无菌药品生产工艺验证课件
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《无菌检验方法验证》课件
无菌检验方法验证的目的
在本节中，我们将阐明无菌检验方法验证的目的和重要性，以及验证结果对 无菌产品质量的影响。
方法证的无菌检验方法。
2
步骤二
制定验证计划和实施方案，包括验证样品的选择和实验室条件的准备。
3
步骤三
进行实际的验证实验，收集和记录数据。
《无菌检验方法验证》 PPT课件
欢迎大家参加今天的课程！在这个课件中，我们将深入探讨无菌检验方法验 证的重要性和步骤，帮助您更好地理解这一关键概念。
概述
本节将介绍无菌检验方法验证的基本概念和背景，以及其在医疗和制药领域 中的重要性。
无菌检验的定义和意义
这一部分将详细说明无菌检验的定义和意义，以及无菌状态在医疗设备和药品生产中的关键作用。
4
步骤四
数据分析和结果解释，评估无菌检验方法的准确性和有效性。
验证设计和执行
验证设计
根据验证目标和要求，选择合适 的无菌检验设备和方法。
验证执行
由经过培训和资质认证的人员执 行验证实验，确保实验过程的准 确性和可靠性。
验证报告
记录并总结验证过程的结果和结 论，生成详细的验证报告。
结果分析和解释
在本节中，我们将分析和解释验证结果，评估无菌检验方法的优缺点以及改 进措施。
结论和建议
最后，我们将通过对整个无菌检验方法验证过程的总结，给出结论和建议， 以帮助您更好地应用于实际工作中。
药品生产验证(工艺验证)课件
总结词：该抗癌药物的生产工艺验证涉及了合成路线、原料选择、反应条件等多个方面。通过验证，确保了生产工艺的可行性和可靠性，为抗癌药物的安全性和有效性提供了保障。
总结词：该疫苗的生产工艺验证涉及了细胞培养、病毒灭活、配制与灌装等环节。通过验证，确保了生产工艺的稳定性和可靠性，为疫苗的安全性和有效性提供了保障。详细描述：在某疫苗的生产过程中，首先进行了细胞培养，选择适合的细胞系进行病毒繁殖。接着进行病毒灭活和纯化，去除杂质和有害物质。最后进行配制和灌装，将疫苗配制成适合的剂型并进行包装。在生产工艺验证过程中，对每个环节的关键工艺参数进行了严格监控和记录，并对成品进行了稳定性考察和安全性检测。通过这些验证措施，确保了疫苗生产工艺的稳定性和可靠性，为疫苗的安全性和有效性提供了有力保障。该疫苗的生产工艺验证为后续类似疫苗的研发和生产提供了参考和借鉴。
根据验证过程和结果评估，撰写详细的验证报告，包括验证方案、实施过程、数据分析、结论与建议等内容。
结果评估
根据试验数据和合格标准，对验证结果进行评估，判断工艺是否达到预期目标。
报告审核与批准
对验证报告进行审核，确保报告的准确性和完整性，并获得批准后存档。
药品生产验证(工艺验证)的法规要求
PART
04
PART
01
药品生产验证(工艺验证)是对药品生产过程进行评估和证明，确保生产出的药品符合预定标准和规定的过程。
定义
确保药品生产过程中的关键工艺参数、设备性能和操作程序符合预定要求，保证药品质量和安全性。
目的
通过工艺验证，可以确保生产过程中各环节的稳定性和可靠性，从而保证药品质量的稳定性和一致性。
生产环境条件如温度、湿度、清洁度等不符合规定要求，可能影响产品质量和验证结果。
《无菌药品生产》PPT课件
要求，企业应当制定相当于或高于此规定的控制方法
精品医学
2
无菌药品制造过程控制
主要内容
• 无菌药品基本的GMP要求 • 无菌药品公用设施及验证 • 工艺过程要求及验证 • 环境控制 • 人员卫生及设施 • 洁净区管制 • 消毒灭菌方法及验证 • 质量控制方法
精品医学
3
无菌药品制造过程控制
无菌药品的类型
子 – 清洗困难的区域 ,有时使用在线清洗（CIP）
精品医学
28
无菌药品制造过程控制
交叉污染的避免－VI
• 清洗／清洁和去除污染
– 除去污物的程序 – 除去所有的化学清洗剂残留或消毒剂残留 – 必须除去或降低微生物
精品医学
29
无菌药品制造过程控制
卫生设施 – I
• 工作流程
– 通过设计避免潜在的污染
0.5微米(d) 3,500 3500
350 000 3 500 000
5微米 1(e) 1(e) 2000 20 000
0.5微米(d) 3500
350 000 3 500 000 未定义(f)
5微米 1(e) 2000 20 000 未定义(f)
精品医学
13
无菌药品制造过程控制
注释
• a: 粒子测量应使用粒子计数器进行测量，对于A级区域应使用连续的 测试系统进行检测，并推荐使用B级区作为环境。例行监测对于A、B 级区总的取样容积应不少于1立方米，C级区最好也执行这个标准。
精品医学
31
无菌药品制造过程控制
卫生设施 – III
• 清场检查 • 过程检查
