金属钌配合物的抗肿瘤作用
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随着无机药物的发展, 我们一方面要研究 如何把偶然进入生物体的有毒金属离子通 过螯合作用从生物体内排除;另一方面为了 治疗疾病, 又要有目的地去研究如何把金属 离子及其配合物合理地引入生物体内。这 些都揭示了金属离子在治疗策略中的全新 角色。
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科学工作者在铂类抗肿瘤药物领域进行了大量研究 工作,经历了近30 年的研究发展,已相继成功开发了顺 铂(cisplatin) 、卡铂(carboplatin) 等,用于临床治疗癌症。 特别是顺铂和卡铂是目前临床上使用最广的抗癌药 物之一,是治疗许多肿瘤的首选药物。 但目前,临床应用铂类抗癌药最大的问题是耐药性,许 多患者先天或后天对铂类抗癌药物产生耐药性,严重 降低了药物的疗效及其抗癌谱。 近年来钌配合物作为新的抗癌药物引起了人们的注 意。在非铂系药物中,金属钌配合物是最有前途的抗 癌药物之一。国际上普遍认为钌和钌的配合物属于 低毒性,容易吸收并在体内很快排泄，更重要的是钌 配合物易于被肿瘤组织吸收。
KP1019 能不可逆地结合DNA ,但是其与 DNA 作用的能力比NAMI 要弱,而且与顺铂 的作用模式不同有可能是因为钌配合物周 围的配位环境比铂要拥挤 。KP1019 系列配 合物一个普遍的特征就是具有强的蛋白结 合能力。
2014-11-14
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NAMI 型配合物由Alessio 等在 1994 年最先合成 ,他们发现这类 配合物虽然在体外实验中不显活 性,但是对鼠类的转移瘤却有很明 显的抑制作用。NAMI-A 是第一 个进入临床的钌配合物。 NAMI-A 对转移瘤细胞增殖的抑 制作用可能是由于它能够阻滞细 胞周期中的G2-M 的阶段。 NAMI-A 可能通过调节蛋白激酶C、 细胞外信号调节激酶的脱磷酸作 用、以及抑制c2myc 基因的转录 来诱导血管内皮细胞的凋亡,从而 完全抑制由血管内皮生长因子 (VEGF) 导致的新生血管生成。
2014-11-14
研究发现NAMI-A 与DNA 的作用能力比顺铂要弱 得多。对比顺铂与NAMl-A 在细胞吸收、与DNA 的结合以及毒性,发现NAMI-A 的毒性比顺铂低1 053倍,NAMI -A 的细胞内吸收和DNA 结合能力分 别比顺铂低418 和42 倍。虽然NAMI型配合物与 DNA 的结合能力比较弱,它与蛋白的结合能力却比 其与DNA 的结合强得多。
2014-11-14
配合物与DNA 的结合受到核苷中脱氧核糖 的限制, 所以在嘌呤核苷上经常能观察到的 是N7 位的配合, 当此限制被消除后, 几乎所 有的连接异构体都可以得到。
2014-11-14
与核苷进行N7配位后, Ru( Ó) 可引起碱基 催化的自氧化, 进而形成82氧代2核苷。反 应可能在Ru 和氧发生单电子传递, 形成自 氧化后, 碱基催化促使糖苷键断裂; 然而, 此反应并没有在DNA 的断裂中观察到。 Ru( Ô) 作为一个更强的泛酸催化剂, 可以 更好地催化Gua 的自氧化, 这可以通过 Ru( Ó) 歧化成Ru( Ò) 和Ru( Ô) 达到。
2014-11-14
根据还原激活假设, 钌( Ò) 配合物可以作为药物 的前体, 在体内被还原激活后, 更迅速地与生物 分子配合。 GSH 和大量的还原蛋白可在体内还原Ru( Ó) 配合 物, 而Ru( Ò) 到Ru( Ó) 的氧化可以通过分子氧、 细胞色素氧化酶以及其他氧化剂发生, 但是这个 过程在低氧环境的肿瘤细胞中却相对很少发生。 一些实验结果已经清楚地阐明, 低氧可引起DNA 结合增加, 并提高抗癌试剂和对抗HeLa 细胞的毒 性。有证据显示第一个进入临床试验的钌配合物 Na{trans-[ Cl4 ( DMSO) ( Im) Ru] }也是通过 还原而被激发的。
2014-11-14
