第十二章 镇静催眠药 Sedatives and hypnoticsCNS抑制药

结论：
BZs的中枢抑制作用是通过增强GABA的作 用而间接产生的
较大剂量↑ Clˉ通道开放频率 治疗量使抑制性突触传递过程↑
还可-腺苷摄取内源性神经抑制剂作用↑ - GABA非依赖性Ca2+内流； -钙依赖性神经
递质释放和河豚毒素敏感性Na+通道
【不良反应】
催眠剂量：眩晕、困倦、头晕、 乏力、精细运动不协调等 10倍治疗量：嗜睡 大剂量：共济失调、运动功能障 碍、语言含糊不清昏迷、呼吸 抑制 偶有皮疹、白细胞↓等
以地西泮及三唑仑最强
适应症：
各种惊厥，如破伤风、子痫、小儿
高热惊厥、药物中毒惊厥等 癫痫持续状态：地西泮 首选
其他类型癫痫：硝西泮、氯硝西泮
4.中枢性肌松作用
有较强的肌松作用和降低张力 作用，缓解大脑麻痹患者的肌强直
适应症：治疗脑血管意外、脊
髓损伤等引起的中枢性肌强直、缓 解局部关节病变、腰肌劳损所致肌
O R1 R2 O
○
长效类：苯巴比妥（鲁米那），
戊巴比妥
○
○ ○
中效类：异戊巴比妥
短效类：司可巴比妥 超短效类：硫喷妥
【药动学】
• 弱酸性：口服、注射均易吸收 • 分布：各组织及体液 易透过胎 盘屏障 • 主要影响因素：药物脂溶性、pH值 • 消除：肝微粒体酶代谢、肾排泄
作用时间短 作用时间长
【药理作用和临床应用】
小，无明显的停药反跳现象；
BZs催眠作用的特点： ▽ 治疗指数高，安全范围大，增
加剂量无麻醉作用
▽ 对肝药酶无诱导作用
▽ 依赖性、戒断症状较轻 ▽ 嗜睡、运动失调等副作用较轻
临床应用： ▽
神经衰弱、失眠患者
▽
▽ ▽
麻醉前用药 暂时记忆缺失
心脏电击复律或内窥镜检查 夜间惊恐和夜游症的患者
3.抗惊厥和抗癫痫作用
-效应 • -谷氨酸介导的除极化 中枢性抑制作用
巴比妥类与苯二氮卓 类作用机制区别
• 1.巴比妥类只需α 和β 亚单位而不需γ亚单
位 • 2.巴比妥类通过延长Clˉ通道开放时间而 增强Clˉ内流，苯二氮卓类则通过增加Clˉ 通道开放频率而增强Clˉ内流 • 3.麻醉剂量巴比妥类可抑制电压依赖性 Na+通道和K+通道，抑制神经元高频放电，
（REM）
时间 眼活动
梦
80～120分/次
（4～5次/晚）
20～30分/次
（4～5次/晚）
非快动眼
少、片断
快动眼
多、完整、生动
夜惊夜游 多发生于第3、4相
BZs对睡眠的影响
▽ 缩短入睡潜伏期，减少睡眠中觉 醒次数，延长潜睡眠的时间并增加总
的睡眠时间；
▽ BZs主要延长SWS中2期睡眠，而缩
短SWS中3和4期睡眠；对REM睡眠影响
睡眠时相
• 正相睡眠:入睡开始，先进入
“正相睡眠”，此时脑电活动呈 现同步化慢波，分1、2、3、4级， 其中3、4级亦称“慢波睡眠”
（Slow wave sleep，SWS）
• 异相睡眠
正相睡眠特点
• 呼吸平稳，心率↓，BP ↓ ，代 谢↓，全身肌肉松弛，但仍能维 持一定姿势，由于此时眼球不作 转动，所以称非快动眼睡眠
最佳功能 （四）促进机体生长，延缓衰老 （五）增强机体的免疫功能
失眠的危害
▽ 我国失眠发生率高达45.4%
▽ 与45%的车祸有关；与50%工伤事故
有关；经济损失1千亿/年（美国） ▽ 疲劳、焦虑、易怒、食欲减退、工
作效率降低
▽ 易患其他疾病如：感冒、抑郁、糖
尿病、肥胖、中风、肿瘤等
睡眠不是被动过程，而是一个主动 过程 由特定的睡眠中枢进行调节，并与 某些神经递质的代谢活动有关 睡眠期间，人脑并未休息，只是换 了一种工作方式 睡眠不是一个平静的过程，而是一 系列主动调节的睡眠周期组成 长期剥夺睡眠危害比饥饿危害更大
• 1. 抗焦虑作用 焦虑症（anxiety neurosis）： 指持续性精神紧张或发作性惊恐 状态,并伴有植物神经功能障碍和 运动不安。发病率可高达4%~16% 表现：紧张、忧虑、恐惧、激动
BZs抗焦虑作用：小于镇静剂量