– 前批所有的文件和物料应被移去 – 所有的装置和设备应被清洁并有适当的状态表
示 – 清场检查单的使用
精品医学
2
无菌药品制造过程控制
主要内容
• 无菌药品基本的GMP要求 • 无菌药品公用设施及验证 • 工艺过程要求及验证 • 环境控制 • 人员卫生及设施 • 洁净区管制 • 消毒灭菌方法及验证 • 质量控制方法
精品医学
3
无菌药品制造过程控制
无菌药品的类型
子 – 清洗困难的区域 ,有时使用在线清洗（CIP）
精品医学
28
无菌药品制造过程控制
交叉污染的避免－VI
• 清洗／清洁和去除污染
– 除去污物的程序 – 除去所有的化学清洗剂残留或消毒剂残留 – 必须除去或降低微生物
精品医学
29
无菌药品制造过程控制
卫生设施 – I
• 工作流程
– 通过设计避免潜在的污染
0.5微米(d) 3,500 3500
350 000 3 500 000
5微米 1(e) 1(e) 2000 20 000
0.5微米(d) 3500
350 000 3 500 000 未定义(f)
5微米 1(e) 2000 20 000 未定义(f)
精品医学
13
无菌药品制造过程控制
注释
• a: 粒子测量应使用粒子计数器进行测量，对于A级区域应使用连续的 测试系统进行检测，并推荐使用B级区作为环境。例行监测对于A、B 级区总的取样容积应不少于1立方米，C级区最好也执行这个标准。
精品医学
31
无菌药品制造过程控制
卫生设施 – III
• 清场检查 • 过程检查
– 前批所有的文件和物料应被移去 – 所有的装置和设备应被清洁并有适当的状态表
示 – 清场检查单的使用
无菌保证工艺PPT课件
最终灭菌工艺的验证要求
最终灭菌工艺： 过度杀灭法（F0≥12） 残存概率法（8≤F0＜12）
目标：灭菌后的微生物残存概率＜10-6
过度杀灭法 适用范围 主药热稳定性好
残存概率法 主药热稳定性较好
目标 原理 过程控制
防止产品被耐热菌污染，保 证SAL大于6
适度灭菌，同时控制污染
所采用的灭菌条件下可保证 根据所染菌的数量及耐热性 D121＝1分钟的微生物下降 来确定灭菌温度和时间 12个对数（即F0≥12）
工艺验证：培养基灌装验证 无菌原料药，精、烘、包需在百级环境下进行 无菌辅料的技术要求与无菌原料药一致
四、申报资料要求
按照《药品注册管理办法》，申报资料需 提供生产工艺及验证资料 ➢ 生产工艺研究与验证内容的完整体现 ➢ 生产工艺技术评价的重要试验依据 ➢ 批准前检查、现场核查等监管的档案依据
无菌保证工艺研究及验证资料的格式和内容
五、总结
（一）注射剂型的合理性 以尽可能安全为原则 同一主药应选择无菌保证水平高的剂型
（二）不同注射剂型灭菌工艺及验证要求 （三）容器密封性测试 （四）规范的申报资料
限度标准 控制药液存放温度和时间 药液取样、污染菌的鉴别
➢ 无菌生产工艺－以防止污染为目的，消除后续导致 二次污染的各种可能性 对进入无菌区的物料充分灭菌，消除污染源 所有接触经除菌过滤的药液的设备都经过清洁和 灭菌验证 避免人员直接接触除菌后的药液、容器 防止人员活动干扰层流
过滤除菌＋无菌生产工艺 冻干粉针剂
生物指示剂 根据D值计算接种量 植入芽孢的产品放在冷点部位 运行灭菌程序后含芽孢的产品应通过无菌检查
空载、满载热分布试验 ---考察灭菌设备的特性和状况 热穿透和微生物挑战试验 ---考察灭菌设备在执行特定灭菌工艺时赋予
化学药品注射剂灭菌无菌工艺研究及验证指导原则PPT课件2020版
工艺。
不同工艺流程，有不同的风险因素，进而有不同的风险控制要求和措施
仿制产品的无菌保证水平，通常不应低于参比制剂。
8
一、概述
灭菌/无菌工艺选择的决策树
9
目 录
CONTENTS
一 概述 二 湿热灭菌工艺的研究和验证 三 无菌生产工艺的研究和验证 四 小结
二、湿热灭菌工艺研究和验证
2008年7号文
• 结合热分布、 热穿透、灭菌 前污染微生物 的生物负荷检 测，确定灭菌 柜内各个位置 的待灭菌产品 是否能够达到 预期的无菌保 障水平。 13
二、湿热灭菌工艺研究和验证-生物学确认
生物学确认
生物指示剂选用 的一般原则
• 常用生物指示 剂
• 嗜热脂肪芽孢 杆菌：1.5-3.0
• 枯草芽孢杆菌： 0.3-0.7
通过研究和验证确定可能影响产品无菌保障的关键因素，并在工艺中加以固定。
•湿热灭菌工艺：灭菌设备的原理；灭菌程序的温度、时间、F0值；装载方式；残存概率法生产关键步骤的时间/保持 时间，微生物负荷控制，等等。 •无菌工艺：滤膜的型号、材质、连接方式；除菌滤器上下游压差、滤器使用时间/次数、滤器完整性测试；生产关键 步骤的时间/保持时间，微生物负荷控制；等等。 •其他：包材的来源、材质、尺寸、型号。
