橙皮书及参比制剂选择
对《日本版橙皮书——溶出—致、临床疗效一致》的解读——兼论我国口服固体制剂仿制药质量评价
对《日本版橙皮书——溶出—致、临床疗效一致》的解读——兼论我国口服固体制剂仿制药质量评价谢沐风【摘要】日本版《橙皮书》的制订与美国版有很大不同,采用了特有的体外溶出评价手段,因为日本药监局专家组经大量案例验证得到如下结论:当仿制药体外溶出行为与原研药一致时,不仅两者体内生物利用度一致的概率将极高(即生物等效性试验可轻松通过),且临床上对于各类患者的疗效也将一致.这一认知很值得我国借鉴与效仿,现对日本版橙皮书进行介绍,并结合其对我国口服固体制剂仿制药质量评价进行讨论,以供读者参考.【期刊名称】《药品评价》【年(卷),期】2017(014)004【总页数】5页(P18-21,58)【关键词】口服固体制剂;仿制药;溶出度试验;体内生物利用度;生物等效性试验;橙皮书;临床疗效;药品品质再评价工程;仿制药质量与疗效一致性评价【作者】谢沐风【作者单位】上海市食品药品检验所,上海 201203【正文语种】中文【中图分类】R94国家仿制药质量与疗效一致性评价工作于2016年3月正式开启[1]。
随着工作的进展，被行业漠视多年的制剂重要性终于被广泛认知[2]；且由于该项工作仅针对口服固体制剂，故被荒废许久的体外溶出度研究瞬间成为行业焦点[3]；这项工作还将诞生中国版的《橙皮书——参比制剂目录》。
此上这些、都会令我们联想到1997年日本药监局开展的《药品品质再评价工程(以下简称“工程”)》[4,5]，由于两国制药行业发展史极为相似，出现的问题(部分已上市口服固体制剂安全无效[6,7])也很相似，故该国作法与经验值得借鉴。
本文对“日本药品品质再评价工程设计师”青柳神男先生(时任国家药品检验所药品部一室主任)于2002年8月发表的“日本版橙皮书”一文[8]进行介绍。
主要目的是介绍日本不同于美国的独特作法，即在口服固体制剂仿制药质量评价方面，日本官方认为：①只要体外溶出行为与原研药一致，两者的临床疗效就几近一致；②因为溶出一致，生物等效性(BE)试验就几乎没有失败的[9]，所以BE试验在某种程度上甚至可忽略；③那么判断仿制药品质的评价体系“溶出+BE试验=疗效一致”就变成了“溶出一致≈疗效一致”[10]。
参比制剂的选择
参比制剂的选择
整个一致性评价流程大体上可以分为三个步骤，第一步也是最重要的一步就是为仿制药确定一个质量和疗效的参照物，即参比制剂。
在食药监总局已发布的公告中，对于参比制剂的选择实行“四步走”，即：首选在国内上市的原研药品；第二选用在国内上市国际公认的同种药物；第三选择在欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品；实在无法找到参比制剂的，由药品生产企业开展临床有效性试验（详见下一节）。
上述“四步走”的参比制剂选择原则出台以后，各方就其实施和操作提出了许多问题，主要包括：（1）我国没有制订一目了然的参比制剂目录或《橙皮书》来指导参比制剂的选择；（2）许多原研药在国外均已退市，很难论证相应的地产化参比制剂与原研药一致；（3）由于我国药企普遍研发能力偏弱、原研药数量较少，参比制剂申报备案不足；（4）我国存在大量改变规格、剂型、盐基的仿制药，可能根本无法找到相应的参比制剂等等。
针对于此，食药监总局近期又制订了一份指导意见以积极应对参比制剂选择的问题，在目前已发布的征求意见稿中，我们注意到：若无法找到在欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品，可以选择国际公认同种药物作为参比制剂（虽然“国际公认”的概念依然模糊，不清楚具体的衡量标准）。
同
时上述意见还给出了因地制宜，特别对改变规格、剂型、盐基的仿制药的参比制剂选择的指导性意见，并明确有进出口资质的第三方贸易公司可以提供参比制剂采购服务。
仿制药一致性评价中快速确定参比制剂的方法及注意事项
仿制药一致性评价中快速确定参比制剂的方法及注意事项作者：李帅陈桂良来源：《上海医药》2020年第13期摘要在开展仿制药一致性评价中，首先需准确确定参比制剂，并按照国家药品监督管理局的要求进行申请。
本文介绍快速查询参比制剂的方法、常用网站以及在确定参比制剂时应注意的一些事项。
