家族激酶以及许多其他选择性的致癌激酶，包括c-KIT，ephrin（EPH）受体激酶和PDGFβ受体。达沙替尼是一种强效的、次纳摩尔（subnanomolar）的BCR-ABL激酶抑制剂，其在0.6～0.8nmol的浓度下具有较强的活性。它与BCR-ABL酶的无活性及有活性构型均可结合。

体外研究中，达沙替尼在表达各种伊马替尼敏感和耐药疾病的白血病细胞系中具有活性。这些非临床研究的结果表明，达沙替尼可以克服由下列原因导致的伊马替尼耐药：BCR-ABL过表达、BCR-ABL激酶区突变、激酶包括SRC家族激酶（LYN，HCK）在内的其他信号通路，以及多药耐药基因过表达。此外，达沙替尼可在此纳摩尔浓度下抑制SRC家族激酶在使用鼠CML模型所单独进行的体内试验中，达沙替尼能够防止慢性期CML向急性期的进展，同事延长了荷瘤小鼠（源于生长在不同部位的患者CML细胞系，包括中枢神经系统）的生存期。

4.2 酪氨酸激酶抑制剂

既然酪氨酸激酶在CML的发生中起了关键作用,抑制其活性成为CML治疗的一个新途径。目前已经合成了较特异的abl酪氨酸激酶抑制剂，即

STI-571（伊马替尼，格列卫）[11]。伊马替尼是2-苯氨嘧啶衍生物，它可以选择性地阻断ATP与Abl激酶结合位点,有效地抑制bcr-abl激酶底物中酪氨酸残基的磷酸化，使该酶失活,进而阻止了一系列的信号传导。伊马替尼也抑制c-kit(干细胞因子)和PDGFR(血小板衍化生长因子受体)的酪氨酸激酶活性[12]。实验表明，伊马替尼不杀伤bcr-abl- 细胞，只杀伤bcr-abl+ 细胞[11,13]。该药选择性抑制CML患者粒细胞-单核细胞集落形成单位(CFU-GM) 和爆式红系集落形成单位(BFU-E)的生长[13]，使骨髓或外周血单个细胞半固体培养中集落形成率降低92%～98%，对正常集落的形成没有影响[11,14]。伊马替尼通过抑制bcr-abl活性，使得参与细胞周期、粘附骨架形成等生理过程的多种基因转录发生改变，引起bcr-abl+ 细胞分化、凋亡[15]。

4.3免疫治疗

机体抗肿瘤免疫的机制包括细胞免疫和体液免疫两方面，对CML主要以细胞免疫为主。CML对免疫治疗有效，包括INF-α、造血干细胞移植和供者淋巴细胞输注(DLI)，其机制为T细胞和其他免疫效应因子的参与[16]。INF-α通过和细胞膜受体结合，激活大量信号传导途径，调控相应基因转录，抑制白血病细胞增生、促进凋亡。另外干扰素还可通过免疫调节，增

加染色体阳性细胞HLA分子的表达量，结合的白血病肽段可更有效地被抗原呈递细胞和T淋巴细胞识别，增加NK细胞和细胞毒性T细胞功能，从而杀伤白血病细胞[17]。

4.4 造血干细胞移植

异基因造血干细胞移植能根除Ph+ 克隆,恢复正常造血,使大部分CML 患者真正达到治愈。因而目前仍认为治愈CML的唯一方法是异基因造血干细胞移植。许多因素可影响异基因移植的效果，如患者性别和年龄、移植时所处的病期、供者来源（相关或不相关）、组织相容性及从诊断到移植的时间等[16]。

4.4.1 异基因造血干细胞移植(SCT)时间既往经验表明,当病情进展到加速或急变期后实施异基因SCT后效果不佳,多数专家主张应在慢性期移植,目前的结论是CML诊断后尽早(一年内)移植[18]。

4.4.2 IFN对移植影响有不同观点,最近德国CML协作组的研究显示移植前停用IFN3个月以上再做移植,与从未用过IFN的病人做移植的效果相同;移植前3个月内用IFN则增加移植相关死亡率[19]。

4.4.3 干细胞来源与骨髓相比,外周血采集物含有更多的CD34+ 细胞和10倍以上的淋巴细胞;移植后中性粒细胞和血小板的恢复均较快;慢性移植物抗宿主病(GVHD)的发生率较高和程度较重;移植后白血病复发率较低[20]。