• 包括微生物截留 测试、完整性测 试、生物安全测 试、流速测试、 水压测试、多次 灭菌测试、可提 取物测试、颗粒 物释放测试和纤 维脱落测试等。
细菌截留试验
• 挑战菌：缺陷型 假单胞菌。
• 滤膜：必须和实 际生产中所用过 滤器材质完全相 同，多个批次。
• 挑战溶液的选择生存性实验。
• 细菌截留试验条 件应综合确定。
20
三、无菌生产工艺研究和验证—模拟试验
不同工艺流程，有不同的风险因素，进而有不同的风险控制要求和措施
仿制产品的无菌保证水平，通常不应低于参比制剂。
8
一、概述
灭菌/无菌工艺选择的决策树
9
目 录
CONTENTS
一 概述 二 湿热灭菌工艺的研究和验证 三 无菌生产工艺的研究和验证 四 小结
二、湿热灭菌工艺研究和验证
2008年7号文
• 结合热分布、 热穿透、灭菌 前污染微生物 的生物负荷检 测，确定灭菌 柜内各个位置 的待灭菌产品 是否能够达到 预期的无菌保 障水平。 13
二、湿热灭菌工艺研究和验证-生物学确认
生物学确认
生物指示剂选用 的一般原则
• 常用生物指示 剂
• 嗜热脂肪芽孢 杆菌：1.5-3.0
• 枯草芽孢杆菌： 0.3-0.7
通过研究和验证确定可能影响产品无菌保障的关键因素，并在工艺中加以固定。
•湿热灭菌工艺：灭菌设备的原理；灭菌程序的温度、时间、F0值；装载方式；残存概率法生产关键步骤的时间/保持 时间，微生物负荷控制，等等。 •无菌工艺：滤膜的型号、材质、连接方式；除菌滤器上下游压差、滤器使用时间/次数、滤器完整性测试；生产关键 步骤的时间/保持时间，微生物负荷控制；等等。 •其他：包材的来源、材质、尺寸、型号。
• 包括微生物截留 测试、完整性测 试、生物安全测 试、流速测试、 水压测试、多次 灭菌测试、可提 取物测试、颗粒 物释放测试和纤 维脱落测试等。
细菌截留试验
• 挑战菌：缺陷型 假单胞菌。
• 滤膜：必须和实 际生产中所用过 滤器材质完全相 同，多个批次。
• 挑战溶液的选择生存性实验。
• 细菌截留试验条 件应综合确定。
20
三、无菌生产工艺研究和验证—模拟试验
新版GMP无菌药品生产要求课件
加强生产过程中的卫生管理，减少 污染的机会。
成品检验
对成品进行微生物检验，确保符合 规定。
空气净化与消毒
空气净化
采用空气过滤、紫外线照射等方法对空气进行净化。
空气消毒
采用化学或物理方法对空气进行消毒，常用的有臭氧、甲醛等。
水质管理与检验
水质管理
建立完善的水质管理制度，确保水质符合规定。
水质检验
对水质进行定期检验，确保水质符合生产要求。
新版gmp无菌药品生产要求的实施可以促进国内药品生产企 业提高生产水平，与国际药品生产标准接轨，增强国内药品 在国际市场的竞争力。
新版gmp无菌药品生产要求的主要内容
厂房设施和布局
新版gmp无菌药品生 产要求对厂房设施的 布局、设计、卫生条 件等进行了明确规定 ，要求合理划分生产 区域、设备设施及布 局符合要求。
物料管理
物料质量
物料的质量应符合规定的要求，包括原料、辅料、包装材料等，并经过严格的 质量控制和检验。
物料储存
物料的储存应符合规定的条件，如温度、湿度、光照等，并定期进行库存盘点 和清点。
生产过程管理
生产计划
应根据市场需求和生产能力制定合理的生产计划 ，并严格按照计划执行。
生产流程
生产流程应符合无菌药品生产的规范和标准，包 括工艺流程、操作步骤、质量控制等。
某制药公司的工艺验证案例
01
验证方案
实验设计
02
03
数据分析
该公司根据新版GMP要求，制定 了详细的工艺验证方案，确保工 艺流程的合理性和可行性。
验证实验采用随机分组设计，以 消除个体差异对实验结果的影响 。
实验结束后，对收集到的数据进 行统计分析，以评估工艺流程的 优劣。
成品检验
对成品进行微生物检验，确保符合 规定。
空气净化与消毒
空气净化
采用空气过滤、紫外线照射等方法对空气进行净化。
空气消毒
采用化学或物理方法对空气进行消毒，常用的有臭氧、甲醛等。
水质管理与检验
水质管理
建立完善的水质管理制度，确保水质符合规定。
水质检验
对水质进行定期检验，确保水质符合生产要求。
新版gmp无菌药品生产要求的实施可以促进国内药品生产企 业提高生产水平，与国际药品生产标准接轨，增强国内药品 在国际市场的竞争力。
新版gmp无菌药品生产要求的主要内容
厂房设施和布局
新版gmp无菌药品生 产要求对厂房设施的 布局、设计、卫生条 件等进行了明确规定 ，要求合理划分生产 区域、设备设施及布 局符合要求。
物料管理
物料质量
物料的质量应符合规定的要求，包括原料、辅料、包装材料等，并经过严格的 质量控制和检验。
物料储存
物料的储存应符合规定的条件，如温度、湿度、光照等，并定期进行库存盘点 和清点。
生产过程管理
生产计划
