第十三章-药物制剂的稳定性资料
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河北科技大学物理药剂学12药物制剂的稳定性
各种降解途径（如 水解、氧化等）
易氧化物
固体药物稳定性
各种产品
（一）温度的影响
Van’t Hoff规则：一般来说，温度升高，反 应速度加快。温度每升高 10C ，反应速度约 增加2~4倍。 • 不同反应增加的倍数可能不同，上述规则只是 一个粗略的估计。 Arrhenius 方程：定量地描述了温度与反应 速度之间的关系，是药物稳定性预测的主要理 论依据。
• pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。 • 如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，故注射剂常 调节在偏酸范围。但制成滴眼剂，就应调节在偏中性范 围，以减少刺激性，提高疗效。
尽量采用与药物本身具有相同离子的酸或碱进行调节
（二）广义酸碱催化的影响
• 按照Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质子 的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的 碱。 • 有些药物也可被广义的酸碱催化水解。这种催 化作用叫广义的酸碱催化(一般酸碱催化）。 • 许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。 • 缓冲剂对某些药物的水解有催化作用 （如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐）
普鲁卡因盐酸盐
第四节
影响药物制剂降解的因素及 稳定化方法
一、处方因素
• 制备任何一种制剂，由于处方的组成对制剂稳 定性影响很大，因此，首先要进行处方设计。 • pH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表 面活性剂、某些辅料等因素
（一）pH的影响
专属酸碱催化（或特殊酸碱催化） ： H+ 或 OH-
• 氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、 光化分解、水解等过程同时存在。
1.酚类药物
• 这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左 旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。
肾上腺素
易氧化物
固体药物稳定性
各种产品
（一）温度的影响
Van’t Hoff规则：一般来说，温度升高，反 应速度加快。温度每升高 10C ，反应速度约 增加2~4倍。 • 不同反应增加的倍数可能不同，上述规则只是 一个粗略的估计。 Arrhenius 方程：定量地描述了温度与反应 速度之间的关系，是药物稳定性预测的主要理 论依据。
• pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。 • 如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，故注射剂常 调节在偏酸范围。但制成滴眼剂，就应调节在偏中性范 围，以减少刺激性，提高疗效。
尽量采用与药物本身具有相同离子的酸或碱进行调节
（二）广义酸碱催化的影响
• 按照Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质子 的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的 碱。 • 有些药物也可被广义的酸碱催化水解。这种催 化作用叫广义的酸碱催化(一般酸碱催化）。 • 许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。 • 缓冲剂对某些药物的水解有催化作用 （如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐）
普鲁卡因盐酸盐
第四节
影响药物制剂降解的因素及 稳定化方法
一、处方因素
• 制备任何一种制剂，由于处方的组成对制剂稳 定性影响很大，因此，首先要进行处方设计。 • pH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表 面活性剂、某些辅料等因素
（一）pH的影响
专属酸碱催化（或特殊酸碱催化） ： H+ 或 OH-
• 氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、 光化分解、水解等过程同时存在。
1.酚类药物
• 这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左 旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。