在药物研制中使用钌多 吡啶配合物有很多优点: •( 1) 通过可靠的方法 合成具有预定结构的稳 定配合物; •( 2) 调整配体亲合性, 电子传递及取代速率和 还原势的 能力 ； •( 3) 增加对钌配合物 生物学功能的认识。这 些不仅使得钌配合物具 有氧还激发和光动力学 的特性以应用于治疗当 中, 还会促进具有钌放 射性核素的放疗药物的 发展。
1. 还原激活 2. 活性Ru( Ò ) 配合物 3. 转铁运输 4. DNA共价结合 5. 对DNA的损伤 6. Ru 配合物的细胞毒性 7. 光动力治疗
2014-11-14
体外和体内实验结果表明, NAMI-A 和一些 钌配合物几乎不具有毒性, 表明钌配合物与 铂类配合物具有完全不同的作用机制, 或者 是配合物的抗肿瘤活性与配合物对DNA 的 亲和力无关。
和NAMI 与KP1019 相类似,离去基团X 水解作用对 这类配合物也很重要。研究发现,改变双齿配体L 的类型可以调节水解的速率和程度,同时还能影响 配合物与核苷酸的结合。
除了与核苷酸作用之外,钌( Ⅱ)-芳烃还能与寡聚核 苷或者双螺旋DNA 作用。
与NAMI 和KP1019 类强的蛋白结合能力不同的是, 尽管钌( Ⅱ)-芳烃配合物也能和蛋白结合,但是它们 与蛋白的反应性不如与核酸的反应能力那么强。
2014-11-14
Fe 结合位点的组氨酸对Ru( Ó ) 有高亲合 性,Tf-Fe( Ó PÒ ) 不同, Tf-Ru ( Ó PÒ ) 的还原可 在生理条件下达到。此还原可促进Ru从Tf 的组氨酸位点释放, 尤其是在肿瘤组织或者 Tf内体的低pH 条件下, 这样就可以使钌配合 物被高度吸收并发挥其作用。
2014-11-14
光动力治疗( PDT) 的原理是注射到体内的光 敏物质作用于靶向癌组织, 在可见光照射下, 将电子传递给氧, 产生活性超氧自由基O#2 损伤DNA 和线粒体膜, 诱导肿瘤细胞凋亡。
2014-11-14
过渡金属钌配合物的合成化学得到了很好 的发展, 并为研制新的金属抗癌药物提供 了很多新的方法。由于强配体场的稳定性, 钌的更普遍的氧化态(Ru( Ò) 、Ru( Ó) 、 Ru( Ô) 在水溶液中通常呈八面体结构, 并 对配体的取代呈现相当的惰性。
2014-11-14
Ru 配合物与DNA 结合和细胞毒性存在一定的关联。 很多Ru 配合物展现下列活性: 抑制DNA 的复制; 致突变活性以及诱导SOS 修复系统; 减少与DNA 的结合和RNA 合成。这些都会严重影响肿瘤细胞 的快速增殖, 造成一定的细胞毒性。 另外, 在钌配合物中适当地增加氯配位, 可以增 加配合物的水溶性, 钌的多氯配合物在血液中由 转铁蛋白和白蛋白转运, 80%是结合后者。溶解性 还可以通过利用钌和DMSO配位得到改善。
2014-11-14
这个类型的配合物具有wenku.baidu.com (η 62arene) Ru (X) ( Y) (Z) ]的结构通式
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这种类型的配合物提供了3 个可以调节其结构的途径: 双齿配体可以调节配合物的稳定性和配体交换速率、芳环 的类型可以影响细胞的吸收以及配合物与可能的药物靶标 的作用、而离去基团X(通常为Cl - ) 能够决定药物被激 活的时间 。 钌( Ⅱ) -芳烃配合物在体外的活性测试中即表现了很好 的抑制效果。 部分配合物活性相当于顺铂( IC50= 016μ M) ,甚至对顺 铂不起作用的细胞系也表现了很好的活性。
2014-11-14
目前钌配合物抗肿瘤作用机制、作用靶点 仍然报道很少，并且研究缺乏系统和全面 性，其抗肿瘤作用机制仍然需要进一步深 入研究。致力于找出更加高效、广谱、低 毒副作用的钌配合物，将促进钌配合物在 临床上的应用。
2014-11-14
2014-11-14
