05第五章毒作用的机制
PPT课件-毒理学基础第五章 毒作用影响因素
4. 气态物质的血/气分配系数对毒性的影响
（1）血/气分配系数（blood/gas partition coefficient）指当呼吸膜两侧的气体分压 达到动态平衡时，其在血液中的浓度和肺泡气中的浓度之比；
第三节 暴露因素
（四）暴露频率
1. 一定剂量的外源化学物，若分几次给予动物可能只引起轻微的毒作用， 甚至不引起毒作用，而一次性全部给予时则可能引起严重中毒。 2. 任何重复染毒，毒作用的产生可能完全依赖于染毒的频率和剂量而非染 毒的持续时间。
第三节 暴露因素
（五）溶剂和助溶剂
1. 采用待测物质进行染毒时，往往需要将其用溶剂溶解或稀释，有时需用 助溶剂。因此溶剂或助溶剂、化学物的稀释度等都可对其毒作用产生一定 影响。
龄、性别、营养状态及生活方式等机体其他因素。 3. 暴露因素 如暴露剂量与内剂量、暴露途径、暴露持续时间、暴露频率、溶剂
和助溶剂。 4. 环境因素 如气象因素、噪声与辐射、昼夜与季节节律、动物饲养条件等。 5. 化学物的联合作用 如非交互作用（相加作用、独立作用）、交互作用（协
同作用、拮抗作用）等。
（1）脂/水分配系数（lipid/water partition coefficients）是化学物在脂相（油相）和水 相中的溶解分配率达到动态平衡时的浓度之比；
（2）脂/水分配系数大的化学物其脂溶性较高，易在脂肪组织中蓄积或易通过血脑屏障侵犯 神经系统；
（3）脂/水分配系数小的化学物其水溶性较高，一般来说水溶性越大毒性越大。
（2）血/气分配系数越大，气态物质越容易通过简单扩散跨呼吸膜吸收入血。
5. 电离度和荷电性对毒性的影响
B05第五章—外周神经系统药物
乌美溴铵 (芜地溴铵)
• 均为长效吸入型支气管扩张药，单用或与长效β2 受体激动剂合用，用于治疗慢性阻塞性肺疾病 (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD)。
41
合成M受体拮抗剂的构效关系
• X是酯键-COOX是-O将X去掉且R3为OH 将X去掉且R3为H，R1为酚苯基 X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺
➢ 拟胆碱药主要用于：手术后腹气胀；尿潴留；降 低眼内压，治疗青光眼；缓解肌无力；治疗阿尔 茨海默症及其他老年痴呆；部分具有吗啡样止痛 作用，还可以用于镇吐；具有N样作用的还可缓 解帕金森症。
10
①胆碱酯类M受体激动剂
名称 乙酰胆碱 Acetylcholine
醋甲胆碱 Methacholine
卡巴胆碱 Carbachol 氯贝胆碱 Bethanechol
➢ 所以临床用更安全、也更易制备的 外消旋体。
32
阿托品的理化性质和鉴别反应
理化性质： • 阿托品碱性较强，水溶液能使酚酞显红色。 • 碱性条件下易水解，药用硫酸盐。 鉴别反应： ✓ Vitali反应：加入发烟硝酸加热，发生硝化反应；
加入氢氧化钾醇溶液和固体氢氧化钾，初显显深 紫色，后转暗红色，最后颜色消失。 ✓ 阿托品与硫酸和重铬酸钾加热，水解成莨菪酸被 氧化为苯甲醛，具有苦杏仁味。 ✓ 能与多数生物碱显色剂及沉淀剂反应。
阿托品 Atropine
东莨菪碱 Scopolamine
山莨菪碱 Anisodamine
樟柳碱 Anisodine
30
托品Tropine的立体化学
8
N
71 6 54
➢托烷(莨菪烷) Tropane 有两个手性碳原子
C1和C5，但由于分子对称而无旋光性。 2 ➢托品(莨菪醇) Tropine有3个手性碳原子C1、 3 C3和C5，由于分子对称也无旋光性。
05第五章联合用药与药物相互作用
05第五章联合用药与药物相互作用联合用药是指同时或连续使用两种或更多种药物治疗疾病的一种治疗方法。
