第十六章 合成抗菌药和抗病毒药

第十七章合成抗菌药和抗病毒药

第一节合成抗菌药

抗菌药是一类抑制或杀灭病源微生物的药品。合成抗菌药物是指除抗生素以外的抗菌化合物，能有效的杀灭病原性微生物，用于治疗细菌感染性疾病，是一类应用非常广泛的药物，抗生素类药物在下一章中专门介绍。本章主要介绍合成抗菌药物，如磺胺类抗菌药物、奎诺酮类抗菌药物和恶唑烷酮类抗菌药物等。

一、磺胺类抗菌药物及抗菌增效剂

1、磺胺药物的发展

环胺类药物通称磺胺，是一类具有对氨基苯磺酰胺结构的合成抗菌药物。其主要作用是通过抑制细菌繁殖达到抗菌的目的，而不是直接杀死细菌。这类药物抗菌范围广，对多种球菌，如脑膜炎球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、葡萄球菌，如痢疾杆菌、大肠杆变形杆菌等都有抑制作用，可用于治疗流行性脑炎、脊髓膜炎及上呼吸道、泌尿道、肠道等细菌性感染。

磺胺类药物的发现和应用在药物化学史上是一个重要的里程碑，它的发现开创了化学治疗的新纪元。其重大意义：

①使当时死亡率较高的细菌性传染病得到了控制。

②提出了代谢拮抗学说，开辟了从代谢拮抗寻找新药的新途径。

③是人们认识到从体内代谢产物中寻找新药的可能性。

④根据其副作用又发现了具有磺胺结构的利尿药和降血糖药。

磺胺类药物的发展，大致可以分为两个时期：

（１）第一个时期是1945年以前，研究工作主要着重于对磺胺结构以及取代基团对抗菌火性影响的研究。

（2）第二个时期是开始与50年代以后，研究的目的是改善磺胺类药物的溶解度，减轻对肾脏的损害和降低副作用；后来研究中发现某些化合物口服后吸收快，排泄慢，能长时间的维持血药浓度，在此基础上研究和寻找中效乃至长效的磺胺药物。

2、磺胺类药物的构效关系

①对氨基苯磺酰胺结构是必要的结构。

②芳氨基的氮原子上一般无取代基。

③磺酰氨基的氮原子上为单取代（吸电子取代基），N，N—双取代物一般丧失活性。

④苯环不可取代。

⑤PKa 6.5～7.0 抑制作用强

3、抗菌增效剂

抗菌增效剂是指抗菌药物和其他药物在一起使用时，所产生的作用大于两种药物分别给药时的总和。

4、磺胺类药物和抗菌增效剂的作用机制

（１）磺胺

“代谢拮抗”学说

对氨基苯甲酸（PABA）是二氢叶酸结构中的一部分，在二氢叶酸的生物合成中，磺胺类药物可以占据二氢叶酸结构中的对氨基苯甲酸的位置，生成无功能的伪叶酸，妨碍了二氢叶酸的合成，致使细菌的生长，繁殖受阻。也就是说，磺胺类药物能与细菌的生长所必需的

二氢叶酸中的对氨基苯甲酸产生竞争性拮抗，干扰了细菌的正常生长，因此有抑菌作用。（2）抗菌增效剂

人和微生物体内代谢均需二氢叶酸。

“协同抗菌”作用，可以阻止二氢叶酸还原为四氢叶酸。

①磺胺甲恶唑

结构：

物理性质：

临床用途及特点：

合成：

②甲氧苄啶

结构：

物理性质：

临床用途：

合成：

磺胺甲恶唑＋甲氧苄啶

二、喹诺酮类抗菌药

１、喹诺酮类药物的发展

第一代：氯喹、萘啶酸、吡咯米酸

第二代：西诺沙星、吡哌酸

第三代：诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星，以及以诺氟沙星位先导物筛选的一系列的氟代喹诺酮抗菌药物左氟沙星、洛美沙星、依诺沙星等等。

2、喹诺酮类药物的作用机理

喹诺酮类药物通过抑制细菌DNA螺旋酶干扰细菌DNA的合成，导致细胞的死亡，而起到抗菌作用。

3、喹诺酮类药物的构效关系

①诺氟沙星

结构：

物理性质：

化学性质：极易和金属离子形成熬合物、光照可分解

特点及临床用途：

合成：

②环丙沙星

结构：

物理性质：

特点：

合成：

三、恶唑烷酮类抗菌药物

利奈唑酮

第二节抗结核药物

依据抗结核药物的化学结构将其分为合成抗结核病药和抗结核抗生素两类。

一、合成抗结核药物

1、异烟肼

结构：

化学名：４—吡啶甲酰肼（雷米封）

物理性质：

作用机制：

吸收代谢：异烟肼能被包括病灶在内的各种组织很好吸收，它的大部分代谢为失活物质，口服后迅速被吸收。食物和各种耐酸药物，特别是含有铝的耐酸药物，例如Al(OH)3凝胶等，可以干扰或延误吸收，因此，异烟肼应空腹使用。

化学性质：①与金属离子络合成熬合物。

②本品易受光、重金属、温度、PH值等因素影响变质，分解出游离肼。

③分解

④还原性

临床用途：抗结核药、抗抑郁药

合成：异烟肼的合成是以4—甲基吡啶为原料，在金属钒的催化下，与空气中的氧作用，氧化为异烟肼酸；再和水合肼缩合的异烟肼。

二、抗结核抗生素

1、氨基糖苷类抗生素

链霉素

2、大环内酰胺类抗生素

利福平

3、其它

第三节合成抗真菌药

真菌感染可分为：

1、浅表真菌感染：真菌引起皮肤、粘膜等浅表处的真菌感染，传染性强但危害较弱。

２、深部真菌感染：真菌引起皮下组织、内脏等深部组织的真菌感染，传染性小但危害大，常可导致死亡。

抗真菌药物研发的重要性：P436

分类（从药物的来源分）：

1、抗生素类

2、合成抗真菌药（据化学结构特点）

（１）氮唑类（据化学结构）

①咪唑类

②三氮唑类

（２）费氮唑类

一、唑类抗真菌药

介绍：

结构通式：①唑环

②１位N—C（H2O）—Ar

③Ar为一卤代或二卤代取代苯环