关键词参比制剂仿制药一致性评价中图分类号：R926； R951 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2020）13-0015-04Methods and precautions for quick confirmation of reference preparation in consistency evaluation for genericsLI Shuai*， CHEN Guiliang（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201203， China）ABSTRACT In the consistency evaluation of generics， it is necessary to accurately confirm the reference preparation and to apply according to the requirements of the National Medical Products Administration. This article introduces the method for quick inquiry of reference preparation，websites commonly used and some notices for confirming reference preparation.KEy WORDS reference preparation； generics； consistency evaluation截至2020年3月底，國家药政管理部门共发布了24批仿制药参比制剂目录（总计2 618个品规）。
19-酒石酸美托洛尔片评价方法研究经验分享-陈民辉
符合规定 符合规定 转篮法 桨板法 100转/分 50转/分 不加酶的人工胃液 水 900ml 为 溶 出 介 900ml 为 溶 出 介 质 ， 质， 30分钟取样 30分钟取样 275nm测定 HPLC法测定 限度：75% 限度：80% 符合片剂通则 HPLC法。 限度：93.0-107.0%
其他
TABLET;ORAL
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100MG
25MG 50MG 100MG 25MG 50MG 100MG 25MG 50MG 100MG
酒石酸美托洛尔片一致性评价 方法研究
江苏省食品药品监督检验研究院 陈民辉 2015年11月
酒石酸美托洛尔片一致性评价方法研究
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背景介绍
酒石酸美托洛尔一致性评价方案研究
仿制药一致性评价的相关思考
酒石酸美托洛尔基本情况
1975年ASTRA公司首研
全球销量最大的
β受体阻滞剂
商品名为“倍他乐克”
METOPROLOL TARTRATE
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高血压心绞痛的首选药 物
仿制药的质量属性
安全等效
注射剂原研参比制剂使用规范
注射剂参比制剂使用标准操作规程目的：建立注射剂参比制剂使用的标准操作规程，为质量研究人员进行参比制剂的质量研究工作提供参考。
范围：质量研究人员。
规程：一、参比制剂的选择首选原研厂家，或美国橙皮书、日本橙皮书公布的厂家，同剂型同规格不同时间段生产的（效期内前中后）三批样品。
二、参比制剂的购买与存储购买的参比制剂在核对无误后应建立台帐，置冷库（或按制剂标注的存储条件）保存，保管好说明书、外包装、标签和发票。
三、参比制剂的使用1、参比制剂的使用应填写领用记录。
2、参比制剂对比前检验（即0天检验）：取三批参比样品各1瓶，按以下项目顺序进行检验，直到1瓶参比制剂的内容物用完为止，每个项目在保证检验准确的条件下尽可能减少供试品用量：性状、有关物质、异构体（或光学异构体）、pH值、水分、溶液澄清度与颜色、含量、可见异物。
3、专属性研究（破坏试验）：取一批参比制剂2瓶，分别进行高温、光照、酸、碱、氧化破坏试验，与一批自研产品同步进行，对比参比制剂和自研产品各强制降解条件下产生的杂质数量、种类和含量是否一致。
4、影响因素试验：取一批参比制剂6瓶，分别于高温、高湿、光照条件下各放2瓶，于试验5天和10天每个分别取1瓶进行检测（按以下项目顺序进行检验，直到1瓶参比制剂的内容物用完为止，每个项目在保证检验准确的条件下尽可能减少供试品用量：性状、有关物质、异构体、pH值、水分、溶液澄清度与颜色、含量、可见异物），与一批自研产品同步进行，对比参比制剂和自研产品在影响因素条件下各项检测结果和变化趋势的异同，产生的杂质数量、种类和含量是否一致。
如果参比制剂比较昂贵，试验5天的点可以不做。
5、加速试验：取三批参比制剂各4瓶，分别置于加速试验条件下的稳定性试验箱中，于第1、2、3和6月分别取1瓶进行检测（按以下项目顺序进行检验，直到1瓶参比制剂的内容物用完为止，每个项目在保证检验准确的条件下尽可能减少供试品用量：性状、有关物质、异构体、pH值、水分、溶液澄清度与颜色、含量、可见异物），与三批自研产品同步进行，对比参比制剂和自研产品在加速条件下各项检测结果和变化趋势的异同，产生的杂质数量、种类和含量是否一致。
普通口服固体制剂参比制剂选择和确定的指导原则
附件1普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则一、概述为推进仿制药与原研药品质量和疗效一致性评价工作的开展，根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）要求，制定本指导原则。
