第十六章 合成抗菌药和抗病毒药

第十七章合成抗菌药和抗病毒药
第一节合成抗菌药
抗菌药是一类抑制或杀灭病源微生物的药品。

合成抗菌药物是指除抗生素以外的抗菌化合物，能有效的杀灭病原性微生物，用于治疗细菌感染性疾病，是一类应用非常广泛的药物，抗生素类药物在下一章中专门介绍。

本章主要介绍合成抗菌药物，如磺胺类抗菌药物、奎诺酮类抗菌药物和恶唑烷酮类抗菌药物等。

一、磺胺类抗菌药物及抗菌增效剂
1、磺胺药物的发展
环胺类药物通称磺胺，是一类具有对氨基苯磺酰胺结构的合成抗菌药物。

其主要作用是通过抑制细菌繁殖达到抗菌的目的，而不是直接杀死细菌。

这类药物抗菌范围广，对多种球菌，如脑膜炎球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、葡萄球菌，如痢疾杆菌、大肠杆变形杆菌等都有抑制作用，可用于治疗流行性脑炎、脊髓膜炎及上呼吸道、泌尿道、肠道等细菌性感染。

磺胺类药物的发现和应用在药物化学史上是一个重要的里程碑，它的发现开创了化学治疗的新纪元。

其重大意义：
①使当时死亡率较高的细菌性传染病得到了控制。

②提出了代谢拮抗学说，开辟了从代谢拮抗寻找新药的新途径。

③是人们认识到从体内代谢产物中寻找新药的可能性。

④根据其副作用又发现了具有磺胺结构的利尿药和降血糖药。

磺胺类药物的发展，大致可以分为两个时期：
（１）第一个时期是1945年以前，研究工作主要着重于对磺胺结构以及取代基团对抗菌火性影响的研究。

（2）第二个时期是开始与50年代以后，研究的目的是改善磺胺类药物的溶解度，减轻对肾脏的损害和降低副作用；后来研究中发现某些化合物口服后吸收快，排泄慢，能长时间的维持血药浓度，在此基础上研究和寻找中效乃至长效的磺胺药物。

2、磺胺类药物的构效关系
①对氨基苯磺酰胺结构是必要的结构。

②芳氨基的氮原子上一般无取代基。

③磺酰氨基的氮原子上为单取代（吸电子取代基），N，N—双取代物一般丧失活性。

④苯环不可取代。

⑤PKa 6.5～7.0 抑制作用强
3、抗菌增效剂
抗菌增效剂是指抗菌药物和其他药物在一起使用时，所产生的作用大于两种药物分别给药时的总和。

4、磺胺类药物和抗菌增效剂的作用机制
（１）磺胺
“代谢拮抗”学说
对氨基苯甲酸（PABA）是二氢叶酸结构中的一部分，在二氢叶酸的生物合成中，磺胺类药物可以占据二氢叶酸结构中的对氨基苯甲酸的位置，生成无功能的伪叶酸，妨碍了二氢叶酸的合成，致使细菌的生长，繁殖受阻。

也就是说，磺胺类药物能与细菌的生长所必需的
二氢叶酸中的对氨基苯甲酸产生竞争性拮抗，干扰了细菌的正常生长，因此有抑菌作用。

（2）抗菌增效剂
人和微生物体内代谢均需二氢叶酸。

“协同抗菌”作用，可以阻止二氢叶酸还原为四氢叶酸。

①磺胺甲恶唑
结构：
物理性质：
临床用途及特点：
合成：
②甲氧苄啶
结构：
物理性质：
临床用途：
合成：
磺胺甲恶唑＋甲氧苄啶
二、喹诺酮类抗菌药
１、喹诺酮类药物的发展
第一代：氯喹、萘啶酸、吡咯米酸
第二代：西诺沙星、吡哌酸
第三代：诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星，以及以诺氟沙星位先导物筛选的一系列的氟代喹诺酮抗菌药物左氟沙星、洛美沙星、依诺沙星等等。

2、喹诺酮类药物的作用机理
喹诺酮类药物通过抑制细菌DNA螺旋酶干扰细菌DNA的合成，导致细胞的死亡，而起到抗菌作用。

3、喹诺酮类药物的构效关系
①诺氟沙星
结构：
物理性质：
化学性质：极易和金属离子形成熬合物、光照可分解
特点及临床用途：
合成：
②环丙沙星
结构：
物理性质：
特点：
合成：
三、恶唑烷酮类抗菌药物
利奈唑酮
第二节抗结核药物
依据抗结核药物的化学结构将其分为合成抗结核病药和抗结核抗生素两类。

一、合成抗结核药物
1、异烟肼
结构：
化学名：４—吡啶甲酰肼（雷米封）
物理性质：
作用机制：
吸收代谢：异烟肼能被包括病灶在内的各种组织很好吸收，它的大部分代谢为失活物质，口服后迅速被吸收。

食物和各种耐酸药物，特别是含有铝的耐酸药物，例如Al(OH)3凝胶等，可以干扰或延误吸收，因此，异烟肼应空腹使用。

化学性质：①与金属离子络合成熬合物。

②本品易受光、重金属、温度、PH值等因素影响变质，分解出游离肼。

③分解
④还原性
临床用途：抗结核药、抗抑郁药
合成：异烟肼的合成是以4—甲基吡啶为原料，在金属钒的催化下，与空气中的氧作用，氧化为异烟肼酸；再和水合肼缩合的异烟肼。