应根据市场需求和生产能力制定合理的生产计划 ，并严格按照计划执行。
生产流程
生产流程应符合无菌药品生产的规范和标准，包 括工艺流程、操作步骤、质量控制等。
某制药公司的工艺验证案例
01
验证方案
实验设计
02
03
数据分析
该公司根据新版GMP要求，制定 了详细的工艺验证方案，确保工 艺流程的合理性和可行性。
验证实验采用随机分组设计，以 消除个体差异对实验结果的影响 。
实验结束后，对收集到的数据进 行统计分析，以评估工艺流程的 优劣。
无菌制剂的生产与验证(第二季度培训).pptx
第八章 设备-湿热灭菌设备
湿热灭菌设备 冷凝水和空气如何影响灭菌效率
空气比水的热阻还要高 例子： 1.1/100英寸厚的气体层 2.1/4英寸的水层 3.12.9英寸的铁墙
第八章 设备-隧道烘箱
隧道式灭菌干燥机风险控制措施 热分布：通过验证得出
压差：隧道烘箱中压差的梯度，从高到低依次是 灌封间——高温段——冷却段——预热段——洗 瓶间，每个梯度之间需要保持正压。
NL= A 2.1NL—最少采样点数 2.2A—洁净室或洁净区的面积，以立方米计。在水平单向层流时，面积A可以看作是与气流方
向呈垂直流动空气的截面积。
3.每个点的最小采样量 VS=20×1000/(Cn.m) 3.1VS—每个采样点的每次最少采样量，用升表示。
3.2Cn.m—为相关等级规定的最大被考虑粒径之等级限制（pc/m3）。 即可用得出A级每个采样点的最小采样量为1立方米，B级静态为690L，B级动态为6.9L 关于最小采样量有另一条规定：每个点的采样量至少为2L，采样时间为1分钟。
区域。 关键区：指在洁净区中，对工艺过程和产品质量起着关键作
用的操作区域。
第六章 人员
第二十条
凡在洁净区工作的人员（包括清洁工和设备维
修工）都必须定期培训，以使无菌药品的操作符合要求，
培训的内容应包括卫生和微生物方面的基础知识。未受培
训的外部人员（如外部施工人员或维修人员）在生产期间
需进入洁净区时，应对他们进行特别详细的指导和监督。
2010版ＧＭＰ 附录一：无菌产品
❖第一章 范围 ❖第二章 原则 ❖第三章 洁净级别及
监测
❖第四章 隔离操作技 术
❖第五章 吹罐封技术 ❖第六章 人员 ❖第七章 厂房 ❖第八章 设备 ❖第九章 消毒
无菌药品生产工艺 验证共62页文档
谢谢！无菌药ຫໍສະໝຸດ 生产工艺 验证51、没有哪个社会可以制订一部永远 适用的 宪法， 甚至一 条永远 适用的 法律。 ——杰 斐逊 52、法律源于人的自卫本能。——英 格索尔
53、人们通常会发现，法律就是这样 一种的 网，触 犯法律 的人， 小的可 以穿网 而过， 大的可 以破网 而出， 只有中 等的才 会坠入 网中。 ——申 斯通 54、法律就是法律它是一座雄伟的大 夏，庇 护着我 们大家 ；它的 每一块 砖石都 垒在另 一块砖 石上。 ——高 尔斯华 绥 55、今天的法律未必明天仍是法律。 ——罗·伯顿
61、奢侈是舒适的，否则就不是奢侈 。——CocoCha nel 62、少而好学，如日出之阳；壮而好学 ，如日 中之光 ；志而 好学， 如炳烛 之光。 ——刘 向 63、三军可夺帅也，匹夫不可夺志也。 ——孔 丘 64、人生就是学校。在那里，与其说好 的教师 是幸福 ，不如 说好的 教师是 不幸。 ——海 贝尔 65、接受挑战，就可以享受胜利的喜悦 。——杰纳勒 尔·乔治·S·巴顿
无菌药品生产工艺验证课件
（难以达到高温）；关机时反之，以 保持洁净度
工艺与设备验证确认
玻璃瓶洗涤效果验证 标准：溶液污染瓶的洗涤效率＝
减少量>3（对数单位） 洗涤内包材的主要目标为去除热原
工艺与设备验证确认
干热灭菌工艺
原理：使微生物氧化分解 除热原工艺条件较杀孢子程序苛刻
若干热法除热原工艺能使细菌内毒素 下降3个对数单位，则不必进行微生 物的生物指示剂挑战性试验
概述
无菌药品生产的特殊要求
操作人员：洁净工作服＋灭菌 原料及内包装材料：除菌、灭菌、去热原 工艺用水、氮气、压缩空气：除菌过滤 生产设备：在线或离线清洗和灭菌 清洁工具：清洁灭菌和消毒
消毒剂：酒精要除菌过滤
洁净（无菌）厂房确认
优秀的厂房和设备的设计实施带来的 是药品生产简洁的运行，安全高效的 和具有相当弹性空间的工艺流程
关键参数允许的变化范围（最大及最小） 产品所能承受的F0值限度 对灭菌工艺波动情况所做统计分析的评估报告 再验证计划
工艺与设备验证确认
除菌过滤设备的基本要求 禁止使用含石棉的过滤器材 过滤装置是否吸附药物组分、释放物质
工艺与设备验证确认
过滤系统要求
无泄露 压力、流速、温度要求 化学性质、pH值 溶剂溶出物 生物性质应确认 毒性试验 通过起泡点试验，判断确认孔径大小符
担心培养基污染：模拟灌装后对操作间、生产设 备、器具进行彻底清洁、消毒
