无菌药品生产工艺验证课件
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负载热穿透试验
试验方法：待灭菌物每一品种、每一规格中 的每一种装载组合方式中编号放置热电偶， 分别进行3次灭菌操作，还应做最大与最小 装载方式试验
判断标准：各种组合方式的被灭菌物中，各 测点受热温度FH>=121℃（按冷点温差校 正后温度），持续时间30分钟以上，此时， 应有F0>6
工艺与设备验证确认
工艺与设备验证确认
干热灭菌实例：隧道灭菌机验证项目
空载热分布试验 负载热穿透试验
试验材料 微生物－枯草杆菌黑色变种芽孢的制备 内毒素－大肠杆菌内毒素的制备 灭菌机冷却段高效过滤器性能试验与空气洁 净度 灭菌机热量和风量平衡确认
工艺与设备验证确认
湿热灭菌
原理：使微生物中类蛋白质及酶变性和凝固 标准灭菌时间F0 基本要求 －－设备升温、降温速度符合要求
蒸汽灭菌程序的验证内容
灭菌设备构造、组成部分功能、辅助系 统概述、设备运行控制系统、记录系统
所使用的灭菌方式（饱和蒸汽、水浴、 水喷淋式等）
灭菌的工艺参数和运行标准（温度、压 力、时间等）
工艺与设备验证确认
蒸汽灭菌程序的验证内容
待灭菌物装载情况（装载方式、容器大小、最 大及最小装载量）
灭菌程序的监控方法（如热电偶、生物指示剂 的数量、位置及合格/不合格标准）
概述
无菌药品生产的特殊要求
操作人员：洁净工作服＋灭菌 原料及内包装材料：除菌、灭菌、去热原 工艺用水、氮气、压缩空气：除菌过滤 生产设备：在线或离线清洗和灭菌 清洁工具：清洁灭菌和消毒
消毒剂：酒精要除菌过滤
洁净（无菌）厂房确认
优秀的厂房和设备的设计实施带来的 是药品生产简洁的运行，安全高效的 和具有相当弹性空间的工艺流程
重点：内包完成后制品灭菌工艺过程完整性验证 配料：最好在万级洁净度下进行。也允许在10万
级洁净度下进行，前提：工艺过程其他步骤有降 低污染可能的手段。（如采用封闭配料罐，且罐 的开口进料区应在万级保护下） 无菌药品灌装必须在层流罩下工作，灌装时空气 洁净度等级为100级。
洁净（无菌）厂房确认
净区域的联系和区别（万级无菌/非无 菌操作区）
最终灭菌无菌药品生产工艺使用的不同 洁净级别应设相应的洁具间，清洁用具 不得跨区使用
洁净（无菌）厂房确认
洁净生产区域内的卫生设施
非最终灭菌产品：万级无菌操作区不 应设置清洗间和带水池的洁具间，清 洁用具送出该区清洁、消毒或灭菌； 百级洁净区不得设置地漏
（难以达到高温）；关机时反之，以 保持洁净度
工艺与设备验证确认
玻璃瓶洗涤效果验证 标准：溶液污染瓶的洗涤效率＝
减少量>3（对数单位） 洗涤内包材的主要目标为去除热原
工艺与设备验证确认
干热灭菌工艺
原理：使微生物氧化分解 除热原工艺条件较杀孢子程序苛刻
若干热法除热原工艺能使细菌内毒素 下降3个对数单位，则不必进行微生 物的生物指示剂挑战性试验
设计确认（DQ）贯穿整个洁净（无菌） 厂房运行周期中的每一个环节
洁净（无菌）厂房确认
无菌药品生产洁净区域分区基本原则
降低成本，减少洁净区域（“全封 闭”技术）
98版GMP中空气压差数值对无菌药 品生产来说较低
洁净（无菌）厂房确认
无菌药品生产线厂房基本要求
关键：无菌区域和非无菌区域之间的工 艺联系和隔离措施，搞清无菌区域与洁
无菌1万级和非无菌1万级划分理由
保证产品无菌特性。国际认可标准：非最终 灭菌产品的生产，产品直接暴露区域是百级 背景下（B）的局部百级(A)保护
欧美国家及世界卫生组织要求动态测试 我国制药水平与国际标准尚有差距，必然导
致万级无菌及万级非无菌的设置，强调无菌 操作的特殊防范污染措施，
洁净（无菌）厂房确认
关键参数允许的变化范围（最大及最小） 产品所能承受的F0值限度 对灭菌工艺波动情况所做统计分析的评估报告 再验证计划
非最终灭菌无菌药品工艺平面检查关键
未经消毒灭菌的物料不能进入无菌室内 经过消毒灭菌处理后的物料应直接出现
在无菌操作区内 清洗验证和灭菌验证需完整
工艺与设备验证确认
灭菌工艺确认
最终灭菌产品：关键在于内包完成后， 制品灭菌工艺过程完整性验证。