二、抗结核抗生素
1、氨基糖苷类抗生素
链霉素
2、大环内酰胺类抗生素
利福平
3、其它
第三节合成抗真菌药
真菌感染可分为：
1、浅表真菌感染：真菌引起皮肤、粘膜等浅表处的真菌感染，传染性强但危害较弱。

２、深部真菌感染：真菌引起皮下组织、内脏等深部组织的真菌感染，传染性小但危害大，常可导致死亡。

抗真菌药物研发的重要性：P436
分类（从药物的来源分）：
1、抗生素类
2、合成抗真菌药（据化学结构特点）
（１）氮唑类（据化学结构）
①咪唑类
②三氮唑类
（２）费氮唑类
一、唑类抗真菌药
介绍：
结构通式：①唑环
②１位N—C（H2O）—Ar
③Ar为一卤代或二卤代取代苯环
唑类抗真菌药物在低浓度和高浓度两种条件下有不同的作用
方式：低浓度
高浓度：药物直接损害真菌细胞膜磷脂，显著降低不饱和∕饱和脂肪酸的比率，从而显著改变膜的流动性。

副作用：①肝毒性
②抗男性生育
药物对哺乳动物系统有较强的抑制作用。

特点：抗真菌谱广，每个药物间略有差别。

１、咪唑类抗真菌药物
特点：①在体外有较高活性，可局部用药。

②抗菌谱广
缺点：①口服、静注给药，在体内迅速代谢失活，生物利用度低。

②静注毒副作用大，口服生物利用度低。

③亲脂性强和血浆有较强的键和能力，从而造成血浆中游离的活性药物浓度低。

酮原唑：代谢稳定，亲脂性低。

２、三唑类抗真菌药物
①克霉唑
结构：
物理性质：
吸收代谢：
临床用途：
合成：
②氟康唑
结构：
物理性质：
临床用途：
吸收代谢：
二、非唑类抗真菌药
1、丙烯胺类和硫代氨基甲酸酯类抗真菌药物
机理：抑制角沙烯环氧化酶———破坏真菌细胞膜的形成。

特比萘芬①结构：
②物理性质：
③特点：
④临床用途：
⑤合成：
2、5—氟胞嘧啶类
3、阿莫罗芬
4、环吡酮胺
第四节抗病毒药物
病毒结构为：外部蛋白质，内部核酸。

作用机制：
分类：
一、金刚烷胺类
盐酸金刚烷胺
结构：
物理性质：
作用机制：
二、核苷类
核苷按照来源不同的分类可以分为：天然核苷和人工合成核苷。

核苷由碱基和糖组成。

碱基又包含A、C、T、U、G，糖可以分为核糖与去氧核糖。

阿苷洛韦①结构：
②物理性质：
③用途：
④作用机理：
三、HIV酶抑制剂
逆转录酶包括核苷类逆转录酶和非核苷类逆转录酶。

奈韦拉平①结构：
②物理性质：
③特点：
沙奎那韦①结构：
②物理性质：
四、其它
第十三章复习题
一、名词解释
抗菌增效剂：
病毒：
二、填空题
１、磺胺类药物是一类具有对氨基苯磺酰胺结构的合成抗菌药物。

２、磺胺类药物的抗菌增效剂多为甲氧苄啶。

３、第一个上市的喹诺酮类抗菌药物为诺氟沙星。

４、异烟肼既是一种抗结核药，又是一种抗抑郁药。

５、病毒在宿主细胞内复制核酸，合成蛋白质，再装配在一起构成完整的病毒体的繁殖过程称为复制。

6、大多数病毒复制可分为吸附、侵入、脱壳、生物合成、组装、释放六步，其中吸附是决定感染成功与否的关键环节。

三、判断
1、磺胺类药物的主要作用是通过直接杀灭细菌，而不是抑制细菌繁殖达到抗菌目的。

（×）
2、诺氟沙星极易和金属离子形成熬合物，也可使体内金属离子流失，因此，尤其对妇女、
老人、儿童可引起缺钙、缺铁性贫血。

（√）
3、病毒只有寄生在宿主细胞内才能生长繁殖。

（√）
四、选择题
１、以下哪个不是磺胺药物发现的意义（Ｄ）
Ａ、控制了当时传染率较高的细菌性传染疾病。

Ｂ、提出“代谢拮抗”学说，开辟了寻找新药新途径。

Ｃ、使人们认识到从体内代谢产物中寻找新药的可能性。

Ｄ、根据其副作用又发现了具有磺胺结构的利尿药和降血压药。

２、以下哪句话对磺胺类药物的构效关系描述不正确（Ｄ）
Ａ、对氨基苯磺酰胺结构是必要的结构。

Ｂ、芳氨基的氮原子上一般无取代基，若有取代基则必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效。

Ｃ、磺酰胺基的氮原子上为单取代，大多数为吸电子基团取代基，可使抗菌活性有所加强。

Ｄ、苯环可为其它芳环或杂环取代。

五、记忆
磺胺甲恶唑、甲氧苄啶、
诺氟沙星、环丙沙星
异烟肼、利福平
克霉唑、阿苷洛韦、奈福拉平。