即可明显改善焦虑症状；对焦虑伴
有失眠的患者最好
作用部位：大脑边缘系统，如
2.抗惊厥
• 小儿高热、破伤风、子痫、脑膜 炎、脑炎等引起的惊厥 • 肌内注射给药 • 危重患者：异戊巴比妥钠盐 起效快
3.抗癫痫 强直痉挛性发作、部分性癫痫 发作 苯巴比妥
4.静脉麻醉及麻醉前给药 硫喷妥钠：静脉和诱导麻醉
5.增强中枢抑制药作用
【作用机制】
• +GABAA受体， ↑ Clˉ内流
尿液外排
由于安全性低（10倍催眠量可
致死），临床上很少用于镇静催
眠和抗焦虑。只有苯巴比妥和戊 巴比妥用于控制癫痫发作和其他 惊厥状态，硫喷妥用于静脉麻醉
苯二氮卓类与巴比妥类的比较
巴比妥类 缩短REM +++ 后遗作用 ++ 麻醉作用 有 安全度 较小 依赖性 较大 诱导肝药酶 ++ 苯二氮卓类 + ± 无 大 较轻 —
每日3次
▽ 剂量为15-30mg/d，起始剂量5mg，
2. 镇静催眠作用
醒觉和睡眠是维持机体生理功能两个
方面
学习和工作必须处于醒觉——清醒的 头脑，高效率
充足的睡眠：心情舒畅、疲劳消除、
精力充沛
有利于生长和良好的记忆
睡眠的意义 （一）促进脑功能的发育和发展
（二）保持脑功能的能量
（三）巩固记忆及保证大脑发挥
（non-rapid-eye movement sleep, NREMS） • SWS利于机体发育和疲劳的消除
异相睡眠
• 随着睡眠加深，脑电图慢波逐渐 增多，全期历程70~100分钟；然 后转入所谓“异相睡眠” • 此时睡眠很深，但脑电活动却与 觉醒相仿，呈现“去同步化快 波”，故称“异相”或“反常 相”，亦称 “快波睡眠”
肉痉挛
【作用机制】
BZs受体分布： 皮质>边缘系统、中脑>脑干、脊髓 与GABAA受体分布基本一致 BZs能增强GABA能神经传递功能 和突触抑制效应；增强GABA与R 结合 BZs受体-GABAA受体-Cl–通道复合
大分子复合体 配体-门控Cl–通道
BZ+BZ1-R BZ+BZ1-R复合物 ↓ 促GABA与GABA-R结合 ↓ Clˉ通道开放频率↑ ↓ Clˉ通道内流↑ ↓ 细胞膜超极化 （抑制）
• 慎用：肝肾功能不良 • 禁用：严重肺功能不全， 支气管哮喘和颅脑损伤所 至的呼吸抑制
【急性中毒和解救】
• 10倍催眠量中毒；15~20倍严重中毒
• 症状：深度昏迷、瞳孔散大、呼吸抑 制、血压下降呼吸循环衰竭 • 催吐、洗胃、导泻 • 呼吸中枢兴奋药 • 碱化血液、尿液 促进自脑、血液、
静注过快：心血管和呼吸抑制
久用：耐受性、依赖性和成瘾性 戒断症状：失眠、焦虑、兴奋、心
动过速、呕吐、震颤等
轻
高空作业者、驾驶员等慎用
对于过量中毒者可给予特异性BZ受
体拮抗药氟马西尼治疗
第二节 巴比妥类
（barbiturates） • 巴比妥酸的系 列衍生物。根 HN 据作用维持时 间的长短，巴 R3 比妥类药物可 HN 分为四类
巴比妥类镇静催眠作用机理 主要是
Ａ、抑制大脑皮层 Ｂ、增强GABA介导的Cl-内流 Ｃ、增强GABA能神经功能 Ｄ、抑制GABA能神经功能 Ｅ、减少中枢性递质DA的含量
巴比妥类药物无下列哪种作用
Ａ、镇静 Ｂ、催眠 Ｃ、抗抑郁 Ｄ、抗惊厥 Ｅ、抗癫痫
地西泮与苯巴比妥比较其催 眠作用的主要特点是
Ａ、作用时间长 Ｂ、生效快 Ｃ、不明显缩短快波睡眠 Ｄ、能缩短快波睡眠 Ｅ、能延长快波睡眠
第三节 其他药物 • 水合氯醛（chloral hydrate） • 佐匹克隆（zopiclone) • 扎来普隆(zaleplon)
水合氯醛
（chloral hydrate）
• 口服吸收好，催眠效果确实 • 作用温和，不缩短FWS睡眠 • 无明显反跳，后遗作用弱 • 顽固性失眠、其它催眠药效果不佳者 • 大剂量抗惊厥 小儿高热，破伤风和 子痫 • 对胃肠道刺激 消化性溃疡患者禁用
类：地西泮、氟西泮、三唑仑、
艾司唑仑
二、巴比妥类：苯巴比妥、戊巴比妥
司可巴比妥