灌装频率和批次：至少灌装独立的3批，每二年 一次，连续两批合格即为合格
灌装批量：批灌装量应足以确保对低污染率具有 较高的检测水平
培养基：关键在于其促微生物生长能力
环境条件：应模拟实际生产条件且最好是在规定 限度内的最差条件下进行试验
清洗介质－醇（溶解度小，难溶物质）
工艺与设备验证确认
玻璃瓶洗涤效果验证 标准：溶液污染瓶的洗涤效率＝
减少量>3（对数单位） 洗涤内包材的主要目标为去除热原
工艺与设备验证确认
干热灭菌工艺
原理：使微生物氧化分解 除热原工艺条件较杀孢子程序苛刻
若干热法除热原工艺能使细菌内毒素 下降3个对数单位，则不必进行微生 物的生物指示剂挑战性试验
概述
无菌药品生产的特殊要求
操作人员：洁净工作服＋灭菌 原料及内包装材料：除菌、灭菌、去热原 工艺用水、氮气、压缩空气：除菌过滤 生产设备：在线或离线清洗和灭菌 清洁工具：清洁灭菌和消毒
消毒剂：酒精要除菌过滤
洁净（无菌）厂房确认
优秀的厂房和设备的设计实施带来的 是药品生产简洁的运行，安全高效的 和具有相当弹性空间的工艺流程
关键参数允许的变化范围（最大及最小） 产品所能承受的F0值限度 对灭菌工艺波动情况所做统计分析的评估报告 再验证计划
工艺与设备验证确认
除菌过滤设备的基本要求 禁止使用含石棉的过滤器材 过滤装置是否吸附药物组分、释放物质
工艺与设备验证确认
过滤系统要求
无泄露 压力、流速、温度要求 化学性质、pH值 溶剂溶出物 生物性质应确认 毒性试验 通过起泡点试验，判断确认孔径大小符
担心培养基污染：模拟灌装后对操作间、生产设 备、器具进行彻底清洁、消毒
灌装频率和批次：至少灌装独立的3批，每二年 一次，连续两批合格即为合格
灌装批量：批灌装量应足以确保对低污染率具有 较高的检测水平
培养基：关键在于其促微生物生长能力
环境条件：应模拟实际生产条件且最好是在规定 限度内的最差条件下进行试验
清洗介质－醇（溶解度小，难溶物质）
无菌保证工艺剖析PPT课件
明确要求进行制备工艺研究 包括：制备工艺的选择
工艺参数的确定 工艺的验证 注射剂灭菌工艺及其验证
2021
5
一、前言
➢ 现行法规要求
《药品注册管理办法》（局令第28号） 附件2 申报资料项目8 制剂处方及工艺的研究资料及文献资料： 应包括起始物料、处方筛选、生产工艺及验证资料
2021
6
一、前言
共识--无菌保证工艺的研究与验证
2021
26
最终灭菌工艺的验证要求
最终灭菌工艺： 过度杀灭法（F0≥12） 残存概率法（8≤F0＜12）
2021
19
三、无菌保证工艺研究及验证要求
（一）注射剂剂型选择的原则 （二）无菌保证工艺研究及验证的技术要
求
2021
20
（一）注射剂剂型选择的原则
注射剂：大容量注射剂（50ml以上） 小容量注射剂（20ml以下） 粉针剂（冻干、无菌分装）
不同剂型采用的灭菌工艺可能不同，进而会影 响产品的SAL（无菌保证水平），因此，在评价无 菌保证工艺时，首先应评价剂型选择的合理性
是确保无菌制剂达到无菌要求的重要措 施 是无菌制剂质量控制研究的重要组成部 分
2021
7
二、无菌保证工艺选择的原则
（一）与产品无菌保证相关的影响因素
环境 厂房、设备 原材料（原辅料、包装材料） 无菌保证工艺 生产过程控制 人员卫生（无菌环境中人是最大的污染源）
2021
8
（二）不同灭菌方式的无菌保证水平
要点说明
热稳定产品 以杀灭微生物作为实现无菌的手段
热稳定性较差产品 工艺过程将防止产品被耐热菌污染放在首位而 不是依赖最终灭菌去消除污染
热不稳定产品 加热是除菌过滤的补充手段
工艺参数的确定 工艺的验证 注射剂灭菌工艺及其验证
2021
5
一、前言
➢ 现行法规要求
《药品注册管理办法》（局令第28号） 附件2 申报资料项目8 制剂处方及工艺的研究资料及文献资料： 应包括起始物料、处方筛选、生产工艺及验证资料
2021
6
一、前言
共识--无菌保证工艺的研究与验证
2021
26
最终灭菌工艺的验证要求
最终灭菌工艺： 过度杀灭法（F0≥12） 残存概率法（8≤F0＜12）
2021
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三、无菌保证工艺研究及验证要求
（一）注射剂剂型选择的原则 （二）无菌保证工艺研究及验证的技术要
求
2021
20
（一）注射剂剂型选择的原则
注射剂：大容量注射剂（50ml以上） 小容量注射剂（20ml以下） 粉针剂（冻干、无菌分装）
不同剂型采用的灭菌工艺可能不同，进而会影 响产品的SAL（无菌保证水平），因此，在评价无 菌保证工艺时，首先应评价剂型选择的合理性
是确保无菌制剂达到无菌要求的重要措 施 是无菌制剂质量控制研究的重要组成部 分
2021