芳烃配体可稳定Ru( Ò) , 并提供一个疏水面以增 加识别和跨膜转运。某些这样的配合物甚至还能 抑制在DNA 复制和细胞分裂中起重要作用的拓扑 异构酶Ò的活性。拓扑异构酶Ò可以改变DNA 的拓 扑性质, 在细胞分裂的复制、转录、重组和染色 体分离过程中帮助维持染色体骨架结构的稳定性。 由于上述性质在癌细胞增殖过程中非常重要, 因 此选择性地以拓扑异构酶Ò为靶标, 可以阻碍细胞 分裂并通过裂解DNA 而诱导细胞凋亡。
NAMI-A 对肺转移 瘤有着非常突出的 抑制活性,。在腹腔 注射或静脉注射之 后,钌配合物在肺中 的浓度是原发瘤中 的两倍,其在肺中的 代谢速率也比原发 瘤中慢八倍,。如果 是直接把药物注射 在原发瘤的部位,虽 然该部位的药物浓 度可以提高10 倍,但 是药物对原发瘤的 抑制作用依然不如 转移瘤明显。
国际上报告的具有抗肿瘤活性的钌配合物可 以大致分为4 类： • 1. 1 KP1019 型配合物 • 1. 2 NAMI 型配合物 • 1. 3 钌( Ⅱ)2芳烃配合物 • 1. 4 钌多吡啶配合物
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KP1019 型配合物是Keppler 等在20 世纪 80 年代中后期着手合成的 ,这类配合物 的基本通式为[HL ] [ trans-Ru ( Ⅲ) L2Cl4 ] , 其中L 为含氮杂环配体 ,它们对结肠 癌有明显的治疗效果。以吲哚为主要配 体的KP1019 于2006 年完成了一期临床 实验,它能通过线粒体途径诱导细胞凋 亡,能抑制一些顺铂不起作用的肿瘤的 生长,而且在体内和体外实验中,都没有 产生耐药性,也没有很严重的副作用.在 KP1019 被发现有良好的抗肿瘤活性之 后,一些研究组在它的结构上也作了相 关的改造,主要是改变与Ru ( Ⅲ) 配位的 五元环的类型,如将咪唑或吲哚变为 1H21 ,2 ,42三氮唑 、噻唑、22氨基噻唑 等。由此得出一个重要的结论,即通过 降低含N 杂环配体上配位N 原子的碱性 ,可以大大增强配合物的稳定性 。
随着无机药物的发展, 我们一方面要研究 如何把偶然进入生物体的有毒金属离子通 过螯合作用从生物体内排除;另一方面为了 治疗疾病, 又要有目的地去研究如何把金属 离子及其配合物合理地引入生物体内。这 些都揭示了金属离子在治疗策略中的全新 角色。
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科学工作者在铂类抗肿瘤药物领域进行了大量研究 工作,经历了近30 年的研究发展,已相继成功开发了顺 铂(cisplatin) 、卡铂(carboplatin) 等,用于临床治疗癌症。 特别是顺铂和卡铂是目前临床上使用最广的抗癌药 物之一,是治疗许多肿瘤的首选药物。 但目前,临床应用铂类抗癌药最大的问题是耐药性,许 多患者先天或后天对铂类抗癌药物产生耐药性,严重 降低了药物的疗效及其抗癌谱。 近年来钌配合物作为新的抗癌药物引起了人们的注 意。在非铂系药物中,金属钌配合物是最有前途的抗 癌药物之一。国际上普遍认为钌和钌的配合物属于 低毒性,容易吸收并在体内很快排泄，更重要的是钌 配合物易于被肿瘤组织吸收。
KP1019 能不可逆地结合DNA ,但是其与 DNA 作用的能力比NAMI 要弱,而且与顺铂 的作用模式不同有可能是因为钌配合物周 围的配位环境比铂要拥挤 。KP1019 系列配 合物一个普遍的特征就是具有强的蛋白结 合能力。
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NAMI 型配合物由Alessio 等在 1994 年最先合成 ,他们发现这类 配合物虽然在体外实验中不显活 性,但是对鼠类的转移瘤却有很明 显的抑制作用。NAMI-A 是第一 个进入临床的钌配合物。 NAMI-A 对转移瘤细胞增殖的抑 制作用可能是由于它能够阻滞细 胞周期中的G2-M 的阶段。 NAMI-A 可能通过调节蛋白激酶C、 细胞外信号调节激酶的脱磷酸作 用、以及抑制c2myc 基因的转录 来诱导血管内皮细胞的凋亡,从而 完全抑制由血管内皮生长因子 (VEGF) 导致的新生血管生成。
2014-11-14