非最终灭菌产品：生产过程的无菌控制 器械灭菌，湿热，干热灭菌 液体原料的除菌：0.22微米滤膜。关键
关键区域：无菌产品或容器/密封件 （灭过菌的产品、容器和密封件）所暴 露的环境区域。
关键表面：与无菌产品或容器/密封件 相接触的表面
概述
无菌药品生产的特殊要求
环境：1万级＋局部百级或百级、不 设水池及地漏，外部能监控；（应在
组分和产品暴露区取样，如配料区和 制备区等。应监控无菌作业区的微生 物学质量，以确定灌封过程中无菌条 件是否得到保持）
在于过滤器完整性。
工艺与设备验证确认
无菌药品细菌内毒素控制
去除方法：超滤（液体原料）、高温 （大于180℃）、酸碱处理（重铬酸 钾硫酸溶液等） 、注射用水洗涤（胶 塞处理） 、活性炭吸附等
工艺与设备验证确认
洗涤与干热灭菌验证 洗瓶有强排风除湿，预热段有若排风
除湿，影响洁净室压差 运行时洁净区对灭菌机不宜有正压
无菌药品生产工艺 验证
概述
无菌药品分类
最终灭菌的无菌药品（大容量注射剂、小容量
注射剂、部分口服液等） －－制品耐热 －－关键：最终有一个可靠的灭菌措施
非最终灭菌的灭菌药品（粉针、冻干粉针滴眼
剂、分装无菌原料） －－制品不耐热 －－制品无菌性依赖于整个生产过程的无菌控制
概述
无菌药品生产的特殊要求
－－应有空载热分布试验、负载热穿Hale Waihona Puke Baidu试验和 细菌挑战三个必要试验
工艺与设备验证确认
空载热分布试验
方法：将热电偶编号安置于灭菌机内制定 位置，按121℃，15分钟 的灭菌程序操 作，连续进行3次，确定灭菌室内冷点
判断标准：各测点温度达到121℃，最冷 点与各测点平均温差不超过±2.5℃为合格
工艺与设备验证确认
清洁用具：定期清洗、消毒，相关管 理文件
洁净（无菌）厂房确认
洁净厂房卫生要求（无菌洁净室）
送、回风过滤器框架不得采用脱屑、产 尘、长菌材质
不得设置可开启式窗户 检查室应按无菌操作区管理，不得与生
物检定、微生物限度检查、污染菌鉴别 和阳性对照试验使用同一试验室
洁净（无菌）厂房确认
最终灭菌无菌产品工艺平面检查要点
试验方法：待灭菌物每一品种、每一规格中 的每一种装载组合方式中编号放置热电偶， 分别进行3次灭菌操作，还应做最大与最小 装载方式试验
判断标准：各种组合方式的被灭菌物中，各 测点受热温度FH>=121℃（按冷点温差校 正后温度），持续时间30分钟以上，此时， 应有F0>6
工艺与设备验证确认
工艺与设备验证确认
干热灭菌实例：隧道灭菌机验证项目
空载热分布试验 负载热穿透试验
试验材料 微生物－枯草杆菌黑色变种芽孢的制备 内毒素－大肠杆菌内毒素的制备 灭菌机冷却段高效过滤器性能试验与空气洁 净度 灭菌机热量和风量平衡确认
工艺与设备验证确认
湿热灭菌
原理：使微生物中类蛋白质及酶变性和凝固 标准灭菌时间F0 基本要求 －－设备升温、降温速度符合要求
蒸汽灭菌程序的验证内容
灭菌设备构造、组成部分功能、辅助系 统概述、设备运行控制系统、记录系统
所使用的灭菌方式（饱和蒸汽、水浴、 水喷淋式等）
灭菌的工艺参数和运行标准（温度、压 力、时间等）
工艺与设备验证确认
蒸汽灭菌程序的验证内容
待灭菌物装载情况（装载方式、容器大小、最 大及最小装载量）
灭菌程序的监控方法（如热电偶、生物指示剂 的数量、位置及合格/不合格标准）
概述
无菌药品生产的特殊要求
操作人员：洁净工作服＋灭菌 原料及内包装材料：除菌、灭菌、去热原 工艺用水、氮气、压缩空气：除菌过滤 生产设备：在线或离线清洗和灭菌 清洁工具：清洁灭菌和消毒
消毒剂：酒精要除菌过滤
洁净（无菌）厂房确认
优秀的厂房和设备的设计实施带来的 是药品生产简洁的运行，安全高效的 和具有相当弹性空间的工艺流程
重点：内包完成后制品灭菌工艺过程完整性验证 配料：最好在万级洁净度下进行。也允许在10万
级洁净度下进行，前提：工艺过程其他步骤有降 低污染可能的手段。（如采用封闭配料罐，且罐 的开口进料区应在万级保护下） 无菌药品灌装必须在层流罩下工作，灌装时空气 洁净度等级为100级。
洁净（无菌）厂房确认