联合用药可以通过多个途径来发挥作用，例如协同作用、互补作用和增效作用。
同时，药物相互作用是指两种或多种药物在体内同时或连续应用时相互影响各自的药效、药代动力学或药动学的变化。
联合用药和药物相互作用对于治疗疾病的疗效和安全性都具有重要影响。
联合用药可以通过协同作用来增强疗效。
协同作用是指两种或多种药物在体内产生的合作作用，使药效显著增强。
例如，抗生素经常与其他抗生素联合使用，可以有效地抑制细菌生长，减少多药耐药菌的产生。
此外，联合用药还可以使药物在药物代谢酶或转运蛋白上产生竞争，从而延长药物的半衰期，增加药物的疗效。
互补作用是指两种或多种药物在体内产生的加强作用，使药效得到补充或互相加强。
例如，抗高血压药物常常与利尿药联合使用，可以通过降低血容量和外周阻力来更好地降低血压。
利用互补作用，可以有效地控制疾病的进展，并减少药物的不良反应。
另一方面，联合用药也可能产生药物相互作用。
药物相互作用可以分为药效学相互作用和药代动力学相互作用。
药效学相互作用是指两种或多种药物在体内产生的竞争或拮抗作用，使药效减弱或增强。
例如，抗生素与抗凝药物联合使用可能会导致抗凝药物的抗凝作用减弱。
药代动力学相互作用是指药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄方面相互影响。
例如，一些药物可以影响肝脏中的药物代谢酶活性，从而降低其他药物的代谢速率，使药物在体内累积，增加药物的毒副作用风险。
为了减少药物相互作用带来的风险，临床医生需要仔细评估联合用药方案，考虑每个病人的病情、药物剂量、药物代谢和药物间的相互作用可能性。
此外，病人在用药期间应定期复诊，并遵从医生的建议，及时调整用药方案。
总之，联合用药和药物相互作用是治疗疾病中的重要因素。
正确评估和管理联合用药和药物相互作用对于提高治疗疾病的疗效和减少不良反应风险具有重要意义。
同时，经验丰富的临床医生和患者也需要共同努力，以保证联合用药安全高效地进行。
毒性作用的概念
毒性作用的概念毒性作用是指物质对生物体产生的有害影响，它可以是有意识的对抗性行为，也可以是意外或无意的结果。
毒性作用可以来源于各种化学物质，包括有机和无机化合物，也可以是生物体内部产生的代谢产物。
毒性作用不仅仅限于对人类和动物的影响，也包括对植物和微生物等生物的危害。
毒性作用的分类毒性作用可以根据不同的标准进行分类，常见的分类包括：1.急性毒性: 急性毒性是指一次或短期内暴露于高剂量毒物后引起的毒性反应。
急性毒性通常造成短暂但严重的损害，甚至危及生命。
2.慢性毒性: 慢性毒性是指长期暴露于低剂量毒物后引起的毒性影响，通常表现为慢性疾病或器官损伤。
3.局部毒性: 局部毒性是指毒物直接接触到局部组织或器官引起的毒性反应，如化学烧伤或皮肤过敏等。
4.系统毒性: 系统毒性是指毒物通过血液或淋巴系统传播到全身引起的毒性反应，影响多个器官或系统。
5.致突变性毒性: 致突变性毒性是指毒物对生物体遗传物质造成损害，引起基因突变或染色体异常。
毒性作用的机制毒性作用的机制多种多样，常见的包括：1.直接作用: 某些毒物直接与生物体内的蛋白质、核酸、脂质等生物大分子作用，导致它们结构或功能的改变，进而引起细胞损伤或死亡。
2.间接作用: 有些毒物通过代谢作用生成活性代谢产物，这些代谢产物可能比原毒物更具毒性，例如一些药物的代谢产物引起肝脏损伤。
3.抑制作用: 某些毒物能够抑制生物体内的特定生物化学反应或酶活性，干扰正常的生物代谢过程，引起毒性反应。
4.刺激作用: 有些毒物通过刺激性作用引起组织的炎症反应或免疫反应，导致组织损伤或炎症症状。
毒性作用的评估和控制毒性作用的评估是重要的毒理学研究领域，通过实验和流行病学调查等方法，可以评估毒物对生物体的毒性强度、毒性机制和暴露的风险。
毒性作用的控制是保护人类和环境健康的重要手段，包括立法控制、监测评估、危险解析以及替代和减少有害物质的使用等措施。