肾上腺素
药物制剂的稳定性_图文
四、稳定性重点考察项目
按照原料药、各个剂型分类 见教材p355
五、有效期统计处理
公式：
y 为实际测定的含量
x 为时间
首先求算： 95%置信区间的 z 值
五、有效期统计处理
公式：
y 为实际测定的含量
过t表， • P=0.05，自由度为N-2时，t值。
描述药物降解速度的重要指标 几个重要的概念
一、反应级数
t1/2：半衰期， 反应物消耗一半所需要的时间
t0.9，降解10%药物所需要的时间
一、反应级数
零级反应
t0.9
一级反应
二、Arrhenius经验公式
Arrhenius经验公式是描述： 反应速度常数 与 温度 之间的关系
第三节 制剂中药物的化学降解途径
常见的降解途径 主要有：
水解 氧化
其次：
异构化（光、几何异构化） 聚合 脱羧
一、水解
1、酯类药物
广义酸碱催化水解反应 盐酸普鲁卡因
2、酰胺类药物
氯霉素 青霉素和头孢菌素 巴比妥类
3、其它类药物
酯 生成 酸+醇 酰胺 生成 酸+胺
二、氧化
存在电子得失现象 主要有： 酚类药物
烯醇类药物
含有酚羟基的药物， 肾上腺素、左旋多巴、 吗啡、水杨酸钠
合成原料药物 成盐
第五节 药物稳定性试验方法
药物稳定性的试验方法
影响因素试验 加速试验
长期留样试验
一批样品 一定规模 去包装
三批样品 一定规模 带包装
三批样品 一定规模 带包装
一、影响因素试验
影响因素试验(强化试验stress testing)
通过高温、高湿、强光等强烈条件 考察药物（原料）和制剂的稳定情况 评价因素对药物稳定性的影响 为制备、包装、贮存提供依据 在影响因素试验中，均采用去包装进行 影响因素试验为新药申报工作所要求
第13章 药物制剂稳定性 PPT课件共54页
lgk-lgk0
（五）表面活性剂的影响
一些溶剂水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性的增加，这是 因为表面活性剂在溶液中形成胶束（胶团），形成一层所谓“屏 障”，阻止攻击离子进入胶束与药物反应。但要注意，表面活性 剂有时使某些药物分解速度反而加快，故须通过实验，正确选用 表面活性剂。
（六）处方中基质或赋形剂的影响
润滑剂
硬脂酸 滑石粉 硬脂酸钙 硬脂酸镁
pH
2.62 2.71 3.75 4.14
每小时产生的水杨酸 mg数
0.133 0.133 0.986 1.314
一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳定性与制剂处方的基质 有关。如聚氧乙二醇能促进氢化可的松的分解，有效期仅6个月。 栓剂基质聚氧乙二醇也可使乙酰水杨酸分解，产生水杨酸和乙酰 聚乙二醇。
维生素E片采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色，若应用磷酸 氢钠，再辅以其它措施，产品质量则有所提高。
Hale Waihona Puke 一些片剂的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有一定影响，见下表。 生产乙酰水杨酸片时不应使用硬脂酸镁这类润滑剂，而须用影响 较小的滑石粉或硬脂酸。
为了保持药液的pH不变，常用磷酸、枸橼酸、醋酸 及其盐类组成的缓冲系统来调节，但使用时要注意广 义酸碱催化的影响。
pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。
（二）广义酸碱催化的影响
根据Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质子的物质叫广义的酸， 接受质子的物质叫广义的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化 水解称广义的酸碱催化(General acid-base catalysis)或一般 酸碱催化。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸 盐均为广义的酸碱。
相反，若药物离子与进攻离子的电荷相反，如专属碱对带正电 荷的药物的催化，那么采取介电常数低的溶剂，就不能达到稳 定药物制剂的目的。
中药制剂的稳定性
留样观察法:（长期试验）
在药品的实际贮存条件下进行,为制订药物的有 效期提供依据 室温或分别放置于3～5℃或 20-25℃或33-37℃的恒温箱中 特点：试验条件与实际条件一致，其结果能反映 实际情况；耗时长，不能及时掌握药物质量变化 的规律及速度，不利于及时了解与纠正影响制剂 稳定性的不良因素。
药物稳定性包括
物理稳定性 微生物稳定性 化学稳定性
物理稳定性
指药品因物理变化而引起的稳定性
改变 如： 片剂的硬度 崩解度的改变
微生物稳定性
指因细菌霉菌等微生物使药品变质
而引起稳定性改变 如： 药剂的霉变
化学稳定性
指药物因受外界因素的影响或与制
剂中其他组分等发生化学反应而引 起稳定性的改变 氧化、水解、还原、光解
生变化的药物成分