净区域的联系和区别（万级无菌/非无 菌操作区）
最终灭菌无菌药品生产工艺使用的不同 洁净级别应设相应的洁具间，清洁用具 不得跨区使用
洁净（无菌）厂房确认
洁净生产区域内的卫生设施
非最终灭菌产品：万级无菌操作区不 应设置清洗间和带水池的洁具间，清 洁用具送出该区清洁、消毒或灭菌； 百级洁净区不得设置地漏
（难以达到高温）；关机时反之，以 保持洁净度
工艺与设备验证确认
玻璃瓶洗涤效果验证 标准：溶液污染瓶的洗涤效率＝
减少量>3（对数单位） 洗涤内包材的主要目标为去除热原
工艺与设备验证确认
干热灭菌工艺
原理：使微生物氧化分解 除热原工艺条件较杀孢子程序苛刻
若干热法除热原工艺能使细菌内毒素 下降3个对数单位，则不必进行微生 物的生物指示剂挑战性试验
设计确认（DQ）贯穿整个洁净（无菌） 厂房运行周期中的每一个环节
洁净（无菌）厂房确认
无菌药品生产洁净区域分区基本原则
降低成本，减少洁净区域（“全封 闭”技术）
98版GMP中空气压差数值对无菌药 品生产来说较低
洁净（无菌）厂房确认
无菌药品生产线厂房基本要求
关键：无菌区域和非无菌区域之间的工 艺联系和隔离措施，搞清无菌区域与洁
无菌1万级和非无菌1万级划分理由
保证产品无菌特性。国际认可标准：非最终 灭菌产品的生产，产品直接暴露区域是百级 背景下（B）的局部百级(A)保护
欧美国家及世界卫生组织要求动态测试 我国制药水平与国际标准尚有差距，必然导
致万级无菌及万级非无菌的设置，强调无菌 操作的特殊防范污染措施，
洁净（无菌）厂房确认
关键参数允许的变化范围（最大及最小） 产品所能承受的F0值限度 对灭菌工艺波动情况所做统计分析的评估报告 再验证计划
非最终灭菌无菌药品工艺平面检查关键
未经消毒灭菌的物料不能进入无菌室内 经过消毒灭菌处理后的物料应直接出现
在无菌操作区内 清洗验证和灭菌验证需完整
工艺与设备验证确认
灭菌工艺确认
最终灭菌产品：关键在于内包完成后， 制品灭菌工艺过程完整性验证。
非最终灭菌产品：生产过程的无菌控制 器械灭菌，湿热，干热灭菌 液体原料的除菌：0.22微米滤膜。关键
关键区域：无菌产品或容器/密封件 （灭过菌的产品、容器和密封件）所暴 露的环境区域。
关键表面：与无菌产品或容器/密封件 相接触的表面
概述
无菌药品生产的特殊要求
环境：1万级＋局部百级或百级、不 设水池及地漏，外部能监控；（应在
组分和产品暴露区取样，如配料区和 制备区等。应监控无菌作业区的微生 物学质量，以确定灌封过程中无菌条 件是否得到保持）
在于过滤器完整性。
工艺与设备验证确认
无菌药品细菌内毒素控制
去除方法：超滤（液体原料）、高温 （大于180℃）、酸碱处理（重铬酸 钾硫酸溶液等） 、注射用水洗涤（胶 塞处理） 、活性炭吸附等
工艺与设备验证确认
洗涤与干热灭菌验证 洗瓶有强排风除湿，预热段有若排风
除湿，影响洁净室压差 运行时洁净区对灭菌机不宜有正压
无菌药品生产工艺 验证
概述
无菌药品分类
最终灭菌的无菌药品（大容量注射剂、小容量
注射剂、部分口服液等） －－制品耐热 －－关键：最终有一个可靠的灭菌措施
非最终灭菌的灭菌药品（粉针、冻干粉针滴眼
剂、分装无菌原料） －－制品不耐热 －－制品无菌性依赖于整个生产过程的无菌控制
概述
无菌药品生产的特殊要求
－－应有空载热分布试验、负载热穿Hale Waihona Puke Baidu试验和 细菌挑战三个必要试验
工艺与设备验证确认
空载热分布试验
方法：将热电偶编号安置于灭菌机内制定 位置，按121℃，15分钟 的灭菌程序操 作，连续进行3次，确定灭菌室内冷点
判断标准：各测点温度达到121℃，最冷 点与各测点平均温差不超过±2.5℃为合格
工艺与设备验证确认
清洁用具：定期清洗、消毒，相关管 理文件
洁净（无菌）厂房确认
洁净厂房卫生要求（无菌洁净室）
送、回风过滤器框架不得采用脱屑、产 尘、长菌材质
不得设置可开启式窗户 检查室应按无菌操作区管理，不得与生
物检定、微生物限度检查、污染菌鉴别 和阳性对照试验使用同一试验室
洁净（无菌）厂房确认
最终灭菌无菌产品工艺平面检查要点