总之，了解毒性作用的概念、分类和机制对于毒理学研究和毒物风险评估至关重要，只有做好毒性作用的评估和控制工作，才能更好地保障人类和环境的健康与安全。
第5章 影响毒性作用因素
当化学物的外消旋混合物被给予动物时，要么立 体选择性地代谢，形成两种或更多不同的异构产 物，要么只有一种同分异构物被代谢。
3、同系物的碳原子数和结构对毒性的影响
同系物的碳原子数：烷、醇、酮等碳氢化合物按 同系物相比，碳原子数愈多，则毒性愈大
苯丙氨酸
H2N
H
H
NH2
PhH2C
COOH HOOC
CH2Ph
(S)-Phenylalanine Bitter taste
(R)-Phenylalanine Sweet taste
“苦”
“甜”
某些酶和受体有立体构型的特异性，从而生物转 运和生物转化的各个阶段都可能受到影响，如： L－二羧基苯丙胺酸比D一同分异构物更容易从 胃肠吸收。
化学物因素
机体因素
暴露因素 环境因素
联合作用
了解影响毒作用因素的意义
1.在评价化学物毒性时，可设法对其加以控制 以避免其干扰，使实验结果更准确，重现性 更好
2.人类接触化学物时，有些因素并不能完全控 制，因此，以动物实验结果外推人时，特别 在制订预防措施时，都应予以注意
7
第一节 化学物因素
1、取代基团对毒性的影响 取代基团不同，化学物的毒性可能不同
（1）苯及苯的衍生物（甲苯，硝基苯）
12
例1
CH 3
H
H
H
H
H
麻醉作用
麻醉作用
抑制造血机能
例2
NH 2
H
H
H
H
H
麻具醉有形作成用高铁血 抑制红蛋造白血作机用能
微生物-第05章细菌的感染与免疫
-3.免疫作用
促进宿主免疫器官发育成熟 抗原刺激
持续刺激免疫系统发生免疫应答
结果
限制了它们本身的危害性 对有交叉抗原的致病菌抑制杀灭
4.排毒作用 维持正常肠蠕动
-抗衰老作用
双歧杆菌、乳杆菌及肠球菌等产生过氧化物歧化 酶，消除自由基毒性，抗氧化损伤，抗衰老
强，对组织器官有选择 较弱，各菌的毒性效应大致相
毒性作用 性毒害效应，引起特殊 同，引起发热、白细胞增多、
临床表现
微循环障碍、休克、DIC等
抗原性
强，刺激机体产生抗毒 素；甲醛液处理脱毒形 成类毒素
甲醛处理不形成类毒素
细菌侵入的数量与门户
• 细菌致病的数量与其毒力成反比
• 各种病原菌需通过特定的侵入门户， 方能到达特定器官和细胞而致病。
非致病菌或非病原菌(nonpathogenic bacterium,nonpathogen)：不具有致病性的细 菌称为非致病菌或非病原菌。
条件致病菌或机会致病菌(opportunistic pathogen)：有些细菌在正常情况下并不致病， 但当在某些条件改变的特殊情况下可以致病，这 类菌称为条件致病菌或机会致病菌。
抗感染免疫（anti-infectious immunity）是机体抵抗病原微生 物及其有害产物，维持生理稳定 的功能。
第一节 正常菌群与机会致病菌
一、正常菌群（normal flora）
1. 定义： 在人体各部位正常寄居而
对人无害的细菌。
一、正常菌群及其分布
– 在人体各部位 正常寄居而对 人无害的细菌
组织损伤： 吞噬过程中，溶酶体酶（水解酶）也 能破坏邻近的正常组织，造成组织损 伤和炎症反应。
毒性作用名词解释毒理学
毒性作用名词解释毒理学
毒性作用的定义
毒性作用是指化学物质、生物制品或其他外部因素对生物体产生的危害效应。
这些危害效应可能会损害生物体的组织、器官或生命体征，从而引起多种生理和病理变化。
毒性作用是毒理学研究的重要内容之一。
毒性作用的分类
根据毒性作用的表现形式和机理，可将其分为急性毒性和慢性毒性两种：
急性毒性
急性毒性是指一次或短期内暴露于高浓度的毒物后，引起的急剧中毒反应。
症
状多发生在暴露后的24小时内，可导致中毒死亡或严重的急性疾病。
慢性毒性
慢性毒性是指长时间接触低浓度的毒物后，累积引起的长期或持续的毒物作用。