7
二、无菌保证工艺选择的原则
（一）与产品无菌保证相关的影响因素
环境 厂房、设备 原材料（原辅料、包装材料） 无菌保证工艺 生产过程控制 人员卫生（无菌环境中人是最大的污染源）
2021
8
（二）不同灭菌方式的无菌保证水平
要点说明
热稳定产品 以杀灭微生物作为实现无菌的手段
热稳定性较差产品 工艺过程将防止产品被耐热菌污染放在首位而 不是依赖最终灭菌去消除污染
热不稳定产品 加热是除菌过滤的补充手段
无菌生产工艺验证共64页
无菌生产工艺验证
36、如果我们国家的法律中只有某种 神灵， 而不是 殚精竭 虑将神 灵揉进 宪法， 总体上 来说， 法律就 会更好 。—— 马克·吐 温 37、纲纪废弃之日，便是暴政兴起之 时。— —威·皮 物特
38、若是没有公众舆论的支持，法律 是丝毫 没有力 量的。 ——菲 力普斯 39、一个判例造出另一个判例，它们 迅速 聚，进 而变成 法律。 ——朱 尼厄斯
53、 伟 大 的 事 业，需 要决心 ，能力 ，组织 和责任 感。 ——易 卜 生 54、 唯 书 籍 不 朽。——乔 特
55、 为 中 华 之 崛起而 读书。 ——周 恩来
40、人类法律，事物有规律，这是不 容忽视 的。— —爱献 生
谢谢！
51、 天 下 之 事 常成 于困约 ，而败 于奢靡 。——陆 游 52、 生 命 不 等 于是呼 吸，生 命是活 动。——卢 梭
36、如果我们国家的法律中只有某种 神灵， 而不是 殚精竭 虑将神 灵揉进 宪法， 总体上 来说， 法律就 会更好 。—— 马克·吐 温 37、纲纪废弃之日，便是暴政兴起之 时。— —威·皮 物特
38、若是没有公众舆论的支持，法律 是丝毫 没有力 量的。 ——菲 力普斯 39、一个判例造出另一个判例，它们 迅速 聚，进 而变成 法律。 ——朱 尼厄斯
53、 伟 大 的 事 业，需 要决心 ，能力 ，组织 和责任 感。 ——易 卜 生 54、 唯 书 籍 不 朽。——乔 特
55、 为 中 华 之 崛起而 读书。 ——周 恩来
40、人类法律，事物有规律，这是不 容忽视 的。— —爱献 生
谢谢！
51、 天 下 之 事 常成 于困约 ，而败 于奢靡 。——陆 游 52、 生 命 不 等 于是呼 吸，生 命是活 动。——卢 梭
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（难以达到高温）；关机时反之，以 保持洁净度
工艺与设备验证确认
玻璃瓶洗涤效果验证 标准：溶液污染瓶的洗涤效率＝
减少量>3（对数单位）热灭菌工艺
原理：使微生物氧化分解 除热原工艺条件较杀孢子程序苛刻
若干热法除热原工艺能使细菌内毒素 下降3个对数单位，则不必进行微生 物的生物指示剂挑战性试验
关键参数允许的变化范围（最大及最小） 产品所能承受的F0值限度 对灭菌工艺波动情况所做统计分析的评估报告 再验证计划
关键区域：无菌产品或容器/密封件 （灭过菌的产品、容器和密封件）所暴 露的环境区域。
关键表面：与无菌产品或容器/密封件 相接触的表面
概述
无菌药品生产的特殊要求
环境：1万级＋局部百级或百级、不 设水池及地漏，外部能监控；（应在
组分和产品暴露区取样，如配料区和 制备区等。应监控无菌作业区的微生 物学质量，以确定灌封过程中无菌条 件是否得到保持）
在于过滤器完整性。
工艺与设备验证确认
无菌药品细菌内毒素控制
去除方法：超滤（液体原料）、高温 （大于180℃）、酸碱处理（重铬酸 钾硫酸溶液等） 、注射用水洗涤（胶 塞处理） 、活性炭吸附等
工艺与设备验证确认
洗涤与干热灭菌验证 洗瓶有强排风除湿，预热段有若排风
除湿，影响洁净室压差 运行时洁净区对灭菌机不宜有正压
概述
无菌药品生产的特殊要求
操作人员：洁净工作服＋灭菌 原料及内包装材料：除菌、灭菌、去热原 工艺用水、氮气、压缩空气：除菌过滤 生产设备：在线或离线清洗和灭菌 清洁工具：清洁灭菌和消毒
消毒剂：酒精要除菌过滤
洁净（无菌）厂房确认
优秀的厂房和设备的设计实施带来的 是药品生产简洁的运行，安全高效的 和具有相当弹性空间的工艺流程
蒸汽灭菌程序的验证内容
灭菌设备构造、组成部分功能、辅助系 统概述、设备运行控制系统、记录系统
所使用的灭菌方式（饱和蒸汽、水浴、 水喷淋式等）
灭菌的工艺参数和运行标准（温度、压 力、时间等）
工艺与设备验证确认
蒸汽灭菌程序的验证内容
待灭菌物装载情况（装载方式、容器大小、最 大及最小装载量）
灭菌程序的监控方法（如热电偶、生物指示剂 的数量、位置及合格/不合格标准）
非最终灭菌无菌药品工艺平面检查关键
未经消毒灭菌的物料不能进入无菌室内 经过消毒灭菌处理后的物料应直接出现
在无菌操作区内 清洗验证和灭菌验证需完整
工艺与设备验证确认
灭菌工艺确认