仿制药是指与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品。
参比制剂是指用于仿制药质量一致性评价的对照药品，可为原研药品或国际公认的同种药物。
原研药品是指在全球市场率先上市的，拥有或曾经拥有相关专利、或获得了专利授权的原创性药品。
国际公认的同种药物是指在欧盟、美国获准上市并获得参比制剂地位的仿制药。
原研药品和国际公认的同种药物通常具有完善的临床研究数据或生物等效性研究数据。
本指导原则适用于普通口服固体制剂仿制药质量一致性评价研究用参比制剂的选择与备案。
二、选择原则参比制剂首选原研药品，若确实无法获得原研药品或有证据证明原研药品不适合评价方法要求时，也可以选用国际公认的同种药物作为参比制剂。
（一）首选国内上市的原研药品作为参比制剂。
如原研企业同时有进口和地产化药品的上市许可，优先选择进口原研药品作为参比制剂。
若原研药品未在国内上市，可选择在国外上市的原研药品。
优先选择在欧盟、美国上市并被列为参比制剂的原研药品。
（二）国际公认的同种药物首选国内上市药品。
如企业同时有进口和地产化药品的上市许可，优先选择进口药品作为参比制剂。
若国际公认的同种药物未在国内上市，则选择在欧盟、美国上市并被列为参比制剂的同种药物。
（三）参比制剂的质量及均一性应满足药品评价要求。
三、产生方式（一）药品生产企业应按照上述要求，明确所产仿制药的参比制剂，报食品药品监管总局备案。
（二）行业协会可以组织同品种企业提出参比制剂的意见，报食品药品监管总局审核确定。
（三）食品药品监管总局可以推荐参比制剂，供药品生产企业参考。
四、备案和审核（一）药品生产企业应根据国家仿制药质量一致性评价的任务要求和拟评价品种的情况，开展先期研究，拟定参比制剂，填写参比制剂备案申请表，报食品药品监督管理总局备案。
化学仿制药参比制剂遴选与确定程序
化学仿制药参比制剂遴选与确定程序
化学仿制药参比制剂的遴选与确定程序通常包括以下步骤：
1.参比制剂选定标准的制定：根据目标仿制药的药物特性和功效，制定适当的参比制剂选定标准。
这些标准可以包括药物成分、质量规格、生产工艺等。
2.参比制剂采购：根据标准制定的要求，采购符合要求的参比制剂。
采购可以通过国内外药品供应商或药品厂商进行。
3.参比制剂质量评价：对采购的参比制剂进行质量评价，包括外观、理化性质、药效、稳定性等评估。
4.参比制剂分析：对参比制剂进行分析，例如使用高效液相色谱法（HPLC）或质谱法等对其药物成分进行检测和分析，以确认其质量和药效。
5.参比制剂人体试验：进行以参比制剂为基准的人体试验，与目标仿制药进行比较，评价其药效和安全性。
6.参比制剂比较分析：根据参比制剂的分析结果，与目标仿制药进行比较分析，确定其药物成分、质量规格和性能是否符合要求。
7.确定参比制剂：根据上述步骤的评估和分析结果，确定最适合的参比制剂作为仿制药的参比制剂。
总结：化学仿制药参比制剂的遴选与确定程序主要包括参比制剂选定标准的制定、参比制剂的采购和质量评价、参比制剂的分析、人体试验、比较分析和最终确定参比制剂等步骤。
这些步骤需要综合考虑药物的成分、质量规格、生产工艺、药效和安全性等因素，以确保目标仿制药的质量和疗效。
一致性评价品种选择及评价方式
一致性评价品种选择及评价方式目前国内原研药在大医院药品销售占比高达80%，仿制药质量参差不齐，提高仿制药质量，临床上实现与原研药相互替代，才能够推动药品生产领域的结构性变革。
一致性评价是提升国产仿制药国际竞争力的必由之路。
2016年国家食品药品监督管理总局（CFDA）陆续发布了多个一致性评价的技术要求和指导原则，标志着一致性评价进入实质操作阶段。
一致性评价工作对于企业既是挑战也是机遇，企业涉及的一致性品种做还是不做，应该做哪些品种？本研究就企业仿制药一致性评价品种如何筛选和评价方式进行探讨。
标签：一致性评价；筛选；评价2012年1月20日，国务院办公厅下发了《关于印发国家药品安全“十二五”规划的通知》，提出全面提高仿制药质量，宣布仿制药一致性评价工作开始。
2016年2月国务院办公厅发布《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发[2016]8号），宣布仿制药质量和疗效一致性评价工作正式启动。
2016年4月1日发布的关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》的有关事项进一步提出了评价时限要求。
此后国家食品药品监督管理总局（CFDA）陆续发布了多个一致性评价的技术要求和指导原则，标志着一致性评价进入实质操作阶段。
一致性评价工作对于企业既是挑战也是机遇，本研究就企业仿制药一致性评价品种如何筛选进行探讨。
1.企业面临的难度大1.1一致性评价品种背景目前首批需要在2018年底完成一致性評价的基本药物口服制剂品种289个，通用名198个，涉及批准文号或注册证号17740个，国内生产企业1817家，进口企业42家。