中药制剂稳定性研究的首要任务
：寻 找准确、灵敏、专一的含量分析方法
中药制剂稳定性考察项目
中国国家药品监督管理局《药品注册管理办法》 有明确要求
中药新药在申请临床试验时，需报送初步稳定性试验资 料及文献资料，包括在临床实验用包装条件下的室温留 样观察（6个月）和用化学动力学方法进行加速试验 （40℃ ±2℃ ，相对湿度75% ±5%条件下考察6个月） 的数据资料 但稳定性的判断仍以常温下对各不同剂型按“中药 新药稳定性试验要求”规定的考察时间和项目进行考察 的结果为准。
留样观察法（长期试验）
---原料药与药物制剂 对象：原料药与药物制剂，供试品三批，市售包装 条件：252C，相对湿度6010%， 或30℃±2℃，相对
湿度65%±5%） 12个月
取样：1次/3个月，分别于0、3、6、9、12个月，按稳定
性重点考察项目检测
药物制剂稳定性的研究内容
15
4．金属离子的影响 金属离子可催化氧化反应，如V C的氧化。 措施：a选用纯度较高的原辅料，在操作过程尽量避免使用金属器具。 b加入鳌合剂如依地酸盐、枸橼酸盐、酒石酸、磷酸、二巯乙基 甘氨酸。 5、湿度和水分的影响 对固体药物制剂的影响大 6、包装材料的影响 要求包装材料能排除外界因素的干扰，又不与药物制剂相互作用。
14
二、外界环境因素
1．温度影响 根据k = Ae-Ea/RT，通常，温度↑,反应速度↑。 Van’t Hoff规则：温度每升高10℃，反应速度增加2—4倍 措施：注意控制生产、贮存环节的温度及有效期。 2．光线影响 光可以引发链反应（氧化反应） ，加速药物的分解。波长越短，能 量越大。。 措施：生产、包装、贮存避光。 3．空气中的氧化 氧的存在加速氧化反应的进行。 措施：处方中加抗氧剂、金属络合剂，生产中通惰性气体（CO2 N2）等方法来解决。抗氧剂的使用应根据药物溶液的pH、抗氧 剂适合的pH与溶解性能等选择，如焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠适用 于弱酸性溶液，而亚硫酸钠适用于弱碱性溶液等
4
二、药物制剂稳定性的研究内容
药物制剂稳定性主要包括： 化学稳定性（水解、氧化） 物理稳定性（沉降、结晶、乳剂分层、片剂 崩解） 生物学稳定性（微生物） 本章课主要讨论化学稳定性。
5
研究药物及其制剂化学稳定性的理论和方法
一、制剂中药物降解速度 1．降解速度方程 一级速率方程 dC / dt = - kC 零级速率方程 dC/ dt = k 2.制剂药物有效期 一级降解： t0.9= 0.1054 / k 药物降解10%的时间常用来评价制剂稳定性，并以此作为有效期 3.制剂药物半衰期 t1/2= 0.693 / k 二、药物制剂稳定性与温度T的关系 Arrhenius方程：k = A e –E / RT k：药物降解速率常数 E：降解反应活化能
4．金属离子的影响 金属离子可催化氧化反应，如V C的氧化。 措施：a选用纯度较高的原辅料，在操作过程尽量避免使用金属器具。 b加入鳌合剂如依地酸盐、枸橼酸盐、酒石酸、磷酸、二巯乙基 甘氨酸。 5、湿度和水分的影响 对固体药物制剂的影响大 6、包装材料的影响 要求包装材料能排除外界因素的干扰，又不与药物制剂相互作用。
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二、外界环境因素
1．温度影响 根据k = Ae-Ea/RT，通常，温度↑,反应速度↑。 Van’t Hoff规则：温度每升高10℃，反应速度增加2—4倍 措施：注意控制生产、贮存环节的温度及有效期。 2．光线影响 光可以引发链反应（氧化反应） ，加速药物的分解。波长越短，能 量越大。。 措施：生产、包装、贮存避光。 3．空气中的氧化 氧的存在加速氧化反应的进行。 措施：处方中加抗氧剂、金属络合剂，生产中通惰性气体（CO2 N2）等方法来解决。抗氧剂的使用应根据药物溶液的pH、抗氧 剂适合的pH与溶解性能等选择，如焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠适用 于弱酸性溶液，而亚硫酸钠适用于弱碱性溶液等
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二、药物制剂稳定性的研究内容
药物制剂稳定性主要包括： 化学稳定性（水解、氧化） 物理稳定性（沉降、结晶、乳剂分层、片剂 崩解） 生物学稳定性（微生物） 本章课主要讨论化学稳定性。
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研究药物及其制剂化学稳定性的理论和方法
一、制剂中药物降解速度 1．降解速度方程 一级速率方程 dC / dt = - kC 零级速率方程 dC/ dt = k 2.制剂药物有效期 一级降解： t0.9= 0.1054 / k 药物降解10%的时间常用来评价制剂稳定性，并以此作为有效期 3.制剂药物半衰期 t1/2= 0.693 / k 二、药物制剂稳定性与温度T的关系 Arrhenius方程：k = A e –E / RT k：药物降解速率常数 E：降解反应活化能
