大容量注射剂包装分析

大容量注射剂包装分析

随着输液治疗的普遍应用，输液方式经过了从开放式、半开放式到全封闭式的发展过程，而输液器随之由开始的玻璃瓶，到聚氯乙烯（PVC）软袋、到聚丙烯、聚乙烯（PP/PE）硬塑料瓶，直至目前世界上最为先进、且完全符合环保的非PVC复合膜软袋。由于玻璃瓶输液存在包装材料、输液方式等方面的缺陷，西方发达国家在50年代开始发展了软包装输液，60年代全封闭式输液软袋投放市场，并于1972年大量应用于临床，目前欧美发达国家95%以上临床使用的常规输液均为全封闭的软袋包装，香港、台湾地区已淘汰了瓶装开放式输液系统。而我国98%以上的医院至今仍延续使用瓶装输液，尽管近几年有一些医院采用了硬塑料输液，但这种包装方式没有从根本上改变传统的输液方式和存在的问题。一瓶输液的安全质量取决于药液的安全和质量、输液包装容器的安全和质量以及药液与容器之间的安全和稳定。因此，开发输液产品时，如何选择合适的包装材料，是确保产品质量的关键，也是制药企业应该思考的问题。

一、传统的输液容器存在的问题

（一）输液方式：玻璃瓶具有良好的透明度、相容性及及水阻气性能，使玻璃瓶输液得到空前的发展，这也是为什么玻璃瓶包装能够发展到现在并占有一定市场的原因之一。

但由于玻璃瓶不能扁瘪，因此输液过程中需要不断经通气管路向溶液中引入空气产生压力，而空气中的灰尘、微生物（如细菌、真菌等）可由此进入玻璃瓶中，造成输液的污染。研究表明，暴露于医院病房的静脉输液受污染的几率是暴露于洁净室的10倍，美国等国家有许多在使用瓶装输液过程中引发感染等并发症的报道，在国内，这种情况也相当多见。另外，当药液中加入治疗性药物（如易氧化抗生素、抗肿瘤药物等）需长时间滴注时，药物不断与空气接触，会引起部分药物浓度及药效降低，减弱疗效。玻璃瓶自身重大，存放占用体积大，玻璃瓶的制作本身也是一个高耗能和污染环境过程。

（二）橡胶塞：橡胶塞的主要成分是橡胶，橡胶的成型必须添加填料如防老化剂、硫化剂、填充剂等。目前大多数玻璃瓶输液的胶塞均采用天然橡胶塞，长期与药液接触会使药液出现沉淀或浑浊现象，尽管在胶塞和药液之间加盖一层涤纶膜，但还是不能解决输液应用时出现的所有微粒问题。近来，人工合成的丁基胶塞其化学稳定性、生物安全性、密封性及洁净度等方面远胜于天然橡胶塞，淘汰天然橡胶塞在国际上早已形成趋势，我国于1995年已提出在13个针剂品种中淘汰天然橡胶塞，并于1999年11月12日由国家药品监督局注册司主持召开的全国丁基橡胶塞工作会议上，再次强调了推广丁基橡胶塞的重要性。

（三）输液中的微粒对人体健康的危害：输液中的微粒已引起制药企业和医药管理部门越来越多的关注。1964年由Garvan和Gunner进行的研究，他们论述了用市面供应的产品对兔子进行输液，可导致其肺部产生异体肉芽肿。另外经研究表明：微粒还可刺激（或栓塞）引起静脉炎、过敏反应等。

由于传统的输液存在如此多的缺陷，因此减少静脉输液中的微粒，从根本上解决的办法是包装容器和输液方式的彻底变革，而非PVC复合膜软袋克服了上述的所有缺陷，成为目前世界上最为先进的输液包装容器。

二、PVC软袋

在输液包装容器的发展过程中，作为第二代输液容器——PVC软袋，在临床上解决了原瓶装半开放式输液的空气污染问题，它的缺点主要来自PVC本身和环保者的反对，WHO 规定：一次性输液用品的处理：1．消毒后深埋，2．彻底焚烧。PVC焚烧后产生有机氯破坏大气层，污染环境。为了增加PVC材质的强度，生产过程中在PVC材质中加入了一种增塑剂（DEHP），这种增塑剂渗漏溶于药液中，长期存放影响药液的内在质量，患者长期使用易影响其造血功能；PVC材质本身也具有透气性和渗透性，给制备中灭菌环节带来很大难度，灭菌温度控制不好，可使输液袋吸水泛白而不透明，成品存放需加外包装。另外，PVC材质中还存在微粒脱落，

影响产品的澄明度，对肌体产生危害。这种材料在生产和销毁过程中均会产生氯气等等，因此，从目前具体情况来看，PVC材质的输液袋并不是一种理想的瓶装输液替代品，只能是一种过渡性的代用品。

三、塑料输液瓶（PE／PP）

与玻璃瓶相比，塑料瓶除了重量减轻外，与药液也有很好的相容性，抗碎性也是玻璃瓶所无法比拟的，塑料瓶同样也没有环保问题，但在输液方式方面，并没有克服玻璃瓶的缺陷，药液排空后不能完全回复，需要进气口，因而可造成瓶内微粒增加的可能。还有消毒后透明度差等，另外，塑料输液瓶的材料是均质材料，目前多为聚丙烯（PP）、聚乙烯（PE）。聚丙烯（PP）材料的抗低温性能不好，温度降低时，聚丙烯容器的抗脆性也随之降低，不利于在低温下运输；聚乙烯（PE）材料不能耐高温消毒，通常不超过110℃。因此，硬塑料瓶的发展也受到限制。目前市场上应用也不多。

四、非PVC复合膜软袋

近年来，国际最新的包装材料——非PVC复合膜软袋在国外日益广泛取代玻璃瓶而用于输液包装，国内医药市场也相继上市了塑料软包装输液产品，之所以备受用户青睐，是由于复合膜软袋的材料质量符合欧洲药典、日本药典及美国药典的标准，具有很低的透水性、透气性及迁移性，适用于绝大多数药物的包装。该软袋是由三层共挤膜制成的，不使

用黏合剂，膜的清洗、软袋的成型等均在100级洁净厂房中完成，无热原、无微粒。

（一）非PVC复合膜的结构

非PVC复合膜是由三层不同熔点的塑料材料如聚丙烯（PP）、聚乙烯（PE）、聚酰胺（PA）及多种弹性材料（SEBS），在100级洁净条件下共挤出膜的。

内层：为完全无毒的惰性聚合物，化学性性稳定，不脱落或降解出异物。通常采用聚丙烯（PP）、聚乙烯（PE）。

中层：为致密材料，具有优良的水、气阻隔性能。如聚丙烯（PP）、聚酰胺（PA）。

外层：主要是提高软袋的机械强度。目前市场上软袋所采用的材料通常有聚丙烯（PP）、聚酰胺（PA）等。

另外，从膜生产工艺上要求，三层材料的熔点不同，从内到外逐渐升高，利于由内向外热合，使其更加严密牢固，这也是优于PVC材料（高频焊接由外向内进行）的一个方面。PP材料具有良好的水气阻隔性能，与各种药液有很好的相容性，能保证药液的稳定性。

（二）非PVC复合膜的特性

1．非PVC复合膜的成分中不含增塑剂，无DEHP渗漏的危险。

2.对热稳定，可在121℃高温蒸汽灭菌，不影响透明度。 3．对水蒸气透过性极低，使输液浓度保持稳定，可保