289种待评价药品中，数量上占据最大份额的为全身用抗菌药17%、精神安定药6%、抗酸及溃疡药5%。
批准文号的品种重复性极高，批文数量少于10的药品数量为113个，其批文总量占总批文数量的2.6%。
同时，批文数大于300的药品数量虽只有17个，但其批文总量已达8980个，占据总批文数量的46.3%。
关于发布化学仿制药参比制剂遴选与确定程序的公告(2019年第25号)附件：化学仿制药参比制剂遴选与确定程序
附件化学仿制药参比制剂遴选与确定程序为规范仿制药审评和一致性评价工作，优化工作程序，强化服务指导，保证公平、公正、公开，现明确化学仿制药参比制剂遴选与确定程序如下。
一、遴选原则参比制剂遴选应以为公众提供高质量的仿制药品为目标，按如下顺序选择：（一）原研药品选择顺序依次为：国内上市的原研药品、经审核确定的国外原研企业在中国境内生产或经技术转移生产的药品、未进口原研药品。
原研药品是指境内外首个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品。
（二）在原研药品停止生产或因质量等原因所致原研药品不适合作为参比制剂的情况下，可选择在美国、日本或欧盟等管理规范的国家获准上市的国际公认的同种药品、经审核确定的在中国境内生产或经技术转移生产的国际公认的同种药品。
国际公认的同种药物是指在美国、日本或欧盟等获准上市并获得参比制剂地位的仿制药。
（三）其他经国家药品监督管理局评估确定具有安全性、有效性和质量可控性的药品。
— 1 —参比制剂遴选路径与确定程序流程图见附1。
二、遴选路径（一）企业及行业协会申请药品生产及研发企业或行业协会应按照上述原则，通过参比制剂遴选申请平台向国家药监局药品审评中心（以下简称药审中心）提出申请，药审中心在60个工作日内予以答复。
企业及行业协会应按要求参照《参比制剂遴选申请表》（附2）和《参比制剂遴选申请资料目录》（附3）向药审中心提交申请资料。
参比制剂遴选申请平台网址：https:///wbca/。
（二）药审中心推荐药审中心可基于药品注册资料及相关信息推荐参比制剂。
三、确定程序（一）审核与审议药审中心对企业及行业协会提交的申请资料进行审核，并形成初步审核意见，提交专家委员会审议。
（二）公示与发布药审中心将对外公示审议结果，公示期为10个工作日，公示后，报国家药品监督管理局发布，对有异议的品种，按照参比制剂存疑处理方式处理。
（三）参比制剂存疑处理方式企业对公示或已发布的参比制剂有异议的，可向药审中心提出异议和建议。
仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序资料
附件仿制药质量与疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序（征求意见稿）为贯彻落实国务院办公厅《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8 号）的任务要求，进一步明确参比制剂的选择流程，制定本备案与推荐程序。
一、本程序所述参比制剂备案与推荐工作，是指药品生产企业、行业协会、原研药品生产企业、国际公认的同种药物生产企业等作为申请人或推荐人，参照《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》，通过备案、推荐、申报等方式，选择参比制剂的过程。
二、药品生产企业可通过备案的方式选择参比制剂。
生产企业填写《参比制剂备案表》（附件1）；撰写《综述资料》（附件4），详述参比制剂选择理由；提交所生产品种现行有效的批准证明文件，生产产品首次批准和上市后变更等历史沿革情况的说明。
三、行业协会可组织同品种生产企业提出参比制剂的推荐意见。
行业协会填写《参比制剂推荐表》（附件2）；撰写《综述资料》（附件4），详述参比制剂选择理由；提交行业协会资质证明复印件、推荐过程记录与说明、相关同品种生产企业同意推荐的证明性文件。
四、原研药品生产企业、国际公认的同种药物生产企业其产品如可满足参比制剂的条件，可主动申报作为参比制剂。
生产企业填写《参比制剂申报表》（附件3）；撰写《综述资料》（附件4），详述参比制剂选择理由；提供申报参比制剂品种近三年生产、销售情况说明。
进口原研药品申报参比制剂，申报者需同时提交生产证明、销售证明、出口证明等证明文件，及进口原研药品与其原产国上市药品一致的承诺书。
原研地产化药品申报参比制剂，申报者需同时提交原研地产化药品与原研药品一致的相关证明材料，具体要求见《原研地产化产品申报口服固体制剂参比制剂资料要求》（附件5）。
五、申请人或推荐人应对提交资料的真实性负责。
纸质版邮寄至中国食品药品检定研究院仿制药质量研究中心，并标注“一致性评价参比制剂备案与推荐材料”；电子版同时发送至cbzjbatj@ ，邮件标题为“申请人名称—参比制剂备案与推荐”。
参比制剂选择和确定指导原则
