天然姜黄素类化合物的合成_国大亮

·实验研究·

天然姜黄素类化合物的合成

国大亮1，李艳梅2，朱晓薇1，张艳军1

（1．天津中医药大学，天津300193；2．舒泰神（北京）生物制药股份有限公司，北京100176）

摘要：目的以化学合成法制备天然姜黄素类化合物。方法以对羟基苯甲醛或香草醛和乙酰丙酮为原料经

硼络合保护，分别合成姜黄素、一脱甲氧基姜黄素和二脱甲氧基姜黄素，测定熔点，并以氢谱进行结构解析。

结果姜黄素、一脱甲氧基姜黄素和二脱甲氧基姜黄素合成品分别为亮黄色、橙黄色和橙红色粉末，氢谱所确证的

结构与已知结构一致。结论本合成法操作简单，条件温和，可在短时间内制备大量天然姜黄素类化合物，效率较

传统的提取分离法大大提高。

关键词：天然姜黄素类化合物；姜黄素；一脱甲氧基姜黄素；二脱甲氧基姜黄素；合成

中图分类号：R284．3文献标识码：A文章编号：2095－5375（2013）03－0125－003

Synthesis of natural curcumins

GUO Da-liang1，LI Yan-mei2，ZHU Xiao-wei1，ZHANG Yan-jun1

（1．Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin300193，China；2．Staidson Beijing

Biopharmaceuticals Co．，Ltd．，Beijing100176，China）

Abstract：Objective To prepare natural curcumins by chemical synthesis．Methods Curcumin，demethoxycurcum-

min and bisdemethoxycurcumin were synthesized using p－hydroxybenzaldehyde or vanillin，together with acetylacetone by boron protection．Melting point and1H－NMR were determined to resolve the structures．Results Curcumin，demethoxy-curcummin and bisdemethoxycurcumin were bright yellow，orange and orange red powders．Structures were proved same as natural curcumins by melting points and1H－NMR．Conclusion This method was simple and easy to control．Amount of curcumins could be prepared in a short time．So it was more effective than traditional extraction methods in preparation of curcumins．

Key words：Natural curcumins；Curcumin；Demethoxycurcumin；Bisdemethoxycurcumin；Synthesis

姜黄素类化合物为姜黄属植物中的主要活性成分，具有预防和治疗癌症及脑神经保护等多种作用［1，2］。姜黄素类化合物的母核为二苯基庚二酮，有酚性和非酚性之分，现已分离出20余种姜黄素类化合物，其中姜黄素（curcumin，CurⅠ）、一脱甲氧基姜黄素（demethoxycurcumin，CurⅡ）、二脱甲氧基姜黄素（bisdemethoxycurcumin，CurⅢ）是最主要的有效成分［3］。用有机溶剂从姜黄中提取分离姜黄素类化合物是国内外普遍采用的工艺，但是原料及有机溶剂耗费较大，产率低，周期长［4］。本文以化学合成方法制备姜黄素、一脱甲氧基姜黄素和二脱甲氧基姜黄素，纯度高，产量大，为进一步深入研究姜黄素类化合物的药理药效研究和制剂开发奠定基础。

1实验材料1．1药品与试剂香草醛（天津市科密欧化学试剂有限公司），对羟基苯甲醛（天津市科密欧化学试剂有限公司），三氧化二硼（天津市博迪化工有限公司），乙酰丙酮（天津市科密欧化学试剂有限公司），硼酸三丁酯（天津市化学试剂一厂），正丁胺（天津市光复精细化工研究所），乙酸乙酯（天津市北方天医化学试剂厂），结晶氯化钙（天津市佳兴化工玻璃仪器公贸有限公司），乙腈（天津市光复精细化工研究所），乙醇（天津市北方天医化学试剂厂），丙酮（天津市化学试剂三厂），浓盐酸（天津市化学试剂三厂），所有试剂均为分析纯。

1．2实验设备旋转蒸发器（上海亚荣生化仪器厂，RE－52AA），精密定时电动搅拌器（山东省鄄城永兴仪器厂，JJ－1），电子天平（瑞士Mettler Tole-do AX205），熔点仪（瑞士BUCHI，M－560）。

2实验方法

2．1

合成路线Cur Ⅰ与Cur Ⅲ为结构对称的姜

黄素类化合物，

参考有关文献报道［5］

，可分别采用取代苯甲醛与乙酰丙酮缩合反应制备Cur Ⅰ与Cur

Ⅲ。Cur Ⅱ为结构不对称的姜黄素类化合物，采用

固相合成法可定向合成［6］

，

但载药量有限，合成效率低，采用取代苯甲醛与乙丙酮的交叉缩合，虽然同时产生Cur Ⅰ与Cur Ⅲ，

但通过简单硅胶柱层析和重结晶即可分离纯化。合成路线见图1所示

。

图1Cur Ⅰ、Cur Ⅱ与Cur Ⅲ的合成路线

2．2

Cur Ⅰ的制备称取香草醛15．3g ，置于三颈瓶中，加入50mL 无水乙酸乙酯，搅拌10min ，滴入23．1g 硼酸三丁酯，将乙酰丙酮－三氧化二硼复合物溶于10倍量无水乙酸乙酯，小心滴加至反应瓶