慢性毒性作用常常比急性毒性作用更隐匿，症状可能在较长时间内逐渐显现，影响生命质量和健康。
毒性作用的评估
对毒性作用的评估是毒理学研究的核心环节，通常包括以下几个方面：
毒性试验
毒性试验是通过实验方法，评估毒物对生物体的毒性效应和危险性。
常见的毒
性试验包括急性毒性试验、慢性毒性试验、亚急性毒性试验等。
毒性动力学
毒性动力学研。
人教版八年级上册生物第五单元第五章病毒
诺贝尔奖获得者贡献
Ernst Ruska和Max Knoll因扫描 电子显微镜（SEM）的发明于20 世纪50年代获诺贝尔物理学奖， 他们的突破使得电子显微镜技术 得以广泛应用。
05
常见病毒种类及危害
动物病毒及症状
01 病毒基本特征
动物病毒是非细胞生物，它们通常由蛋 白质外壳和核酸组成，形态多样，病毒 通过感染宿主细胞的核糖体进行复制， 利用宿主细胞的代谢机制合成自身所需 的物质。
02 伊万诺夫斯基实验验证
1887年，伊万诺夫斯基通过田间实验和 实验室分析，确认烟草花叶病是由一种 比细菌更小的病原体引起的。他的《论 烟草的两种疾病》一文为烟草花叶病的 研究奠定了科学基础。
04 霍姆斯重要观察
霍姆斯在研究文献中注意到，将患病烟 草叶汁接种到某些烟草属植物上，会导 致该植物叶片出现局部病斑。这一发现 暗示了烟草花叶病的传染性，并为后来 的病毒学研究提供了关键线索。
病毒分类依据
形态结构分类
病毒的形态结构是其分类的重要依据之一。根据病毒颗粒的形 态，如球形、杆状或蝌蚪形，可以将病毒分为球菌、杆状病毒 和蝌蚪病毒等类别。这些形态特征有助于初步判断病毒的类型 。
宿主特异性分类
病毒主要通过感染特定宿主进行繁殖，因此宿主类型成为分类 的关键标准。病毒可分为动物病毒、植物病毒、细菌病毒（如 噬菌体）和真菌病毒等，每种病毒都有其特定的宿主范围。
病毒结构组成
遗传物质
病毒的遗传物质是其核心成分，包括 DNA或RNA。这些核酸分子携带病毒的 遗传信息，指导病毒进行蛋白质合成和复 制，对病毒的生命周期起决定性作用。
包膜结构
部分病毒具有包膜结构，包膜由蛋白质、 多糖和脂类组成，有助于病毒在宿主细胞 内外的转移。包膜病毒通过包膜与宿主细
05神经递质_NO概述
二、NO的作用机制
NO是一个小分子生物活性 物质，具有疏水性(脂溶 性)，可自由通过细胞膜， 直接作用于细胞内的靶 分子，不需要任何受体 的介导。 NO具有多方面的生物效应， 其主要信号转导系统是 NO-sGC-cGMP信号转导系 统：NO激活可溶性鸟苷 酸环化酶(sGC)，升高细 胞内的cGMP水平，进而 激活或调节不同酶的活 性、或操纵离子通道， 表达生物学效应。
三、NO在NS中的生理作用
㈠NO的信使和毒素作用
NO的作用极为复杂广泛，其作用几乎遍布哺乳动物各个系统；并且NO像一 把“双刃剑”，既是有益的信使、调节者，参与机体的功能调节，同时 又具有潜在的毒性。一般而言，由cNOS 诱导产生的NO主要起信息传递、 舒张血管等方面的作用；由iNOS诱导产生的NO则主要介导细胞毒性作用。 NO的信使和毒素作用
2.NO作为生物信使的沿革
NO生物信使作用的发现，源于内皮细胞舒张因子(EDRF)的研究。1980年 Furchgott和Zawadzki报道ACh、缓激肽、ATP等的舒血管作用，由血管 内皮细胞(VEC)释放的EDRF介导。1986年Furchgott等基于EDRF药理作用 与NO药理作用的相似性，提出EDRF可能就是NO。后经一系列研究证实， 两者的生物活性、稳定性和对一些药物的反应性非常一致。尽管对EDRF 是否就是NO这一问题，至今还有一些不同的看法，对EDRF的本质还在研 究之中，但现有的绝大多数资料支持EDRF就是NO。 1988年Garthwaite等提出NO(当时称为EDRF)在脑内发挥细胞间信使的作用。
毒理学的基本概念与原理
暴露途径：吸入、皮肤接触、 食入等