附件1普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则一、概述为推进仿制药与原研药品质量和疗效一致性评价工作的开展，根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）要求，制定本指导原则。
仿制药是指与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品。
参比制剂是指用于仿制药质量一致性评价的对照药品，可为原研药品或国际公认的同种药物。
原研药品是指在全球市场率先上市的，拥有或曾经拥有相关专利、或获得了专利授权的原创性药品。
国际公认的同种药物是指在欧盟、美国获准上市并获得参比制剂地位的仿制药。
原研药品和国际公认的同种药物通常具有完善的临床研究数据或生物等效性研究数据。
本指导原则适用于普通口服固体制剂仿制药质量一致性评价研究用参比制剂的选择与备案。
—3 —二、选择原则参比制剂首选原研药品，若确实无法获得原研药品或有证据证明原研药品不适合评价方法要求时，也可以选用国际公认的同种药物作为参比制剂。
（一）首选国内上市的原研药品作为参比制剂。
如原研企业同时有进口和地产化药品的上市许可，优先选择进口原研药品作为参比制剂。
若原研药品未在国内上市，可选择在国外上市的原研药品。
优先选择在欧盟、美国上市并被列为参比制剂的原研药品。
（二）国际公认的同种药物首选国内上市药品。
如企业同时有进口和地产化药品的上市许可，优先选择进口药品作为参比制剂。
若国际公认的同种药物未在国内上市，则选择在欧盟、美国上市并被列为参比制剂的同种药物。
（三）参比制剂的质量及均一性应满足药品评价要求。
三、产生方式（一）药品生产企业应按照上述要求，明确所产仿制药的参比制剂，报食品药品监管总局备案。
（二）行业协会可以组织同品种企业提出参比制剂的意见，报食品药品监管总局审核确定。
（三）食品药品监管总局可以推荐参比制剂，供药品生产企业参考。
—4 —四、备案和审核（一）药品生产企业应根据国家仿制药质量一致性评价的任务要求和拟评价品种的情况，开展先期研究，拟定参比制剂，填写参比制剂备案申请表，报食品药品监督管理总局备案。
日本药品(PMDA数据库、IF文件、药典(JP))网址信息
日本药品(PMDA数据库、IF文件、药典(JP))网址信息日本的医药学在世界医药学中是重要的组成部分，在某些方面甚至走在了世界的前端，日本医药学和中国的传统医药学有着紧密的联系。
特别是日本的医药化工在全球的地位举足轻重，是传统的制药强国，生产的药品也占有重要地位。
2016年，国家局CFDA发布关于仿制药一致性评价技术指导原则的通告中，将“在欧盟、美国、日本获准上市并获得参比制剂地位的仿制药”定义为国际公认的同种药物，并将与原研药并列作为国内一致性评价的参比制剂，都在说明日本新药具有非常重要的地位。
相较于其它国家不同，日本对上市药品公开信息程度非常高，研究和利用日本医药网站，将有利于了解日本医药领域的研究状况，研发人员引用或借鉴文献资料等。
药融云医药数据库V4.0包含了日本PMDA、日本药典（JP）、日本医药情、原料药、说明书、药品体外溶出试验信息、日本MF注册、日本橙皮书等数据。
一、日本PMDA:PMDA全称为Pharmaceuticals and Medical Devices Agency,其日语名称翻译过来就是独立行政法人医药品医疗器械综合机构，PMDA的一个最重要的职能就是技术审评。
PMDA所行使的职责相当于我国的国家食品药品监督管理局下所属单位国家药典委员会，药品审评中心，审核查验中心里的药品和医疗器械业务，药品评价中心，医疗器械技术审评中心所涵盖的业务内容。
PMDA数据库主要公布了日本上市药品的IF文件、说明书以及相关注册资料。
其中，IF 文件对于仿制药研发者来说，是非常重要的一份资料，其内容主要是公布药品的处方基本信息，药代动力学，临床相关信息等。
IF是Interview form,相当于比较详细的说明书。
日本lF文件查询步骤如下：1.登录PMDA/2.点击“医療用医藻品”（医疗药品）。
3.在“一般名·販壳名（医藻品の名称）”栏输入药品名称（药品名称用日文输入，可先把中文翻译为英文，再英文翻译日文，更容易搜索)。
参比制剂进口操作流程
参比制剂进口操作流程参比制剂是指已经通过国际标准化组织（ISO）或国家药品监督管理部门确定的规定了质量和效能指标的医药产品。
进口参比制剂需要经过一系列的操作流程，包括申请进口许可、选择供应商、订购、检验和验收等步骤。
以下是一个大致的操作流程，供参考：一、申请进口许可：1.根据进口国家的相关药品法规，准备申请进口许可所需的文件和资料。
2.提交申请材料给进口国家的药品监管机构，等待审批结果。
3.如果申请被批准，收到进口许可证书。
二、选择供应商：1.针对需要进口的参比制剂，进行市场调研，找到潜在的供应商。
2.进行供应商的评估，包括对其生产能力、质量管理体系、历史记录等方面的调查。