最终灭菌产品：关键在于内包完成后， 制品灭菌工艺过程完整性验证。
非最终灭菌产品：生产过程的无菌控制 器械灭菌，湿热，干热灭菌 液体原料的除菌：0.22微米滤膜。关键
清洁用具：定期清洗、消毒，相关管 理文件
洁净（无菌）厂房确认
洁净厂房卫生要求（无菌洁净室）
送、回风过滤器框架不得采用脱屑、产 尘、长菌材质
不得设置可开启式窗户 检查室应按无菌操作区管理，不得与生
物检定、微生物限度检查、污染菌鉴别 和阳性对照试验使用同一试验室
洁净（无菌）厂房确认
最终灭菌无菌产品工艺平面检查要点
重点：内包完成后制品灭菌工艺过程完整性验证 配料：最好在万级洁净度下进行。也允许在10万
级洁净度下进行，前提：工艺过程其他步骤有降 低污染可能的手段。（如采用封闭配料罐，且罐 的开口进料区应在万级保护下） 无菌药品灌装必须在层流罩下工作，灌装时空气 洁净度等级为100级。
洁净（无菌）厂房确认
工艺与设备验证确认
干热灭菌实例：隧道灭菌机验证项目
空载热分布试验 负载热穿透试验
试验材料 微生物－枯草杆菌黑色变种芽孢的制备 内毒素－大肠杆菌内毒素的制备 灭菌机冷却段高效过滤器性能试验与空气洁 净度 灭菌机热量和风量平衡确认
工艺与设备验证确认
湿热灭菌
原理：使微生物中类蛋白质及酶变性和凝固 标准灭菌时间F0 基本要求 －－设备升温、降温速度符合要求
负载热穿透试验
试验方法：待灭菌物每一品种、每一规格中 的每一种装载组合方式中编号放置热电偶， 分别进行3次灭菌操作，还应做最大与最小 装载方式试验
判断标准：各种组合方式的被灭菌物中，各 测点受热温度FH>=121℃（按冷点温差校 正后温度），持续时间30分钟以上，此时， 应有F0>6
工艺与设备验证确认
设计确认（DQ）贯穿整个洁净（无菌） 厂房运行周期中的每一个环节
洁净（无菌）厂房确认
无菌药品生产洁净区域分区基本原则
降低成本，减少洁净区域（“全封 闭”技术）
98版GMP中空气压差数值对无菌药 品生产来说较低
洁净（无菌）厂房确认
无菌药品生产线厂房基本要求
关键：无菌区域和非无菌区域之间的工 艺联系和隔离措施，搞清无菌区域与洁
净区域的联系和区别（万级无菌/非无 菌操作区）
最终灭菌无菌药品生产工艺使用的不同 洁净级别应设相应的洁具间，清洁用具 不得跨区使用
洁净（无菌）厂房确认
洁净生产区域内的卫生设施
非最终灭菌产品：万级无菌操作区不 应设置清洗间和带水池的洁具间，清 洁用具送出该区清洁、消毒或灭菌； 百级洁净区不得设置地漏
无菌药品生产工艺 验证
概述
无菌药品分类
最终灭菌的无菌药品（大容量注射剂、小容量
注射剂、部分口服液等） －－制品耐热 －－关键：最终有一个可靠的灭菌措施
非最终灭菌的灭菌药品（粉针、冻干粉针滴眼
剂、分装无菌原料） －－制品不耐热 －－制品无菌性依赖于整个生产过程的无菌控制
概述
无菌药品生产的特殊要求
无菌1万级和非无菌1万级划分理由
保证产品无菌特性。国际认可标准：非最终 灭菌产品的生产，产品直接暴露区域是百级 背景下（B）的局部百级(A)保护
欧美国家及世界卫生组织要求动态测试 我国制药水平与国际标准尚有差距，必然导
致万级无菌及万级非无菌的设置，强调无菌 操作的特殊防范污染措施，
洁净（无菌）厂房确认
－－应有空载热分布试验、负载热穿透试验和 细菌挑战三个必要试验
工艺与设备验证确认
空载热分布试验
方法：将热电偶编号安置于灭菌机内制定 位置，按121℃，15分钟 的灭菌程序操 作，连续进行3次，确定灭菌室内冷点
判断标准：各测点温度达到121℃，最冷 点与各测点平均温差不超过±2.5℃为合格
工艺与设备验证确认
工艺与设备验证确认
玻璃瓶洗涤效果验证 标准：溶液污染瓶的洗涤效率＝
减少量>3（对数单位）热灭菌工艺
原理：使微生物氧化分解 除热原工艺条件较杀孢子程序苛刻
若干热法除热原工艺能使细菌内毒素 下降3个对数单位，则不必进行微生 物的生物指示剂挑战性试验
关键参数允许的变化范围（最大及最小） 产品所能承受的F0值限度 对灭菌工艺波动情况所做统计分析的评估报告 再验证计划
关键区域：无菌产品或容器/密封件 （灭过菌的产品、容器和密封件）所暴 露的环境区域。
关键表面：与无菌产品或容器/密封件 相接触的表面
概述
无菌药品生产的特殊要求
环境：1万级＋局部百级或百级、不 设水池及地漏，外部能监控；（应在
组分和产品暴露区取样，如配料区和 制备区等。应监控无菌作业区的微生 物学质量，以确定灌封过程中无菌条 件是否得到保持）
在于过滤器完整性。
工艺与设备验证确认
无菌药品细菌内毒素控制
去除方法：超滤（液体原料）、高温 （大于180℃）、酸碱处理（重铬酸 钾硫酸溶液等） 、注射用水洗涤（胶 塞处理） 、活性炭吸附等
工艺与设备验证确认
洗涤与干热灭菌验证 洗瓶有强排风除湿，预热段有若排风