4.4.4 去除T细胞去除供体的T细胞可预防GVHD,其代价为移植物被排斥率增加,免疫重建延迟、复发率增加。对去T细胞移植后预防性的输注供体源的T细胞可降低复发率[21]。

4.4.5 供体选择至今HLA相合的同胞供体仍是最佳选择。其它可供选择的有HLA相合或大部分相合的亲属供体、HLA相合的无关供体, HLA相合或大部分相合的脐带血。非同胞间的配型须采用分子生物学方法。一般说来, HLA相合同胞间移植的效果优于无关供体移植。

4.4.6 预防复发慢性期移植后5年内复发率为0～30%,主要取决于移植方案和GVHD预防方式。去T细胞处理、GVHD预防力度强和进展加速期移植者复发率高[18]。

造血干细胞移植可使大部分CML患者获得治愈，但仍有少数病例会出现复发，DLI为复发的治疗提供了新的方法。异基因造血干细胞移植能治愈经选择的CML患者，其治疗作用依赖于移植物抗白血病作用，疾病复发后DLI可以重新诱导出现移植物抗白血病作用，并增强此作用，从而通过增强免疫治疗控制疾病复发[22]。

有关格列卫治疗白血病这方面的知识如下：

医用产品名称：GLIVEC（格列卫®）100毫克/硬胶囊

产品的性状及成分组成：每粒胶囊中含有100毫克甲磺酸伊马替尼

药品规格：

硬胶囊。

白色及黄色的药物粉末装入一个橙色或浅灰色不透明的胶囊中，上标有“NVR SI”的标志。

临床特点：

治疗的适应症：

格列卫®适于治疗费城染色体（Bcr-Abl）阳性的、慢性期，α－干扰素治疗失败的慢性期或处于急变期、加速期的慢性粒细胞白血病（CML）。

格列卫®的有效性体现在完全血液学和细胞遗传学缓解率方面，没有对照试验说明临床的益处或者生存期的延长。

给药方法和剂量“

建议由一位治疗CML患者经验丰富的医生进行治疗。

处方应为一天一次口服给药，吃饭时服用并饮大量的水。

对于慢性期慢性粒细胞白血病的患者推荐剂量为400毫克/天。慢性期慢性粒细胞白血病是指符合以下所有标准：在血液和骨髓中，原始细胞比例<15％。外周血中嗜碱性细胞所占比例<20％，血小板计数>100×109/l.。

格列卫®治疗加速期CML患者推荐的使用剂量为600毫克/天。加速期是指存在以下的任何一条标准：在血液和骨髓中原始细胞所占比例>15%但 <30%；原始细胞加早幼粒细胞所占比例>30%（原始细胞<30%）；外周血中嗜碱性细胞比例>20%，血小板计数< 100×109/l，但是与治疗无关。

格列卫®治疗急变期的CML患者的推荐剂量为600毫克/天。急变期的CML是指在血液和骨髓中原始细胞的比例>30%，或发生除肝脏、脾脏肿大外的?外病变。

治疗的持续时间：临床研究已经表明应用格列卫®治疗CML可持续到疾病进展；目前尚未研究停药对获得完全细胞遗传学缓解患者所带来的影响。

治疗慢性期CML患者时，格列卫®的剂量可从400毫克增加至600毫克，在治疗加速期或急变期CML患者时剂量可从600毫克增加到800毫克，但首先须考虑到没有发生严重的药物不良反应和严重的非白血病相关性中性粒细胞或血小板减

少症，而且出现以下治疗情况：疾病进展（发生在任何时间）；在治疗至少3

个月后没有获得一个满意的血液学方面的缓解；以前获得的血液学方面的缓解情况丧失。考虑到增加剂量后发生不良反应的潜力增加，因此患者须在严密监控的条件下增加用药剂量。

非血液学方面的不良反应：

如果在应用格列卫®治疗期间出现严重的非血液学方面的不良反应，应中断治疗直到该事件获得缓解。所以治疗再次重新开始的合适剂量应根据初始事件发生的严重程度而定。

如果在用药期间患者的胆红素水平增长是规定的正常范围上限（IULN）的3倍以上或者肝脏转氨酶水平增高IULN5倍以上，则应停用格列卫®，直到患者胆红素