3.对供应商进行现场考察，验证其生产设施、设备和操作流程的符合性。
4.综合考虑价格、质量、服务等因素，选择最合适的供应商。
三、订购：1.签署合同，明确双方的权益和责任。
2.根据合同的约定，在指定的时间内向供应商提交订单。
3.确认订单的细节，包括参比制剂的品种、规格、数量等。
四、检验和验收：1.根据合同约定的检验标准和方法，参考国内外相关的技术标准进行检验。
2.进口参比制剂需要经过拆包验收、外观检查、物理性状测试、药理和毒理试验等一系列质量检测。
3.检测结果符合要求后，参比制剂可以进入仓库存放或者分发给国内的药品生产企业。
五、记录和管理：1.对进口许可证书、合同、订单、检验报告等文件进行归档，建立相应的档案系统。
2.建立舒适环境，确保参比制剂的保存条件和有效期。
3.根据需要，定期对参比制剂进行质量管理评估和检查，确保其质量和有效性。
六、其他的操作流程：1.药品进口需要进行报关手续，包括提供必要的单据、填写进口报关单、缴纳相应的关税和税款等。
以上是参比制剂进口的一般操作流程，具体的流程可能因国家的法规和规定而有所差异。
在进行实际操作时，应根据具体情况进行调整和执行，并按照相应的标准和规定进行质量管理。
参比制剂，可以使原研的，也可以的仿制药
参⽐制剂，可以使原研的，也可以的仿制药今天⽆意中看到RLD（reference listed drug）的翻译，顺便查了下，RLD和RS的区别，分享给⼤家，欢迎⼀起指正学习哦！中⽂版区别解析：017年1⽉，美国FDA发布了题为“Referencing Approved Drug Products in ANDA Submissions”（ANDA申报的参照药品）的新指南草案，在原RLD概念的基础上引⼊了RS概念，并重新区分了RLD与RS的使⽤。
通常情况下，若NDA产品是RLD并且仍在市场销售，那么问题就很直接。
然⽽，若NDA产品可获得性差（⽐如撤市，销售短缺，或可⽤量太少）以⾄于ANDA开发不便，或者ANDA申请者提出其他要求，则情况变得复杂。
考虑到这些情形，FDA在指南草案中对各种ANDA申请情况下如何确定或选择参照药品RLD与RS做了细致的阐述。
在本⽂中，药聚CninMed就该指南草案进⾏简要解析并结合相关案例给予直观说明。
第四部分对照标准制剂（RS）的确认与选择RLD为⼀般为原研制剂, RS为RLD的⼀个或多个规格。
a. 通常情况下，RLD的最⼤规格被指定为RS。
通常RLD包含各个剂量规格，其中最⼤规格被指定为RS，其他规格只是RLD不是RS。
BE试验⽤RS进⾏，其他规格可采⽤体外试验证明等效⽽获得BE豁免。
b. 某些情况下，RLD⾼规格不是RS, 中间规格或低规格被指定为RS。
⽰例7 奥氮平因为副作⽤⼤，以及处于安全性的考虑，FDA没有选⼤规格⽽是选5mg作为RS。
如礼来奥氮平⽚(Zyprexa, NDA020592)有2.5、5、7.5、10、15、20 mg共6个规格都为RLD, 其中中间规格5mg为RS。
再如礼来的奥氮平⼝腔崩解⽚(Zyprexa Zydis, NDA201186)有5、10、15、20 mg共4个规格都为RLD, 其中最低规格5mg为RS。
c. 某些情况下，同⼀个产品有⼀个以上的规格被指定为RS。
289目录品种参比制剂基本情况表
289目录品种参比制剂基本情况表
更新时间：2018年2月14日
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注：1.“三改”技术指南参见总局2017年第27号公告“《仿制药质量和疗效一致性评价工作中改规格药品（口服固体制剂）评价一般考虑》、《仿制药质量和疗效一致性评价工作中改剂型药品（口服固体制剂）评价一般考虑》及《仿制药质量和疗效一致性评价工作中改盐基药品评价一般考虑》”。
2. 本次更新的主要内容：根据总局发布的《仿制药参比制剂目录》（第1~13批）、药审中心《关于进一步做好289基药目录中国内特有品种一致性评价工作有关事宜的通知》和目前企业备案情况，更新相关品种的基本信息。
47。
你了解RLD与RS吗？
你了解RLD与RS吗？FDA对药物申请主要分为两大类：新药申请(NDA，new drug application或大分子生物药BLA)和简略新药申请(ANDA，abbreviated new drug application)。
其中，NDA 可遵从FD&C505 (b) (1)或FD&C 505 (b) (2)，而ANDA遵从FD&C 505 (j)。
具体可参见下表：从上表可看出，505 (b) (1)与505 (b) (2)的区别在于药学研究的资料：505 (b) (1)要求申请者自行提供全套的药物安全性、有效性资料；505 (b) (2)也要求提供，但这些资料可来源于权威的文献或FDA发布的资料，而不需申请者自行全部重新研究。
一般像新适应症、新制剂或新生产商变化、剂型变化、规格变化、给药途径或给药方案变化、活性成分(例如不同的盐)变化、或新的或更高数量的活性成分的变化等可考虑505 (b) (2)申请途径。