暴露频率：每天、每周、每 月等
暴露人群：成人、儿童、孕 妇等
暴露环境：室内、室外、工 作场所等
05
毒理学研究方法
体内研究方法
动物实验：通过给动物注射或喂食有毒物质，观察其反应和症状
细胞培养：将细胞置于有毒环境中，观察其变化和反应 基因编辑：通过基因编辑技术，改变生物的基因，使其对有毒物质产生抗 性 生物信息学：通过分析生物信息，了解有毒物质对生物的影响和作用机制
体外研究方法
细胞培养：将细 胞在体外培养， 观察其对毒物的 反应
动物实验：在动 物身上进行实验， 观察毒物对动物 的影响
生物化学分析： 分析毒物在生物 体内的代谢和作 用机制
毒理学模型：建 立数学模型，模 拟毒物在生物体 内的分布和作用
计算毒理学方法
计算模型：建立数学模型来描 述毒理学过程
模拟实验：通过计算机模拟实 验来预测毒性
毒理学是医学、生物学、化学等多学科交叉的领域，对于推动科学 研究和技术创新具有重要作用。
02
毒物的分类与毒性
毒物的分类
按照毒性作用方式分类：神 经毒物、血液毒物、呼吸毒 物等
按照化学结构分类：有机毒 物、无机毒物、金属毒物等
按照来源分类：天然毒物、 人工合成毒物等
按照毒性大小分类：剧毒、 高毒、中等毒、低毒等
数据分析：利用统计学方法分 析毒理学数据
机器学习：使用机器学习算法 预测毒性和毒理学机制
06
毒理学在环境保护和公共卫生领 域的应用
毒理学在环境保护中的应用
环境污染物的毒性 评估：评估各种环 境污染物的毒性， 为制定环境保护政 策提供科学依据。
环境污染治理：利 用毒理学原理和方 法，研究和开发环 境污染治理技术， 如废水处理、废气 净化等。
毒理学笔记05
毒理学：传统意义是研究外源化学物对生物体损害作用的学科。
现代毒理学研究所有外源因素（化学，物理，生物因素）对生物系统的损害作用、生物学机制、安全性评价与危险分析的科学。
毒理学主要分为三个研究领域：描述毒理学：工作者直接关注的是毒性鉴定，以期为安全性评价和危险度管理提供信息。
机制毒理学：研究重点是外源因素对生物系统产生损害作用的细胞、生化和分子机制。
管理毒理学：主要职责和任务是根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策，协助政府部门制定相关法规条例和管理措施并付诸行动，以确保化学物、药品、食品等进入市场足够安全，以达到保护人体健康的目的。
另外还有法医毒理学、临床毒理学和环境毒理学。
1775年英国著名职业医学与毒理学家、矫形外科医生pott描述了烟囱清洁工接触煤烟与其患阴囊癌之间的因果关系，这是多环芳香烃致癌作用的首例报道。
毒理学展望：一、从高度综合到高度分化：1、在不断深入研究毒物损伤机体个各脏器、系统的过程中，靶器官毒理学已经成为毒理学的主要组成部分，如肺毒理学、血液毒理学、免疫系统毒理学2、随着现代生命科学高新技术和测试手段的快速发展，以机制研究为基础的毒理学已经形成许多重要的交叉学科，；例如分子毒理学、细胞毒理学，遗传毒理学。
3、根据研究对象和学科领域的不同，毒理学又进一步分化为：药理毒理学、食品毒理学、临床毒理学。
4、按照毒物的不同性质，毒理学的分支学科主要划分为：农药毒理学、金属毒理学、有机溶剂毒理学。
二、从整体动物试验到替代试验：兔Draize试验、LD50毒性试验和致癌试验。
替代法又称3R法，即优化试验方法和技术，减少受试动物的数量和痛苦，取代整体动物实验的方法三、从阈剂量到基准剂量四、从构效关系到定量构效关系五、从传统毒理学到系统毒理学六、从危险度评定到危险度管理毒性（toxicity）是指化学物引起有害作用的固有能力，是毒物一种内在的，不变的性质，取决于物质的化学结构。
毒效应是化学物多计提健康引起的有害作用，改变环境可以影响毒效应。
各系统的毒作用机制
各系统的毒作用机制是一个复杂的过程，包括以下几个方面：
