生化表观遗传学总结

PWS和AS综合症表明，父亲和母亲的 基因组在个体发育中有着不同的影响， 这种现象称为基因组印迹(genomic imprinting)。

有些基因的功能受到双亲基因组的影响， 即来自父方和母方的等位基因在通过精子 和卵子传递给子代时发生了修饰，打上了 来源基因组的印记，使带有亲代印记的等 位基因具有不同的表达特性。

染色质蛋白并非只是 一种包装蛋白，而是 在DNA和细胞其他组 分之间构筑了一个动 态的功能平台。
非编码RNA调节

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无论是DNA修饰还是组蛋白修饰，都是基因活 性调节的中间参与者，而真正诱导基因活性改 变的最大可能者是功能性非编码RNA。 非编码RNA在调节基因表达、基因转录、调整 染色质结构、表观遗传记忆、RNA选择性剪接 以及蛋白质翻译中都发挥重要作用。 不仅如此，RNA在保护机体免受外来核酸的侵 扰中也扮演着重要的角色，被认为是最古老的 免疫体系。
Cover Legend Just as the discovery of the Rosetta Stone in 1799 by Napoleon's troops enabled Egytian hieroglyphics to be deciphered, mathematical bioinformatic techniques have allowed the imprint status of a gene to be predicted from cis-acting genomic motifs. This resulted in the genome-wide identification of genes in the human with high probability of being imprinted, and permitted the identification of candidate imprinted genes for complex human disorders where parent-oforigin inheritance is involved. Cover design by James V. Jirtle (Webwiz Design)


随着对实验动物特别是克隆动物生物学 性状的了解以及人们对众多疾病的深入 研究，科学家发现，除了基因组DNA外， 还有基因组之外的大量遗传学信息调控 着基因的表达，表观遗传学(epigenetics) 应运而生。


表观遗传是指在没有DNA序列变化的基 础上，基因表达状态的可遗传性的改变。 表观遗传学是研究基因组DNA序列未发 生变化、而基因表达及基因功能的诱导 和维持却发生可遗传变化的科学。
ribosomal RNA (rRNA) messenger RNA (mRNA) transfer RNA (tRNA) heterogeneous nuclear RNA (hnRNA) small nuclear RNA(snRNA) small nucleolar RNA (snoRNA) small cytoplasmic RNA ribozyme microRNA (miRNA) small interfering RNA (siRNA) non-coding RNA (ncRNA)
基因表达的重新编程


已完全分化的细胞，其基因组在特定条件下经 历表观遗传修饰重建而为胚胎发育中的基因表 达重新编程(reprogramming)并赋予发育全能 性，为胚胎发育和分化发出正确的指令。 胚胎发育中表观基因组重新编程的差误将会导 致多种表观遗传缺陷性疾病。
表观基因组
原始性细胞
成熟性细胞
胚胎组织
受 精 卵
个体发育过程中表观基因组的重编程
早期原始生殖细胞在沿着生殖系统管腔移行时，原属体细胞型的表观遗传修饰(包括基因组印迹)会 被删除。在生殖细胞发生与成熟过程中表观遗传标记重新建立(蓝线表示精子分化，红线表示卵细胞 分化)。受精后会进行除印迹基因(由黑色虚线表示)以外的表观遗传修饰的删除与重建，重建后的表 观基因组在组织特异性定型后被稳定地维持。


在结构基因的调控区段，CpG二联核苷常常以成簇串 联的形式排列。结构基因5’端附近富含CpG二联核苷的 区域称为CpG岛(CpG islands)。 CpG岛是CG二核苷酸含量大于50%的区域。CpG岛通 常分布在基因的启动子区域。