仿制药(ANDA)的申请则不需要提供药物的安全性、有效性等资料，可基于FDA已批准药物的药物临床数据(如RLD)证明它与RLD在某些方面是一样的(如BE)。
仿制药需与RLD具有一样的活性成分、适用症、服用方式、剂型、规格、说明书；而在获得ANDA之前，ANDA申请者需弄清被仿制的对象(即对照制剂，如RLD)是谁，并且证明与之具有生物等效性。
目录药品(Listed Drug，LD)目录药品是指列于FDA橙皮书目录中的药品，它既包括通过505 (b) (1)和505 (b) (2)途径获得批准的NDA，也包括批准的仿制药ANDA，以批准时间为起始时间；以产品规格为单位，每一个规格表示不一样的产品。
FDA批准的每一个产品都会列于橙皮书中，或于“处方药Rx”目录中，或于“非处方药OTC”目录中，或于“撤市产品DISCN”目录中。
其中，撤市产品是指已被FDA批准但不再上市的产品，一般是因产品销量问题而撤市；而对于因产品自身的安全性、有效性问题而撤市的产品，会直接剔除橙皮书中。
《标准品、对照品、参比制剂管理》的表格
《文件管理规程》记录记录编号：R-RD-SMP-0001(01) 版本号/修订次：01/00记录一览表起草人/日期：审核人/日期：批准人/日期：生效日期：《标准品、对照品、参比制剂、自制制剂管理规程》记录记录编号：R-RD-SMP-0017(01) 版本号/修订次：01/01备注：根据内容可以调整。
《标准品、对照品、参比制剂管理规程》记录记录编号：R-RD-SMP-0017(02) 版本号/修订次：01/01对照品采购比价单记录编号：版本号/修订次：记录编号：R-RD-SMP-0017(03) 版本号/修订次：01/01记录编号：版本号/修订次：记录编号：版本号/修订次：参比制剂采购比价单《标准品、对照品、参比制剂、自制制剂管理规程》记录记录编号：版本号/修订次：《标准品、对照品、参比制剂、自制制剂管理规程》记录记录编号：版本号/修订次：标准品、对照品入库/领用记录《标准品、对照品、参比制剂、自制制剂管理规程》记录记录编号：版本号/修订次：标准品、对照品入库/领用记录《标准品、对照品、参比制剂、自制制剂管理规程》记录记录编号：版本号/修订次：标准品、对照品使用记录《标准品、对照品、参比制剂、自制制剂管理规程》记录记录编号：版本号/修订次：《标准品、对照品、参比制剂、自制制剂管理规程》记录记录编号：版本号/修订次：参比制剂入库/领用记录《标准品、对照品、参比制剂、自制制剂管理规程》记录记录编号：版本号/修订次：《标准品、对照品、参比制剂、自制制剂管理规程》记录记录编号：版本号/修订次：参比制剂使用记录《标准品、对照品、参比制剂、自制制剂管理规程》记录记录编号：版本号/修订次：《标准品、对照品、参比制剂、自制制剂管理规程》记录记录编号：版本号/修订次：《标准品、对照品、参比制剂、自制样品管理规程》记录记录编号：版本号/修订次：自制制剂入库/使用记录。
化学仿制药参比制剂遴选申请资料要求(征求意见稿)2020.08
化学仿制药参比制剂遴选申请资料要求（征求意见稿）一、申请综述（一）品种基本信息1.药品通用名称2.药物活性成分名称3.剂型和规格4.适应症简述5.各国药典收载情况简要说明各国药典收载情况，并注明药典出版时间或版本号。
6.参比制剂发布/公示情况国家药品监督管理局已于第xx批《化学仿制药参比制剂目录》中发布本品种参比制剂，详见下表。
或本品国家药品监督管理局尚未发布参比制剂。
表xx：本品种已发布/已公示参比制剂情况表7.1原研是否明确是/否。
简要概述原研产品上市情况（建议包括但不限于原研企业，上市时间、最早上市国家、商品名、剂型、规格等）。
如持证商发生变更，请说明时间节点和变更情况。
应提供原研调研信息及相关证明性文件。
7.2临床安全有效性是否明确是/否。
简要概述原研药品上市前、后临床研究信息。
综上，本品属于（原研明确、疗效明确；原研不明、疗效明确；原研明确、疗效不明；原研不明、疗效不明）类化学药品。
（二）参比制剂申请依据根据《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》进行综合评估，包括但不限于以下内容：1.参比制剂申请原因如国家药品监督管理局尚未发布参比制剂，或对已发布参比制剂存在异议（需明确具体原因，并提供相关证明性文件）。
2.拟申请参比制剂是否为原研应明确拟申请参比制剂是否为原研，持证商，以及来源。
3.拟申请参比制剂上市时是否有完整和充分的安全、有效性数据如拟申请参比制剂为原研产品，则此项内容可填写为同“（一）品种基本信息下7.2项”，无需赘述。
如拟申请参比制剂为其他国际公认产品，需简要评价产品作为参比制剂的依据及其安全有效性。
4.拟申请参比制剂的质量是否可控、是否符合现行的国际通用技术要求（如ICH等）如尚未开展相关研究，说明情况即可。
如已有研究数据，可简要概述拟申请参比制剂质量是否可控。
