大学论文顺铂类药物的发展历程和现状

顺铂类药物的发展历程和现状癌症是一种危害人类健康的严重疾病。

随着大气环境和生态环境的恶化，癌症的发病率逐年上升。

在过去的30年里，全世界癌症病例的平均年增长率为3%-5%。

中国的癌症发病不断呈现年轻化，高发病率和高死亡率的趋势。

以顺铂为代表的铂类抗癌药物是恶性肿瘤化疗的基石，也是肿瘤医学发展的基础之一。

据统计，基于顺铂以及含顺铂和其它药物组合治疗的化疗方案占化疗方案绝大部分。

本文回顾顺铂抗癌药物的历史，发展历程和现状以加深对顺铂类药物的理解及对恶性肿瘤化疗现状的认识。

一、癌症的起因为什么人类会患癌症？无数的医学研究和临床试验揭开了疾病的面纱:人类细胞的电子被作为所有疾病的来源而抓住，活性氧(ROS)是一种缺乏电子的物质(不饱和电子物质)，它在进入人体后到处争夺电子。

如果细胞蛋白质分子的电子被捕获，蛋白质就会发生分支。

烷基化、扭曲分子的形成和致癌作用。

扭曲的分子是致癌的，因为它缺少电子，并且需要捕获其邻居的电子。

这样，恶性循环将形成大量异常蛋白质分子，这些异常蛋白质分子复制、基因突变。

形成大量癌细胞，最终导致癌症。

癌症是非常危险和不正常的。

癌细胞的增殖和扩散非常快。

现代医学往往无能为力。

人类必须等待死亡才能见证癌症的传播吗？事实上没有。

俗话说，一码归一码。

临床试验证明，在获得负氧离子后，可以预防或抑制癌细胞，因为负离子具有过量的电子，可以提供大量的电子，从而阻断癌细胞的恶性循环。

此外，负氧离子可以通过调节恶性肿瘤引起的酸碱失衡和氧化还原失衡，维持内环境稳定，促使正常细胞代谢，减轻和消除化疗的不良副作用。

总之，负氧离子不仅能有效抑制癌细胞的转移，而且能从根本上预防癌症的发生，毫不留情地杀死癌症。

医学专家指出，癌症的原因有:人体是由各种致癌物和致癌因素造成的，如环境污染、化学污染(化学毒素)、电离辐射、自由基毒素、微生物(细菌、真菌、病毒等)。

)及其代谢毒素、遗传特征、内分泌失调、免疫功能障碍等。

正常体细胞癌变的结果通常是局部组织中细胞异常增殖形成的局部团块。

癌症是一种由正常细胞的多种原因、阶段和突变引起的疾病。

二、抗癌药物顺铂类药物的发现过程顺铂的发现是在1965年的某一天，在美国密执根大学的实验室里，卢森堡博士和同事一起正在做一个关于电场对细菌影响的实验。

他们选用大肠杆菌(Eshefichia Co1i)作为研究对象。

首先把它们放入一种“C ”介质的培养液中(此培养液由Cl NH 42g ／L ，42PO NaH 6g ／L ，42PO KH 3g ／L ，NaCl 3g/L ，2MgCL 0．01g ／L ，42SO Na 0．026g ／L 组成，鼓入压缩空气，然后在培养室中放入两个半圆柱形的惰性金属铂电极，电极接上演串可以50周／秒-100000周／秒改变的交流电源。