三、其他类：水合氯醛、佐匹克隆、扎来普隆
H1-R阻断药（苯海拉明，异丙嗪）
镇静与催眠是中枢抑制药对中枢的不同程
度抑制的结果
传统的药物 较新药物
巴比妥类
镇静 ＋
苯二氮卓类
＋
催眠
抗惊厥
＋
＋
＋
＋
麻醉
安全度
＋
小
—
大
（附注：＋：有；— ：无）
安定(diazepam)中枢作用的机理是
Ａ、与DA受体结合增强DA能神经功能 Ｂ、与BZ受体结合增强GABA能神经功 能 Ｃ、与BZ受体结合减弱GABA能神经功 能 Ｄ、与5-HT受体结合增强边缘系统功能 Ｅ、以上都不对
有关安定(diazepam)不良反应 的错误叙述是
Ａ、安全范围大 Ｂ、无身体依赖性 Ｃ、治疗量常见副作用为嗜睡、乏 力、头晕、偶见头痛 Ｄ、长期应用可产生耐受性 Ｅ、孕妇、哺乳妇忌用
在无CABA时也能直接增加Clˉ内流
【不良反应】
• 催眠剂量：困倦、头昏、嗜睡等后遗效 应 • 中等剂量：轻度抑制呼吸中枢 • 长期应用：肝脏药物代谢酶活性↑，加速 其代谢；耐受性、依赖性和成瘾性 • 药酶诱导：加速洋地黄毒苷、苯妥英、 口服抗凝药、三环类抗抑郁药、甾体类 激素等的代谢
【禁忌证】
选择性低，对中枢具有普遍抑制 性作用，其抑制作用与所用剂量 有关 随剂量小大：镇静、催眠、抗 惊厥、麻醉 其它：抗癫痫
1.镇静和催眠
• 镇静：催眠量的1/4~1/3 • 催眠： ↑睡眠时间↓入睡时间 • ↓FWS时相，引起非生理性睡眠，长期 应用停药可引起反跳：多梦睡眠障碍 • 易产生耐受性和依赖性 • 诱导肝药酶活性，影响其它药物代谢 • 不良反应多见
抑制杏仁核的电活动
临床应用：
▽ 对慢性持续发作者，可用长效
类如地西泮、氟西泮等；
▽ 对短期或间断发作者，可用中、
短效类，如硝西泮、奥沙西泮或
三唑仑等
丁螺环酮（buspirone）：
▽ 选择性新型抗焦虑药
▽ 起效慢，1-2周，无耐受性和成
瘾性
▽ 也无致遗忘、镇静、肌松、抗
惊厥作用及加强乙醇中枢作用
第十二章 镇静催眠药
Sedatives and hypnotics
CNS抑制药
Sedatives：CNS轻度抑制，兴奋、激动、
躁动 的药物；
安静的药物；小剂量 大剂量
Hypnotics：促进和维持近似生理睡眠 区别取决于剂量的大小，故统称为镇 静催眠药。
常用镇静催眠药分类及代表药
一、苯二氮
艹 卓
第一节 苯二氮卓类
(benzodiazepines,BZs)
R1
• 多为1，4-苯并二
氮卓的衍生物 • 临床常用药物
R4
1
9 8
N
2
X
3
A
7 6 6' 5'
B
5 1' 2'
R2
N4 R3
有20多种
C
4'
3'
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如：地西泮（diazepam）
奥沙西泮（oxazepam）
氟西泮（flurazepam）
氯氮卓（chloridiazepoxine） 三唑仑（triazolam）等
地西泮作为BZs 的代表药，在临床
上广泛使用
【药动学】
• 口服吸收快且完全 Tmax约1h • 蛋白结合率较高，脂溶性高 重分布 作用快、维持时间短 • 肝药酶代谢：药物 去甲地西泮 奥沙西泮 t1/2延长 防体内蓄积 • 尿排
肝、肾功能差，饮酒及老年人
用药后，t1/2会相应延长，应注 意
【药理作用与临床应用】
第十二章 镇静催眠药
• 掌握苯二氮卓类药物的药理 作用、作用机制、临床应用 与不良反应；巴比妥类药物 中毒的解救 • 了解巴比妥类和水合氯醛的 作用特点
（FWS）
异相睡眠特点
呼吸较快，心率↑，BP↑，脑血流倍增，脸 及四肢常有抽动，梦魇增多，男性有举 阳，特别眼球有急剧动作，伴以全身肌 肉完全松驰 也称“快动眼睡眠”（
sleep, REMS）
rapid eye movement
REMS对脑和智力发育起重要作用
生理睡眠
非快动眼睡眠相
（NREM）
快动眼睡眠相