5.拟申请参比制剂是否可及提供销售数据或其他能够证明可及性的文件均可。
6.拟申请参比制剂在美、欧、日及国内上市的处方是否一致结合调研信息，简要概述拟申请参比制剂在美、欧、日及国内的处方情况，明确是否一致，如不一致可简要分析处方差异对产品的影响。
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橙皮书及参比制剂选择
橙皮书及参比制剂选择
2016-02-29原创 亦度正康 亦度正康
橙皮书简介
美国橙皮书
《Hatch-Waxman 法案》规定专利药企业必须将其专利药物的专利信息提交FDA，FDA橙皮书办公室对其汇总编辑，每月增订，年终出版成册，即称之为橙皮书。
收录范围包括根据《食品、药品、化妆品法案》第505 条批准的药品。
橙皮书中记录了药物的活性成分、剂型和规格，在每类药物中指定一个参比药物，并规定通用名药只能将其作为进行评价体内或体外治疗等效性的标准。
某些情况下，如果一个通用名药希望申请一个上市的仿制药作为为参比药物，就要递交公民请愿书。
申请通过后此仿制药就可以作为相应种类药物下的第二个参比药物。
此外，橙皮书中还明确列出了新药所涉及的所有专利以及市场专营保护信息。
日本橙皮书
日本曾前后进行过3次再评价，于1998 年起，厚生劳动省医药局审查管理科开始编著出版《日本医疗用医药品品质情报集》（即日本参比制剂目录、橙皮书、Orange Book）。
收录范围包括1995年以前批准并进行品质再评价的药品。
橙皮书中记录了药物的活性成分、剂型、规格、药效分类、参比制剂及其生产厂家、4条溶出曲线、溶出条件等，供全国药品生产企业参照。
面向不同的使用者，日本橙皮书分为面向医疗领域的综合版和面向保险领域的保险版两个版本。
中国目前尚无《橙皮书》，此次仿制药质量一致性评价为建立我国药品参比制剂目录（橙皮书）提供了契机。
参比制剂
参比制剂是指已经上市的用于评价仿制药品或同类药品临床疗效或等效性的对照药物制剂。
美国和日本对参比制剂都有明确的规定，并收录在各自颁布的橙皮书中，而我国尚未建立参比制剂目录。
原研企业对原研制剂的安全性、有效性和质量控制方面进行过细致的、系统的研究，故理论上讲，原研制剂是较为理想的参比制剂。
但仿制药若能证明其内在质量与原研制剂一致，也同样应该具有作为参比制剂的资格。
参比制剂选择
参比制剂的选择是一致性评价中的重要工作，唯有确定了参比制剂才能评价该药品与谁相一致。
若橙皮书中有相同剂型相同规格的RLD（Reference Listed Drug），则优选原研或进口原研RLD，次选本地生产的原研品。
若原研已撤市或不再生产，也可考虑可选择在ICH成员国上市的仿制药作为参比制剂。
最终标准还需等待CFDA对于仿制药一致性评价技术指导原则或《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（修订稿）》的出台。
橙皮书的检索
美国《橙皮书》
网址：/scripts/cder/ob/docs/queryai.cfm，以“RLD”栏内为“Yes”的制品作为参比制剂。
同一活性成分规格不同的情况，参比药品的选择取决于血药浓度和规格是否成正比。
若成正比，则指定最高规格为参比药品；若不成正比，则不同规格需分别指定参比药品。
TE Code（治疗等效编码）
生物等效判定字母（第一字母）：A代表生物等效；B代表生物不等效。
生物等效证明方式判定字母（第二字母）：B代表有足够的体内和/或体外实验证明该药品生物等效；药品附加信息，如给药途径或制剂类型，O表示油性溶液、T表示局部给药剂型等。
特殊情况(第三数字)若同一活性成分、同一规格超过一个的参比药品,则需在其后加数字表示,如AB1、AB2。
点击药品编码，可以从橙皮书中得到如下信息：
继续点击，则可看到专利信息：
日本《橙皮书》
网址：http://www.jp-orangebook.gr.jp/cgi-bin/search/search.cgi（仅可输入日文药名查询），溶出试验的参比制剂在标准栏以“＊”或者“＋”来表示。
日本橙皮书主要记载的事项按表格顺序分别为：药效组、有效成分、剂型、特性、含量、评价阶段、标准、商品名、制造销售者、规格。
药品成为参比制剂的条件
以"＊"表示开展了临床试验研究的原研药作为参比制剂；
以“＋”表示已与原研药进行了生物学等效性试验确认的不同剂型或含量规格不同的剂型，并建立了适当的溶出试验，也可作为参比制剂。
为多家同时独自开发的原研制剂时，以“＊”或“＋”表示参比制剂之后再以a、b……等表示。
评价阶段主要分为以下5个阶段
(1)确定该药品开展再评价阶段
(2)开始预试验阶段
(3)指令开展再评价阶段
(4)公共溶出试验方案的公示阶段
(5)确定公共溶出试验方案阶段
规格栏中
“公的”表示适用于公共的溶出试验条件的制剂。
“独自”表示有合理的理由，不适用于公共的溶出试验条件，按照独自规格设定溶出条件的制剂。
“年月”表示在第(1)~(4)阶段表示完成该阶段的时间。
投诉。