研究发现NAMI-A 与DNA 的作用能力比顺铂要弱 得多。对比顺铂与NAMl-A 在细胞吸收、与DNA 的结合以及毒性,发现NAMI-A 的毒性比顺铂低1 053倍,NAMI -A 的细胞内吸收和DNA 结合能力分 别比顺铂低418 和42 倍。虽然NAMI型配合物与 DNA 的结合能力比较弱,它与蛋白的结合能力却比 其与DNA 的结合强得多。
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配合物与DNA 的结合受到核苷中脱氧核糖 的限制, 所以在嘌呤核苷上经常能观察到的 是N7 位的配合, 当此限制被消除后, 几乎所 有的连接异构体都可以得到。
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与核苷进行N7配位后, Ru( Ó) 可引起碱基 催化的自氧化, 进而形成82氧代2核苷。反 应可能在Ru 和氧发生单电子传递, 形成自 氧化后, 碱基催化促使糖苷键断裂; 然而, 此反应并没有在DNA 的断裂中观察到。 Ru( Ô) 作为一个更强的泛酸催化剂, 可以 更好地催化Gua 的自氧化, 这可以通过 Ru( Ó) 歧化成Ru( Ò) 和Ru( Ô) 达到。
2014-11-14
根据还原激活假设, 钌( Ò) 配合物可以作为药物 的前体, 在体内被还原激活后, 更迅速地与生物 分子配合。 GSH 和大量的还原蛋白可在体内还原Ru( Ó) 配合 物, 而Ru( Ò) 到Ru( Ó) 的氧化可以通过分子氧、 细胞色素氧化酶以及其他氧化剂发生, 但是这个 过程在低氧环境的肿瘤细胞中却相对很少发生。 一些实验结果已经清楚地阐明, 低氧可引起DNA 结合增加, 并提高抗癌试剂和对抗HeLa 细胞的毒 性。有证据显示第一个进入临床试验的钌配合物 Na{trans-[ Cl4 ( DMSO) ( Im) Ru] }也是通过 还原而被激发的。
2014-11-14
在药物研制中使用钌多 吡啶配合物有很多优点: •( 1) 通过可靠的方法 合成具有预定结构的稳 定配合物; •( 2) 调整配体亲合性, 电子传递及取代速率和 还原势的 能力 ； •( 3) 增加对钌配合物 生物学功能的认识。这 些不仅使得钌配合物具 有氧还激发和光动力学 的特性以应用于治疗当 中, 还会促进具有钌放 射性核素的放疗药物的 发展。
1. 还原激活 2. 活性Ru( Ò ) 配合物 3. 转铁运输 4. DNA共价结合 5. 对DNA的损伤 6. Ru 配合物的细胞毒性 7. 光动力治疗
2014-11-14
体外和体内实验结果表明, NAMI-A 和一些 钌配合物几乎不具有毒性, 表明钌配合物与 铂类配合物具有完全不同的作用机制, 或者 是配合物的抗肿瘤活性与配合物对DNA 的 亲和力无关。
和NAMI 与KP1019 相类似,离去基团X 水解作用对 这类配合物也很重要。研究发现,改变双齿配体L 的类型可以调节水解的速率和程度,同时还能影响 配合物与核苷酸的结合。
除了与核苷酸作用之外,钌( Ⅱ)-芳烃还能与寡聚核 苷或者双螺旋DNA 作用。
与NAMI 和KP1019 类强的蛋白结合能力不同的是, 尽管钌( Ⅱ)-芳烃配合物也能和蛋白结合,但是它们 与蛋白的反应性不如与核酸的反应能力那么强。
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Fe 结合位点的组氨酸对Ru( Ó ) 有高亲合 性,Tf-Fe( Ó PÒ ) 不同, Tf-Ru ( Ó PÒ ) 的还原可 在生理条件下达到。此还原可促进Ru从Tf 的组氨酸位点释放, 尤其是在肿瘤组织或者 Tf内体的低pH 条件下, 这样就可以使钌配合 物被高度吸收并发挥其作用。
2014-11-14
光动力治疗( PDT) 的原理是注射到体内的光 敏物质作用于靶向癌组织, 在可见光照射下, 将电子传递给氧, 产生活性超氧自由基O#2 损伤DNA 和线粒体膜, 诱导肿瘤细胞凋亡。
2014-11-14