CpG岛的甲基化会稳定核小体之间的紧密结合 而抑制基因的表达。

诱导性多能干细胞 induced pluripotent stem cells, iPS


DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA 均参与基因表达重新编程的过程中。 真核细胞中存在着一个由RNA干扰、组 蛋白结构修饰和DNA甲基化系统组成的 一个表观遗传修饰网络，能动地调控着 具有组织和细胞特异性的基因表达模式。 机体的表观遗传模式的变化在整个发育 过程中是高度有序的，也是严格受控的。
蛋白质磷酸化
蛋白质磷酸化与非磷酸化
非活性蛋白与活性蛋白的构象之间的转换是通过可逆共价修饰 调节蛋白质的方式，蛋白激酶则是这一过程催化磷酸化的重要蛋白， 而磷酸酯酶是去磷酸化的重要蛋白.
已经发现在人体内有多达2000个左右的蛋白质激酶和1000个 左右的蛋白质磷酸酶基因。蛋白质的磷酸化是指由蛋白质激酶催化 的把ATP或GTP上γ位的磷酸基转移到底物蛋白质氨基酸残基上的过 程，其逆转过程是由蛋白质磷酸酶催化的，称为蛋白质脱磷酸.

非编码RNA可依据大小分为长链非编码RNA和 短链非编码RNA，前者在基因簇以至整个染色 体水平发挥顺式调节作用，甚至可以介导单条 染色体的失活，后者主要是在转录后水平对基 因的表达进行调控。
Linking genome to proteome
Types
Classification of RNA

表观遗传学的研究已成为基因组测序后 的人类基因组重大研究方向之一。这一 飞速发展的科学领域从分子水平揭示了 复杂的生物学现象，为解开人类和其他 生物的生命奥秘、造福人类健康带来了 新希望。

从现在的研究情况来看，表观遗传学变 化主要集中在三大方面：



DNA甲基化修饰 组蛋白修饰 非编码RNA的调控作用。
DNA甲基化与基因表达
DNA甲基化是最早发现的修饰途径之 一，可能存在于所有高等生物中。DNA 甲基化能关闭某些基因的活性，去甲基 化则诱导了基因的重新活化和表达。
DNA甲基化



DNA甲基化是指在甲基化酶的作用下，将一个 甲基添加在DNA分子的碱基上。 DNA甲基化修饰决定基因表达的模式，即决定 从亲代到子代可遗传的基因表达状态。 DNA甲基化的部位通常在CpG岛的胞嘧啶
根据是否有调节物来分又可分成两大类： 信使依赖性蛋白质激酶（messenger-dependent protein kinase），包括胞内第二信使或调节因子依赖性蛋白激酶及激 素（生长因子）依赖性激酶两个亚类；非信使依赖型蛋白激酶。
蛋白激酶的催化作用： 使调节酶磷酸化 (1)磷酸化酶激酶—P—激活
表观遗传学 Epigenetics
蛋白质磷酸化


克隆动物未老先衰 同卵双生的双胞胎虽 然具有相同的DNA序 列，却存在表型的差 异和疾病易感性的差 异 组织特异性基因的表 达 复杂疾病的发生
单从DNA序列上寻找众多 疾病的病因是片面的，往 往事倍功半，对于某些疾 病甚至可能永远找不到答 案。

基因组印记与DNA甲基化密切相关
1956年Prader-Willi综合征(Prader-Willi Syndrome,PWS)，患者肥胖、矮小、中 度智力低下。染色体核型分析表明为 父源染色体15q11-13区段缺失。

1968年Angelman综合征 (Angelman Syndrome， AS)，共济失调、智力低 下和失语。母源染色体 15q11-13区段缺失
function component of ribosome template of protein synthesis transfer amino acid premature mRNA participate the splicing and transfer of hnRNA, includes spliceosomal RNA process and modify rRNA recognize the protein sorting signal catalytic RNA usually endogenous, induce degradation of targeted mRNA usually exogenous, induce degradation of targeted mRNA all RNA other than mRNA, priorly functional RNA longer than 200nt
组蛋白修饰


基因正常表达除了需要相应转录因子的诱导和 启动子区处于低甲基化状态外，还需要具备另 外一个表观遗传学条件，即组蛋白修饰处于激 活状态。 组蛋白对特定氨基酸的修饰可以间接提供某些 蛋白的识别信息，然后通过蛋白质和染色质的 相互作用改变染色质的结构，从而调控基因的 表达。

