制剂申报临床资料21号

化学药品资料项目编号：3.1-21

盐酸帕洛诺司琼注射液申报临床技术资料特殊安全性试验资料及文献资料

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试验起止日期:从年月至年月

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×××制药股份有限公司

目录

21-1摘要

21-2全身过敏性试验

21-3血管刺激性试验

21-4溶血试验

21-5豚鼠皮肤过敏性试验

21-6单次给药的血管刺激性试验

21-7家兔皮肤刺激性试验

21-8体外人血溶血性试验

21-9光毒性试验

21-10结论

21-11参考文献

21-1摘要

豚鼠隔日每只腹腔注射盐酸帕洛诺司琼注射液（3μg/ml和15μg/ml,分别相当于30μg/kg和150μg/kg）1ml/100g，共5次。分别于末次给药后第12天前肢静脉注射盐酸帕洛诺司琼注射液（15μg /ml、50μg/ml）2ml进行攻击，结果均未出现任何过敏反应症状，反应级数0级，表明盐酸帕洛诺司琼注射液全身过敏性试验合格。

浓度为50µg/ml的盐酸帕洛诺司琼注射液无溶血作用，检查结果符合注射用安全性要求。

家兔耳缘静脉缓慢注射浓度为50µg/ml的盐酸帕洛诺司琼注射液5ml，连续三天，耳部组织外观无异常，病理组织检查无组织变性或坏死等刺激反应。

皮肤过敏试验表明通过豚鼠皮肤给予10mg/kg RS-25258-007（帕洛诺司琼的自由基）的制剂不会引起豚鼠过敏。

家兔右耳静脉单次注射帕洛诺司琼 10mg/kg，在接触药物10、30和60分钟后处死动物作大体检查，帕洛诺司琼或溶剂在任何注射静脉均未引起大体或显微变化。

家兔经皮24小时接触含RS-25258-007（自由基）的制剂，结果给予5或10mg/ml RS-25258-007制剂后，给药部位未观察到任何变化。3只家兔中的1只在接触20mg/ml RS-25258-007的24和48小时出现轻微的红斑。因此，20mg/ml浓度的RS-25259-007对家兔皮肤有轻至中度刺激。

采用10mg/ml的帕洛诺司琼制剂进行体外人全血相容性和血浆相容性试验。帕洛诺司琼对从全血中制备的悬浮物未引起明显的溶血或肉眼可见的变化，表明10mg/ml的帕洛诺司琼制剂在体外与人血是相容的。

体外光细胞毒性和光染色体畸变试验及包括一个预初的单剂量光刺激性试验的光敏性研究未显示出任何潜在的对光安全性方面的担忧。

21-2 盐酸帕洛诺司琼注射液全身过敏性试验

[摘要]豚鼠隔日每只腹腔注射盐酸帕洛诺司琼注射液（3μg/ml和15μg/ml，分别相当于30μg/kg和150μg/kg）1ml/100g，共5次。分别于末次给药后第12天前肢静脉注射盐酸帕洛诺司琼注射液（15μg /ml、50μg/ml）2ml进行攻击，结果均未出现任何过敏反应症状，反应级数0级，表明盐酸帕洛诺司琼注射液全身过敏性试验合格。

[试验目的]观察盐酸帕洛诺司琼注射液有无过敏反应。

21-2-1试验材料

21-2-1-1药物及试剂

盐酸帕洛诺司琼注射液：由×××制药股份有限公司研制，批号：20040403，规格：5ml:0.25mg(以盐酸帕洛诺司琼计)。

将盐酸帕洛诺司琼注射液制剂转移至洁净玻璃瓶内，再用生理盐水稀释至所需浓度使用。

卵白蛋白：华美生物工程公司分装，批号：BP0123。

注射用生理盐水：西南药业股份有限公司生产，批号：66040193。

21-2-1-2动物：普通级健康豚鼠，雌雄不拘，体重200-300g，共32只；由四川省医学科学研究实验动物研究所提供，许可证号：SCXK（川）2003-02。饲养于普通级动物房，实验动物使用许可证号：SCXK（渝）20040003。