中，另取1．5mL 正丁胺，溶于15mL 无水乙酸乙酯，慢慢滴加至上述反应液中，滴毕，搅拌反应4h ，静置12h 。向反应液中滴加150mL 稀盐酸，搅拌1h ，转移至分液漏斗，静置分层，弃去水层，水洗乙酸乙酯层，减压浓缩乙酸乙酯液，析出红色固体，过滤，乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得细粒状固体，乙腈重结晶两次，得Cur Ⅰ亮黄色片状结晶11．4g ，收率31%，熔

点181ħ（文献值［7］182 184ħ）。1

H －NMR （CDCl 3，400MHz ）δppm ：6．48（2H ，d ，J =16．0Hz ，H

－8，8'），7．58（2H ，d ，J =16Hz ，H －7，7'），7．12（2H ，d ，J =8Hz ，H －5，5'），7．05（2H ，dd ，J =8，1．2Hz ，H －6，6'），6．93（2H ，d ，J =8Hz ，H －2，2'），5．83（1H ，s ，H －10），3．95（6H ，s ，3，3’－OCH 3）。2．3

Cur Ⅱ的制备称取香草醛7．7g 、对羟基苯甲醛6．1g ，置于带有干燥管、冷凝管、搅拌器的干燥

500mL 三颈瓶中，搅拌下加入100mL 无水乙酸乙酯，室温搅拌10min 。称取23．1g 硼酸三丁酯，置于恒压滴液漏斗中，10min 内滴加至三颈瓶中，搅拌反应10min 。将乙酰丙酮－三氧化二硼复合物混悬液吸出，加入至香草醛和对羟基苯甲醛的反应瓶中，重复3次，直到所有络合物全部转移。精密量取1．5mL 正丁胺，置于恒压滴液漏斗中，加入15mL 无

水乙酸乙酯稀释，

1h 内滴加至香草醛和对羟基苯甲醛的反应瓶中，滴加完毕后室温搅拌反应4h 。停

止搅拌，放置过夜。向反应液中滴加200mL 0．2mol ·L －1盐酸溶液，搅拌2h ，转移至分液漏斗中静置分层，分取乙酸乙酯层，水层用乙酸乙酯萃取三次，每次100mL ，合并乙酸乙酯液，旋转蒸发回收溶

剂至有固体析出，

封口后放入冰箱冷冻析晶，过滤析出的结晶，自然干燥。将干燥后的固体粉末以乙腈重结晶，将结晶溶于5倍量丙酮，以硅胶柱层析分离（洗脱剂为三氯甲烷－甲醇－甲酸=95ʒ5ʒ1），浓缩析晶，得Cur II 橙黄色颗粒状结晶4．6g ，收率27%，

熔点169ħ（文献值［7］168 170ħ）。1

H －NMR （CD 3OD ，400MHz ）δppm ：6．70（1H ，d ，J =15．9Hz ，H －8'），6．70（1H ，d ，J =15．6Hz ，H －9'），6．93（1H ，d ，J =14．7Hz ，H －8），7．58（1H ，d ，J =15．9Hz ，H －7），7．58（1H ，d ，J =8．7Hz ，H －5），7．18（1H ，dd ，J =8．1Hz ，1．8Hz ，H －6），7．35（1H ，d ，J =1．8Hz ，H －2，H －5'），7．59（1H ，d ，J =2．4Hz ，H －3'），6．90（1H ，d ，J =8．1Hz ，H －6'），6．91（1H ，d ，J =8．1Hz ，H －2'），5．98（1H ，s ，－CH －10），3．93（3H ，s ，3－OMe ）。2．4

Cur Ⅲ的制备称取对羟基苯甲醛12．2g ，置于三颈瓶中，加入50mL 无水乙酸乙酯，搅拌10min ，滴入23．1g 硼酸三丁酯，将乙酰丙酮－三氧化二硼复合物溶于5倍量无水乙酸乙酯，小心滴加至反应瓶中，另取1．5mL 正丁胺，溶于15mL 无水乙酸乙酯，慢慢滴加至上述反应液中，滴毕，搅拌4h ，放置12h 。向反应液中滴加150mL 稀盐酸，搅拌1h ，转移至分液漏斗，静置分层，弃去水层，水洗乙酸乙酯层，减压浓缩乙酸乙酯液，析出红色固体，过滤，乙酸乙酯洗涤，真空干燥，乙腈重结晶两次，得Cur III 橙红色针状结晶9．8g ，收率32%，熔点225ħ

（文献值［7］226 228ħ）。1H －NMR （CD 3COCD 3，400MHz ）δppm ：5．99（1H ，s ，H －10），6．91（4H ，

ddd ，J =2．8，1．6，9．6Hz ，H －2，3，5，6），7．58（4H ，m ，H －2'，3'，5'，6'），6．67（2H ，d ，J =15．6Hz ，H －8，8'），7．62（2H ，d ，J =16Hz ，H －7，7'），8．91（2H ，s ，4，4'－OH ）。