实验开始了，当频率为1000周／秒的交流电加在电极两端，通2安培的电流两小时后，发生了怪事：在显微镜下观察到培养液中的大肠杆菌疯狂地伸长，菌体成丝状。

它的长度竟然为正常细菌的300倍，然而细菌的个数却没有增加。

用生物学的语言来描述，就是茵体并没有发生分裂，它们的繁殖被抑制了，但细的生长却没有被阻止。

这意味着菌体产生了病态。

这个意外的发现，大大激起了研究者们的兴趣。

哪些因素促进了细菌的生长？在先前的细菌培养研究中，已经观察到一些物理因素，例如紫外线辐射，渗透压温度或培养基的酸度，影响细菌的生长。

他们分别研究了这些因素，逐一进行了实验，但没有得到类似的结果。

它是影响细菌生长的电场吗？然而，实验结果表明，没有空气，电场不能显示其功率，只需要氯和氦，也就是说，需要氧化气氛。

在这里，人们意识到它不是物理因素，而是化学因素，并且是涉及氧的电化学过程，其导致噬菌体的异常生长。

显然，产生了氧化电解质。

用电解后的KI-淀粉试剂测试培养液，显示出典型的淀粉-碘分子复合物的蓝色，这也证实了这种电解质产物的存在，但是带电前的培养液不能使试剂变色。

那么这种抗菌氧化产物是什么呢？他们试图从电解液中识别出可能的氧化分子或离子，如clo-、h202和s2042-，但均未检测到。

相反，他们在培养液中加入clo-、h202和氮氧化物，试图刺激大肠杆菌的异常生长，但奇迹并未发生。

人们知道，大自然的真面目总是藏在一层面纱后面。

山重水复疑无路，柳暗花明又一村。

事物的发展也是真的，一直前进的。

卢森堡和他的同事简单地将“C”培养液中的各种化学成分组合成一个或几个单独的电解。

结果表明，由c1-和nh4+离子组成的电解液可以产生活性物质，但仍不能被检测到。

氯和氮氧化物的存在。

这时，有人认为它会是一种所谓的惰性铂电极参与电解氧化反应。

正常条件下，铂对酸，减法和氧化还原反应是惰性的，但从复杂化学的角度来看，电解氧化的铂离子（Pt2 +和Pt4 +）是非常强的络合物。

在上述电解条件下2小时，铂金属在氧气和适当配体的参与下产生氯铂酸或铵氮铂酸。

事实上，电解后培养基中NPA的浓度为8ppm。

类似地，如果向培养基中加入10 Ppm硝酸铵铂，则可以在不进行电解的情况下促进大肠杆菌的丝状生长。

到目前为止，事实已经发现，铂化学的“惯性”掩盖了生物活性铂络合物的存在，现在它终于被发现了。

后来发现培养基在电解2-3天后变得更具生物活性。

光谱和离子电泳结果表明，发生了以下光化学反应：（NH4）2PtCl6 - >顺式 - （NH4）2PtCl4和光化学反应的最终产物 - 顺式 - 二氯二铵铂 - 顺式 - （NH4）2PtCl4是真正的主要生物活性物质。

顺铂复合物抑制细胞分裂的事实自然地提醒人们是否能够抑制癌细胞的分裂并阻止不可控制的癌症的发展。

卢森堡立即使用三种铂络合物，顺式 - [Pt（NH3）2Cl2]，顺式 - [Pt（En）Cl2]和顺式 - [Pt（En）Cl4]（其中En代表乙二胺），治疗实体瘤肉瘤180 （S180）和Leukamia L1210植入小鼠体内。

结果非常令人鼓舞。

小鼠的肿瘤受到抑制。

六个月后，有些老人。

小鼠的肿瘤已经消失。

随后，一系列动物和临床实验表明它们可以抑制多种肿瘤并表现出广谱抗癌活性。

就这样，当络合物抗癌药物这扇大门刚露出一丝缝阳光时，在人们坚持不懈的努力下，终于顶开了这扇大门，无机络合物开始进入抗癌药物的行列，并且成为佼佼者。

顺铂的使用历史已经很长了，而且很成功。

顺铂是一种二价铂与两个氯原子和两个氨分子结合的重金属络合物。

它类似于双功能烷基化剂，抑制DNA复制。

DDP细胞是高浓度抑制RNA和蛋白质合成的最敏感细胞。

本品作用于缺氧细胞，进入人体后可通过带电细胞膜扩散。

目前认为DDP主要作用于DNA的嘌呤和嘧啶碱基。

顺铂是一种具有细胞毒性的细胞周期非特异性药物，能抑制癌细胞dna复制过程，破坏细胞膜结构，具有较强的广谱抗癌作用。

临床上可用于肺癌、鼻咽癌、食管癌、恶性淋巴瘤、头颈部鳞癌、卵巢癌、前列腺癌、癌症、甲状腺癌、骨肉瘤等实体瘤。

顺铂这个化疗药，相信很多人都知道或听说过, 这是一种可以说是神奇的化学药（尽管其副作用也为人所诟病），它对癌的治愈率几乎是100%，并且对肺癌、头颈癌、骨癌和早期卵巢癌也有很好的疗效。

它结构非常简单，作用机理比较明确，顺铂进入体内后，铂与DNA单链内两点或双链发生交叉连接，抑制癌细胞的DNA复制过程，使之发生细胞凋亡（详细作用机理可参见此英文网站）。