直接损伤作用：如强酸或强碱可直接造成细胞和皮肤粘膜的结构破坏，产生损伤作用。
受体配体的相互作用与立体选择性作用：产生特征性生物学效应。
干扰易兴奋细胞膜的功能：毒物可以多种方式干扰易兴奋细胞膜的功能，例如，有些海产品毒素和蛤蚌毒素均可通过阻断易兴奋细胞膜上钠通道而产生麻痹效应。
干扰细胞能量的产生：通过干扰碳水化合物的氧化作用以影响三磷酸腺苷(ATP)的合成。
例如，铁在血红蛋白中的化学性氧化作用，由于亚硝酸盐形成了高铁血红蛋白而不能有效地与氧结合。
毒物ADME过程：包括从接触部位进入血液循环、从血液循环进入靶器官、增毒与解毒等步骤。
这个过程中，毒物可能经过肠上皮细胞、肝细胞的毒物转运蛋白转出细胞（肝胆排泄），或者在接触部位（如皮肤）被细胞代谢。
干扰细胞调节功能和细胞修复功能：毒物可能通过影响细胞的调节功能和修复功能，导致细胞功能障碍或细胞死亡。
请注意，具体的毒作用机制可能因毒物的种类和靶器官的不同而有所差异。
毒性作用机理有哪些
毒性作用机理有哪些
毒性作用机理指的是毒素对生物体产生有害影响的具体方式和过程。
毒素的作用机理通常可以分为以下几种类型：
1. 细胞膜损伤
某些毒素具有破坏细胞膜的作用，导致细胞膜通透性增加，并最终导致细胞溶解或死亡。
这种机制通常会导致细胞功能障碍，细胞内代谢失调等问题。
2. DNA损伤
一些毒素可以直接干扰细胞DNA的稳定性，导致 DNA 损伤。
这会影响细胞的复制和修复过程，最终可能导致细胞死亡或突变。
3. 蛋白质修饰
某些毒素可以与细胞内的蛋白质结合，激活或抑制特定的信号通路，从而影响细胞的生理功能。
这种方式会影响蛋白质的正常结构和功能，导致细胞异常。
4. 抗氧化能力降低
一些毒素可能会导致体内氧化应激增加，破坏细胞的氧化还原平衡，进而损害细胞结构和功能。
这种机制会引发细胞损伤和炎症反应。
5. 代谢亚健康
毒素可以影响生物体的代谢过程，干扰细胞内各种代谢途径的正常运转，最终导致代谢紊乱和疾病发生。
结语
毒素的作用机理是多方面的，不同类型的毒素可能采用不同的作用方式。
了解毒素的作用机理，有助于预防和治疗中毒事件。
在使用化学品或食品时，应当注重毒素的潜在危害，以避免不必要的危害发生。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
第一节 毒物的活化与终毒物的 作用
毒物活化的机制
自由基（free redicals）的形成
• 氧自由基的来源 生物系统产生的氧自由基
胞浆中的小分子 儿茶酚胺类 黄素类 胞浆蛋白质 黄嘌呤氧化酶 膜酶活性 脂肪氧合酶 环加氧酶 吞噬细胞的吞噬过程及呼吸爆发 过氧化酶体线粒体电子传递过程 微粒体电子传递系统
第一节 毒物的活化与终毒物的 作用
终毒物与靶分子反应
毒物对靶分子的影响
• 新抗原形成
自发结合愈蛋白质 硝基氯苯 青霉素 镍 通过自氧化为醌类或通过酶促生物转化而获得反应性
• 化学物引起生物学微环境改变与毒性
改变生物水相中氢离子浓度 酸 细胞膜脂质相发生物理化学改变以及破坏细胞功能所必需 的穿膜溶质梯度的 溶剂或去污剂 占据位置或空间引起危害 乙二醇 磺胺
第一节 毒物的活化与终毒物的 作用
终毒物与靶分子反应
电子转移
• 外源性化合物影响机体的电子传递功能，在电子传 递过程中产生自由基，主要影响线粒体呼吸链的电 子传递 • 线粒体内膜上的呼吸链有NADH呼吸链和FADH2 呼吸链。 • 电子传递链有5类电子传递复合体：NAD+、黄素 蛋白、铁硫蛋白、辅酶Q、细胞色素
研究毒作用机制需要明确的几个 问题
毒作用机制研究的层次
靶器官 靶组织 细胞 亚细胞 DN及毒物或其多种代谢 产物在多层次、多靶位与内源性靶分子相 互作用。
研究毒作用机制的意义
对评价特定化学物的潜在危险性具有重要 的价值 为相关药物研发及临床治疗的研究提供理 论依据 有助于基础学科的发展 分子毒理学可以从分子水平防治有害因素 的影响