21-2-2试验方法

21-2-2-1剂量设置

阴性对照组：注射用生理盐水。

阳性对照组：卵白蛋白，致敏浓度为5%；激发浓度为5%。

盐酸帕洛诺司琼注射液低剂量组：致敏浓度为3μg/ml；激发浓度为15μg/ml。

盐酸帕洛诺司琼注射液高剂量组：致敏浓度为15μg/ml；激发浓度为50μg/ml。

21-2-2-2试验分组

将豚鼠均分为4组，每组8只，雌雄不拘，1组为阴性对照组，2组为阳性对照组，3、4组为盐酸帕洛诺司琼注射液组。

21-2-2-3给药途径

致敏：腹腔注射给药。

激发：前肢静脉注射给药。

21-2-2-4试验步骤

致敏：腹腔注射给药，隔日一次，共5次（阳性对照组为末3次给药），受试物高低剂量组按体重给药：1ml/100g，最大不超过4ml，阳性/阴性对照组：1.0ml/只。

激发：末次致敏后第12日一次激发，前肢静脉内快速给药，给药容积1ml/只。

激发后按表1观察豚鼠的过敏反应症状，并按表2分级，判定其过敏试验是否合格。

表1过敏反应症状

表2 全身致敏性评价标准

反应级数达2级以上（包括2级）时，该供试品可认为过敏试验不合格。21-2-3试验结果

阴性对照组及盐酸帕洛诺司琼注射液组的豚鼠在末次致敏后12天攻击时未出现过敏反应症状，注射5%卵白蛋白阳性对照组8只豚鼠均出现竖毛、喷嚏、咳嗽、呼吸困难、颤抖、痉挛、休克死亡等明显过敏反应症状。结果见表3。

表3 盐酸帕洛诺司琼注射液豚鼠过敏反应级数

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续表3 盐酸帕洛诺司琼注射液豚鼠过敏反应级数

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21-2-4试验结论

豚鼠隔日每只腹腔注射盐酸帕洛诺司琼注射液（3μg/ml和15μg/ml，分别相当于30μg/kg和150μg/kg）1ml/100g，共5次，末次致敏后第14天前肢静脉注射注射1ml盐酸帕洛诺司琼注射液（15μg/ml、50μg/ml），豚鼠过敏反应级数为0级，与注射用生理盐水的阴性对照组相同，注射卵蛋白的阳性对照组反应级数为4级。表明盐酸帕洛诺司琼注射液过敏试验合格。

21-3 盐酸帕洛诺司琼注射液溶血性试验

［摘要］浓度为50µg/ml的盐酸帕洛诺司琼注射液无溶血作用，检查结果符合注射用安全性要求。

［试验目的］检查浓度为50µg/ml的盐酸帕洛诺司琼注射液有无溶血和凝集等反应。

21-3-1试验材料

21-3-1-1药物及试剂

盐酸帕洛诺司琼注射液：由×××制药股份有限公司研制，批号：20040403，规格：5ml:0.25mg(以盐酸帕洛诺司琼计)。

生理盐水：西南药业股份有限公司生产，批号：66040193。

21-3-1-2动物

普通级健康家兔，1只，体重2.2kg，雄性，由重庆中药研究院实验动物研究室提供，许可证号：SCXK（渝）20020004。饲养于普通级动物房，实验动物使用许可证号：SCXK（渝）20040003。

21-3-1-3仪器

电子恒温水浴箱：型号：DZKW-4，上海科析试验仪器厂；

台式离心机：型号：LDZ4-0.8，北京医用离心机厂。

21-3-2试验方法

21-3-2-1 2%兔血生理盐水混悬液的制备：取家兔心脏血10ml，置于装有玻璃