并且，更重要的是，顺铂对多种癌症都有很好的治疗和抗癌作用，可以说是一种广谱抗癌药，因此，顺铂也被誉为“抗癌药里的青霉素”。

1969年，罗森伯格报道顺铂具有潜在的抗癌活性，然后顺铂进入美国国家癌症研究排名。

1972年，纽约斯隆凯特琳纪念医院发现顺铂对药物难治性肿瘤具有良好的治疗效果。

然而，50-75 mg / mn2顺铂治疗期间肾功能不全的发生率为30％。

其他毒性如听力损失，低镁血症和毒性在长期患者中也很明显。

肾小管毒性成为顺铂进一步研究的主要障碍，顺铂的临床研究必须在1974年停止。

1976年，纽约Sloan Kettering纪念医院的研究员CVITKOVIC发现氯化液体的水合作用可以保持顺铂处于无活性的二氯化态，可防止加成反应所需的水合反应，避免顺铂的肾毒性。

顺铂的临床研究仍在继续。

值得一提的是，cvitkovic 后来成为草酸铂发展的领导者。

在临床研究六年后，FAD于1978年12月批准了用于睾丸癌的顺铂，主要基于印第安纳大学的einhom研究。

从那时起，该癌症患者的治愈率已超过90％。

NCI和Bristol-Myers Squibb合作扩大顺铂的应用，顺铂已成为癌症，膀胱癌，卵巢癌，头颈部肿大，胃癌和三阴性乳腺癌等罕见肿瘤联合化疗的基石。

顺铂自投放市场以来已被广泛使用，但临床上遇到的最大问题是顺铂引起的严重呕吐。

这导致许多患者极度担心化疗甚至拒绝化疗，这极大地限制了顺铂的临床应用，直到5-羟色胺（5-羟色胺，5-羟色胺）可以显著减少由顺铂引起的恶心和呕吐。

Andansetron是一种受体亚型的受体拮抗剂。

5-HT3受体拮抗剂（例如昂丹司琼）已被证明与地塞米松协同作用更好。

昂丹司琼控制顺铂引起的急性或迟发性呕吐，在第一疗程内可取得满意的疗效，其出现使顺铂在肿瘤化疗中的地位更加巩固。

三、铂类药物的发展历程顺铂是20世纪60年代发展起来的，自1978年美国引进第一种铂类抗肿瘤药物顺铂以来，铂类新药的研发经历了近50多年的发展。

以顺铂为代表的铂类药物因其独特的抗癌机制和广泛的抗癌谱而成为临床应用最广泛的化疗药物之一。

它们被广泛用作治疗肺癌和膀胱癌的基本药物。

卵巢癌、宫颈癌、食管癌、胃癌、结直肠癌、头颈癌等常见恶性肿瘤的治疗。

（一）铂类药物的作用机制铂类抗癌药物属于细胞周期非特异性药物，主要通过进入肿瘤细胞后与DNA 形成Pt-DNA加合物，从而介导肿瘤细胞坏死或凋亡，进而产生抗癌效果。

包括4个过程：①跨膜运转进入细胞；②在细胞内发生离解反应生成水合配离子；③向靶DNA迁移；④与DNA配位形成Pt-DNA加合物，使DNA的合成受阻。

（二）三代铂类药物的发展铂络合物的合成经历了三代。

顺铂是第一种铂类抗癌药物。

目前，它已成为广泛用于治疗睾丸癌，宫颈癌，卵巢癌和膀胱癌的化学治疗药物之一。

该药物的局限性在于其耐药性和剂量毒性，尤其是对肾脏的更大损害。

第二代铂络合物。

以卡铂为代表，其水溶性优于顺铂，肾毒性低于顺铂，主要不良反应是骨髓抑制。

第三代铂代表性化合物是奥沙利铂（Oxalip latin）和leplatin（Lobap latin）。

奥沙利铂是草酸 - （反式-L-1,2-环己烷二胺）铂。

实验研究表明，奥沙利铂对结直肠癌，卵巢癌，乳腺癌和其他动物和人类癌细胞系，包括顺铂和卡铂耐药菌株具有显著的抑制作用。

Leplatin，称为环丁烷乳酸二甲胺铂（Ⅱ），由Esta Pharmaceutical Co.，Ltd开发。