• 可能是通过非极性交互作用或氢键与离子键的形成 • 具有代表性的是毒物与膜受体、细胞内受体、离子 通道以及某些酶等靶分子的交互作用 • 神经性毒剂的亲电子能力比乙酰胆碱强，对乙酰胆 碱酯酶有更大的亲和力和抑制力，因而竞争性的抑 制了胆碱能神经系统的作用 R
P
P
Y
X
第一节 毒物的活化与终毒物的 作用
外源化学物的氧化还原代谢 有多种途径但最重要的是氧化还原循环
第一节 毒物的活化与终毒物的 作用
毒物活化的机制
亲核物（ nucleophile ）的形成
• 亲核亲核物
能参与亲核反应的化合物 本身不具有获取电子的倾向 但有提供电子的能力
• 亲核物的形成是毒物活化较少见的一种机制
高活性还原剂的形成
毒理学上的靶分子
确认毒物靶分子的条件
第一节 毒物的活化与终毒物的 作用
终毒物与靶分子反应
毒物对靶分子的影响
• 靶分子功能失调
模拟内源性配体 - 吗啡激动阿片受体 活化靶蛋白分子 - 阿片激活膜受体产生镇痛作用 抑制靶分子的功能 - 阿托品抑制胆碱能M受体 影响蛋白质的活性 - 蛋白酪氨酸硝化改变蛋白质功能，干扰酪氨酸激酶和 磷酸酶参与的反应 干扰DNA的模板功能 - 黄曲霉素8,9-氧化物结合于鸟嘌呤，干扰碱基配对
烯烃 醛、酮 碳鎓离子 氮鎓离子 硫离子 金属离子
第一节 毒物的活化与终毒物的 作用
毒物活化的机制
自由基（free redicals）的形成
• 自由基：最外层电子轨道上独立存在的带有不成对 电子的分子、原子或离子。 • 自由基共同特点
顺磁性 化学性质活泼 反应性极高 半衰期极短（μs） 作用半径短 生理状态 - 有生理功能，不造成损伤 病理状态 - 大量存在 - 氧化应激，造成损伤
终毒物与靶分子反应
共价结合
• 加合物
定义 活性化学物与细胞大分子之间通过共价键形成稳定 复合物 共价加合物的形成常见于亲电毒物如非离子和阳离子亲电 物以及氧自由基 中性自由基· OH 、· 2 、Cl3C· NO 等也可以共价结合的形 式与生物大分子反应 两个相同元素的自由基之间的化合反应，一般为共价结合 2H·→H2
• 有些化合物能将血红蛋白中的二价铁通过影响电子 传递生产三价铁，形成高铁血红蛋白血症，影响携 氧供能
亚硝酸盐能氧化血红蛋白 N-羟基芳胺、酚类化合物和肼类与氧合血红蛋白共氧化， 形成高铁血红蛋白与过氧化氢
终毒物与靶分子反应
催化反应
第一节 毒物的活化与终毒物的 作用
• 化合物本身有催化作用
• 自由基的作用
第一节 毒物的活化与终毒物的 作用
毒物活化的机制
自由基（free redicals）的形成
• 自由基的类型
自由基类型
以氢为中心
以碳为中心 以硫为中心 以氮为中心
实例
H源自(一个质子，一个电子)
三氯甲基自由基(﹒CCl3) 烷硫自由基(R-S﹒) 苯基二肼自由基(C6H5N=N﹒) 超氧阴离子(O2-﹒) 无 机 羟基自由基(﹒OH)
第五章 毒作用的机制
天津医科大学 公共卫生学院
基本概念
毒作用（toxic effect）
化学物及代谢物在作用部位与组织大分子互相 作用产生的有害作用的过程与结果。 特点
• 功能障碍 • 应激能力下降 • 稳态能力降低 • 对有害因素敏感性增高
首剂效应（first dose response）
第一节 毒物的活化与终毒物的 作用
终毒物与靶分子反应
终毒物与靶分子之间的反应类型
• 非共价结合（noncovalent binding） • 共价结合（covalent binding） • 去氢反应 • 电子转移 • 催化反应
第一节 毒物的活化与终毒物的 作用
终毒物与靶分子反应
非共价结合
评价