组成核小体的组蛋白可以被多种化合物 所修饰，如磷酸化、乙酰化和甲基化等， 组蛋白的这类结构修饰可使染色质的构 型发生改变，称为染色质构型重塑。


当一个基因的启动子序列中的CpG岛被甲基化 以后，尽管基因序列没有发生改变，但基因不 能启动转录，也就不能发挥功能，导致生物表 型的改变。 DNA甲基化抑制基因表达

DNA甲基化模式可以在DNA复制后被保持下来

肿瘤细胞的甲基化特点

总体甲基化水平低 局部甲基化水平高，即抑癌基因的甲基化水 平高
原始性细胞

涉及到不同亲本 来源的印迹基因 的DNA甲基化型 都是在生殖细胞 成熟过程中建立 的。
（2n）
配子
（ n）
合子
（2n）
印迹基因的DNA甲基化型在生殖细胞成熟过程中的建立

迄今已发现的印迹基因已有150余个，大多成 簇排列，其中许多是疾病基因。虽多数印迹基 因的作用机制尚不清楚，然而几乎都与DNA甲 基化型的异常相关联。


组蛋白中不同氨基酸残基的乙酰化一般 与活化的染色质构型常染色质 (euchromatin)和有表达活性的基因相关 联；而组蛋白的甲基化则与浓缩的异染 色质(hetero-chromatin)和表达受抑的基 因相关联。 组蛋白甲基化可以与基因抑制有关，也 可以与基因的激活相关，这往往取决于 被修饰的赖氨酸处于什么位置。
DNMT1
S-腺苷 甲硫氨 酸SAM
胞嘧啶甲基 化反应
5-甲基胞嘧啶
胞嘧啶
真核生物细胞内存在两种甲基化酶活性：一 种被称为日常型（mainte-nance）甲基转移酶， 另一种是 从头合成（denovo synthesis）甲基转 移酶。前者主要在甲基化母链（模板链）指导下 使处于半甲基化的DNA双链分子上与甲基胞嘧啶 相对应的胞嘧啶甲基化。日常型甲基转移酶常常 与DNA内切酶活性相耦联，有3种类型。II类酶活 性包括内切酶和甲基化酶两种成分，而I类和III类 都是双功能酶，既能将半甲基化DNA甲基化，又 能降解外源无甲基化DNA。
(2)糖原合成酶—P—失活
使许多蛋白质磷酸化
(1)核中组蛋白磷酸化—加速核酸的复制，转录。 (2)核糖体蛋白质磷酸化—加速蛋白质合成通性。 (3)使膜蛋白磷酸化—加速物质的转运。
蛋白质磷酸化在细胞信号转导中的作用 (1). 在胞内介导胞外信号时具有专一应答特点。与信号传递有关的蛋白激酶类主要受控于 胞内信使， 如cAMP，Ca2+，DG（二酰甘油，diacyl glycerol）等，这种共价修饰调节方式显然比变构调节较少 受胞内代谢产物的影响。 (2).蛋白质的磷酸化与脱磷酸化控制了细胞内已有的酶"活性"。与酶的重新合成及分解相比，这种方 式能对外界刺激做出更迅速的反应。 (3).对外界信号具有级联放大作用； (4).蛋白质的磷酸化与脱磷酸化保证了细胞对外界信号的持续反应。 被磷酸化的主要氨基酸残基：丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸。组氨酸和赖氨酸残基也可能被磷酸化。



组蛋白修饰主要是氨基端的甲基化修饰和(或) 乙酰化修饰，特定组蛋白的氨基酸残基被甲基 化和(或)乙酰化可以最终激活基因的表达，反 之则抑制基因的表达。 特定组蛋白羧基端的泛素化同样影响蛋白质的 降解过程，从而也可调节基因的表达。 目前研究还发现组蛋白修饰与CpG岛的甲基化 密切相关。
Histone Code