除湿，影响洁净室压差 运行时洁净区对灭菌机不宜有正压
概述
无菌药品生产的特殊要求
操作人员：洁净工作服＋灭菌 原料及内包装材料：除菌、灭菌、去热原 工艺用水、氮气、压缩空气：除菌过滤 生产设备：在线或离线清洗和灭菌 清洁工具：清洁灭菌和消毒
消毒剂：酒精要除菌过滤
洁净（无菌）厂房确认
优秀的厂房和设备的设计实施带来的 是药品生产简洁的运行，安全高效的 和具有相当弹性空间的工艺流程
蒸汽灭菌程序的验证内容
灭菌设备构造、组成部分功能、辅助系 统概述、设备运行控制系统、记录系统
所使用的灭菌方式（饱和蒸汽、水浴、 水喷淋式等）
灭菌的工艺参数和运行标准（温度、压 力、时间等）
工艺与设备验证确认
蒸汽灭菌程序的验证内容
待灭菌物装载情况（装载方式、容器大小、最 大及最小装载量）
灭菌程序的监控方法（如热电偶、生物指示剂 的数量、位置及合格/不合格标准）
非最终灭菌无菌药品工艺平面检查关键
未经消毒灭菌的物料不能进入无菌室内 经过消毒灭菌处理后的物料应直接出现
在无菌操作区内 清洗验证和灭菌验证需完整
工艺与设备验证确认
灭菌工艺确认
最终灭菌产品：关键在于内包完成后， 制品灭菌工艺过程完整性验证。
非最终灭菌产品：生产过程的无菌控制 器械灭菌，湿热，干热灭菌 液体原料的除菌：0.22微米滤膜。关键
清洁用具：定期清洗、消毒，相关管 理文件
洁净（无菌）厂房确认
洁净厂房卫生要求（无菌洁净室）
送、回风过滤器框架不得采用脱屑、产 尘、长菌材质
不得设置可开启式窗户 检查室应按无菌操作区管理，不得与生
物检定、微生物限度检查、污染菌鉴别 和阳性对照试验使用同一试验室
洁净（无菌）厂房确认
最终灭菌无菌产品工艺平面检查要点
重点：内包完成后制品灭菌工艺过程完整性验证 配料：最好在万级洁净度下进行。也允许在10万
级洁净度下进行，前提：工艺过程其他步骤有降 低污染可能的手段。（如采用封闭配料罐，且罐 的开口进料区应在万级保护下） 无菌药品灌装必须在层流罩下工作，灌装时空气 洁净度等级为100级。
洁净（无菌）厂房确认
工艺与设备验证确认
干热灭菌实例：隧道灭菌机验证项目
空载热分布试验 负载热穿透试验
试验材料 微生物－枯草杆菌黑色变种芽孢的制备 内毒素－大肠杆菌内毒素的制备 灭菌机冷却段高效过滤器性能试验与空气洁 净度 灭菌机热量和风量平衡确认
工艺与设备验证确认
湿热灭菌
原理：使微生物中类蛋白质及酶变性和凝固 标准灭菌时间F0 基本要求 －－设备升温、降温速度符合要求
负载热穿透试验
试验方法：待灭菌物每一品种、每一规格中 的每一种装载组合方式中编号放置热电偶， 分别进行3次灭菌操作，还应做最大与最小 装载方式试验
判断标准：各种组合方式的被灭菌物中，各 测点受热温度FH>=121℃（按冷点温差校 正后温度），持续时间30分钟以上，此时， 应有F0>6
工艺与设备验证确认
设计确认（DQ）贯穿整个洁净（无菌） 厂房运行周期中的每一个环节
洁净（无菌）厂房确认
无菌药品生产洁净区域分区基本原则
降低成本，减少洁净区域（“全封 闭”技术）
98版GMP中空气压差数值对无菌药 品生产来说较低
洁净（无菌）厂房确认
无菌药品生产线厂房基本要求
关键：无菌区域和非无菌区域之间的工 艺联系和隔离措施，搞清无菌区域与洁
净区域的联系和区别（万级无菌/非无 菌操作区）
最终灭菌无菌药品生产工艺使用的不同 洁净级别应设相应的洁具间，清洁用具 不得跨区使用
洁净（无菌）厂房确认
洁净生产区域内的卫生设施
非最终灭菌产品：万级无菌操作区不 应设置清洗间和带水池的洁具间，清 洁用具送出该区清洁、消毒或灭菌； 百级洁净区不得设置地漏
无菌药品生产工艺 验证
概述
无菌药品分类
最终灭菌的无菌药品（大容量注射剂、小容量
注射剂、部分口服液等） －－制品耐热 －－关键：最终有一个可靠的灭菌措施
非最终灭菌的灭菌药品（粉针、冻干粉针滴眼
剂、分装无菌原料） －－制品不耐热 －－制品无菌性依赖于整个生产过程的无菌控制
概述
无菌药品生产的特殊要求
无菌1万级和非无菌1万级划分理由
保证产品无菌特性。国际认可标准：非最终 灭菌产品的生产，产品直接暴露区域是百级 背景下（B）的局部百级(A)保护
欧美国家及世界卫生组织要求动态测试 我国制药水平与国际标准尚有差距，必然导
致万级无菌及万级非无菌的设置，强调无菌 操作的特殊防范污染措施，
洁净（无菌）厂房确认
－－应有空载热分布试验、负载热穿透试验和 细菌挑战三个必要试验
工艺与设备验证确认
空载热分布试验
方法：将热电偶编号安置于灭菌机内制定 位置，按121℃，15分钟 的灭菌程序操 作，连续进行3次，确定灭菌室内冷点
判断标准：各测点温度达到121℃，最冷 点与各测点平均温差不超过±2.5℃为合格
工艺与设备验证确认