从含碳化合物抽取H原子常启动自由基链式反应，例如﹒OH能通过 从膜脂肪酸侧链抽出H而启动脂质过氧化LH+﹒OH→L﹒+H2O 通过H抽取反应形成的膜脂质的中的碳中心自由基(L﹒) ，为CCl4 毒性的主要动因 巯基化合物氧化时产生的活性自由基（由过渡金属促发） 参与苯肼的红细胞毒性 氧化应激的主要动因：﹒OH十分活跃， O2-﹒较弱 由L﹒与O2反应产生(LO2﹒)，或由金属依赖的脂质过氧化产物破 坏产生LO﹒和LO2﹒，任何碳中心自由基通常迅速与O2反应产生过 氧自由基，如﹒CCl3+O2 → CCl3O2 ﹒(三氯甲基过氧自由基) 接受和供给电子的能力使它们成为自由基反应的重要催化剂
毒性降低，保留对生物体有益的活性 毒性增强，对机体产生毒作用
化学结构修饰
第一节 毒物的活化与终毒物的 作用
终毒物与靶分子反应
毒作用是由终毒物与靶分子的反应所介导的一 系列继发生化过程，导致在不同生物学组织结 构水平（如靶分子本身、细胞器、细胞、组织 和器官、甚至整个机体）上的功能失常与损伤
• 硝酸盐通过肠道细菌还原 • 亚硝酸酯或硝酸酯与谷胱甘肽反应形成高铁血红蛋 白的亚硝酸盐
第一节 毒物的活化与终毒物的 作用
化学修饰与终毒物
终毒物（ultimate toxicant）
• 定义 与内源靶分子反应或严重地改变生物学（微） 环境、启动结构和（或）功能而表现出毒性的物质。 • 终毒物可以是化学物原型或代谢物 • 定义 基于毒物、药物原有的基本化学结构，仅其 中某些官能团发生改变。 • 后果
蓖麻毒素催化核糖体发生水解断裂
• 化合物与靶蛋白作用后，使蛋白形成具有酶活性的 分子
醌类化合物接受巯基氧化后的电子，可以促进脂质或核酸 发生过氧化反应 蛇毒含有破坏生物大分子的水解酶，可以降解机体正常组 织细胞中的蛋白质，产生严重的毒性反应 木瓜含有木瓜蛋白酶，处理不当食用发生中毒 梭曼与乙酰胆碱酯酶结合后，生成梭曼磷酰化乙酰胆碱酯 酶促进具有重活化酶老化，其实质是毒剂残基上烷氧基团 的去烷基反应。梭曼磷酰化酶不能被重活化是老化反应快 的原因。
第一节 毒物的活化与终毒物的 作用
终毒物与靶分子反应
去氢反应
• 定义 自由基迅速从内源性化合物去除氢原子，将它们转变为自由基 • 机制 某些中性自由基由于具有不配对电子的特点，可与内源性化合 物结合，夺取氢原子发生脱氢反应。如Cl·+CH4→HCl+· 3 CH • 去氢反应实例
自由基与DNA分子通过脱氢反应生成自由基，引起DNA断裂 巯基化合物脱氢形成巯自由基，是其他巯基氧化产物的前身 脂肪酸脱氢产生脂质自由基能启动脂质过氧化作用 单糖易产生自由基，通过氧化脱氢反应可产生多种α-羰醛类产物。 - α-羰醛类产物能与DNA、RNA发生交联，能抗有丝分裂、抗癌； 与蛋白质发生交联使酶失活，使细胞膜变形性下降，导致细胞衰老 和死亡 - 糖尿病性白内障和毛细血管病也与单糖的自动脱氢氧化有关
终毒物与靶分子反应
共价结合
• 毒物或其具有活性的代谢产物与机体的一些重要的 大分子发生共价结合，从而改变核酸、蛋白质、酶、 膜脂质等分子的化学结构与其生物学功能。共价结 合也称不可逆结合 • 共价结合多见于亲电子毒物、非离子、自由基正离 子等 • 共价结合具有选择性，由电荷半径/半径比决定
第一节 毒物的活化与终毒物的 作用
第一节 毒物的活化与终毒物的 作用
终毒物与靶分子反应
毒物对靶分子的影响
• 靶分子的破坏
通过交联和断裂，使内源分子的初级结构改变 - 2,5-己二酮、二硫化碳、丙烯醛、4-羟壬醛、氮芥 烷化剂能交联细胞骨架蛋白、DNA或使DNA与蛋白 质交联 自发性降解敏感 - 酶辅基破坏 - DNA断裂
• 化学物转运至靶部位 • 化学物与内源性靶分子相互作用 • 引起细胞功能和/或结构紊乱 • 启动分子、细胞和/或组织水平的修复机制 • 当化学物引起的紊乱超过修复能力或修复功能低下 时，就会出现毒性
研究毒作用机制需要明确的几个 问题
毒作用是由毒物引起正常细胞发生生理和 生化改变的结果 毒作用的强度取决于终毒物在其作用位点 的浓度及持续时间 靶组织和靶器官具有代偿能力，可超常发 挥解毒功能 毒作用包括一般毒理作用和特殊毒理作用 研究