过渡金属钌配合物的合成化学得到了很好 的发展, 并为研制新的金属抗癌药物提供 了很多新的方法。由于强配体场的稳定性, 钌的更普遍的氧化态(Ru( Ò) 、Ru( Ó) 、 Ru( Ô) 在水溶液中通常呈八面体结构, 并 对配体的取代呈现相当的惰性。
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Ru 配合物与DNA 结合和细胞毒性存在一定的关联。 很多Ru 配合物展现下列活性: 抑制DNA 的复制; 致突变活性以及诱导SOS 修复系统; 减少与DNA 的结合和RNA 合成。这些都会严重影响肿瘤细胞 的快速增殖, 造成一定的细胞毒性。 另外, 在钌配合物中适当地增加氯配位, 可以增 加配合物的水溶性, 钌的多氯配合物在血液中由 转铁蛋白和白蛋白转运, 80%是结合后者。溶解性 还可以通过利用钌和DMSO配位得到改善。
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这个类型的配合物具有wenku.baidu.com (η 62arene) Ru (X) ( Y) (Z) ]的结构通式
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这种类型的配合物提供了3 个可以调节其结构的途径: 双齿配体可以调节配合物的稳定性和配体交换速率、芳环 的类型可以影响细胞的吸收以及配合物与可能的药物靶标 的作用、而离去基团X(通常为Cl - ) 能够决定药物被激 活的时间 。 钌( Ⅱ) -芳烃配合物在体外的活性测试中即表现了很好 的抑制效果。 部分配合物活性相当于顺铂( IC50= 016μ M) ,甚至对顺 铂不起作用的细胞系也表现了很好的活性。
2014-11-14
目前钌配合物抗肿瘤作用机制、作用靶点 仍然报道很少，并且研究缺乏系统和全面 性，其抗肿瘤作用机制仍然需要进一步深 入研究。致力于找出更加高效、广谱、低 毒副作用的钌配合物，将促进钌配合物在 临床上的应用。
2014-11-14
2014-11-14
芳烃配体可稳定Ru( Ò) , 并提供一个疏水面以增 加识别和跨膜转运。某些这样的配合物甚至还能 抑制在DNA 复制和细胞分裂中起重要作用的拓扑 异构酶Ò的活性。拓扑异构酶Ò可以改变DNA 的拓 扑性质, 在细胞分裂的复制、转录、重组和染色 体分离过程中帮助维持染色体骨架结构的稳定性。 由于上述性质在癌细胞增殖过程中非常重要, 因 此选择性地以拓扑异构酶Ò为靶标, 可以阻碍细胞 分裂并通过裂解DNA 而诱导细胞凋亡。
NAMI-A 对肺转移 瘤有着非常突出的 抑制活性,。在腹腔 注射或静脉注射之 后,钌配合物在肺中 的浓度是原发瘤中 的两倍,其在肺中的 代谢速率也比原发 瘤中慢八倍,。如果 是直接把药物注射 在原发瘤的部位,虽 然该部位的药物浓 度可以提高10 倍,但 是药物对原发瘤的 抑制作用依然不如 转移瘤明显。
国际上报告的具有抗肿瘤活性的钌配合物可 以大致分为4 类： • 1. 1 KP1019 型配合物 • 1. 2 NAMI 型配合物 • 1. 3 钌( Ⅱ)2芳烃配合物 • 1. 4 钌多吡啶配合物
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KP1019 型配合物是Keppler 等在20 世纪 80 年代中后期着手合成的 ,这类配合物 的基本通式为[HL ] [ trans-Ru ( Ⅲ) L2Cl4 ] , 其中L 为含氮杂环配体 ,它们对结肠 癌有明显的治疗效果。以吲哚为主要配 体的KP1019 于2006 年完成了一期临床 实验,它能通过线粒体途径诱导细胞凋 亡,能抑制一些顺铂不起作用的肿瘤的 生长,而且在体内和体外实验中,都没有 产生耐药性,也没有很严重的副作用.在 KP1019 被发现有良好的抗肿瘤活性之 后,一些研究组在它的结构上也作了相 关的改造,主要是改变与Ru ( Ⅲ) 配位的 五元环的类型,如将咪唑或吲哚变为 1H21 ,2 ,42三氮唑 、噻唑、22氨基噻唑 等。由此得出一个重要的结论,即通过 降低含N 杂环配体上配位N 原子的碱性 ,可以大大增强配合物的稳定性 。