《药物制剂的稳定性》PPT课件
2003-09-02
药剂学
3
第一节 概述
药物制剂稳定性包括三方面： 化学稳定性：水解、氧化 物理稳定性：混悬剂结块，乳剂分层 生物学稳定性：微生物的污染
2003-09-02
药剂学
4
二、化学动力学原理
化学动力学原理研究化学稳定性中： 药物降解的机理； ②药物降解速度的影响因素； ③药物制剂有效期的预测及其稳定性的评
药物制剂的稳定性
广东药学院 药剂教研室
2003-09-02
药剂学
1
第十三章 药物制剂的稳定性
第一节 概述 第二节 影响药物制剂稳定性的因素
和稳定化方法 第三节 药物制剂稳定性实验方法
2003-09-02
药剂学
2
第一节 概述
一、意义 药物制剂的稳定性是考察药物制剂在制备
和贮存期间可能发生的 质量变化和影响因素， 增加药物制剂稳定性的各种措施， 预测药物制剂有效期的方法等。 药物制剂要求：安全、有效、稳定。
（一）水解反应 酯类，酰胺类
（二）氧化反应（自由基） 酚类，烯醇类
（三）其它 异构化，聚合，脱羧
2003-09-02
药剂学
9
（一）水解反应
易水解药物:酯Байду номын сангаас、酰胺类
酯类（包括内酯） 盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸 酯类水解产生酸性物质， 灭菌后pH下降，有水解
2003-09-02
药剂学
K:水解速度常数 :介电常数 K：溶剂的为无穷时的水解速度常数 ZA、ZB：药物或催化离子所带电荷（+、-）
（二）溶剂
同号反应，，k，异号反应，，k
lgK
ZAZB = -
药剂学知识点归纳：药物制剂的稳定性概述
药剂学知识点归纳：药物制剂的稳定性概述
药剂学虽然是基础学科，但是很多学员都觉得药剂学知识点特别多，不好复习。
今天就带着大家总结归纳一下药剂学各章节的重点内容，以便大家更好地记忆。
药物制剂的稳定性概述
药物制剂的稳定性指的是药物在体外的稳定性，稳定性问题实质上是药物制剂在制备和储存期间是否发生质量变化的问题，所研究的重点是考察药物制剂在制备和储存期间可能发生的物理化学变化和影响因素以及增加药物制剂稳定性的各种措施、考前指导药物制剂有效期的方法等。
药物制剂的稳定性是评价药物制剂质量的重要指标之一。
药物制剂的稳定性研究目的
是为了科学地进行剂型设计，提高制剂质量，保证用药的安全与有效。
药物制剂的稳定性主要包括化学、物理两个方面：
1.化学稳定性
指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价)、色泽产生变化。
2.物理稳定性
片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。
如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化。
例题：
关于药物制剂稳定性的叙述中哪一条是错误的?
A.药物制剂稳定性主要包括化学稳定性和物理稳定性
B.药物稳定性的试验方法包括高温试验、高湿度试验、强光照射试验、典型恒温法
C.药物的降解速度受溶剂的影响，但与离子强度无关
D.固体制剂的赋形剂可能影响药物的稳定性
E.表面活性剂可使一些容易水解的药物稳定
正确答案：C。
药物制剂的稳定性-精品医学课件
考察环境因素（如湿度、温度、光线、包装 材料等）和处方因素（如辅料、pH值、离子 强度等）对药物稳定性的影响，筛选出最佳 处方，为临床提供安全、稳定、有效的药物 制剂。
第二节 药物稳定性的化学动力学基础
一、反应级数 研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓
度对反应速率的影响。 反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速
率之间的关系。 反应级数有零级、一级、伪一级及二级反
应；此外还有分数级反应。 在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药
物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及 其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。
降解速度与浓度的关系：
- dC/dt=kCn
dC/dt为降解速度；k—反应速度常
数；C—反应物的浓度；n—反应级 数； n=0为零级反应； n=1为一级 反应； n=2为二级反应，以此类推。
某些药物的pH-速度图呈S型，如乙酰水 杨酸水解pH-速度图，盐酸普鲁卡因pH速 度图有一部分呈S型。这是因为pH不同， 普鲁卡因以不同的形式（即质子型和游 离碱型）存在。
37C普鲁卡因pH-速度图
pHm的确定：
pHm值是溶液型制剂的处方设计中首先要解 决的问题。
计算公式： pHm=1/2pKw-1/2lgkOH-/kH+ 实验测定方法：保持处方中其他成分不变，
相反，若药物离子与进攻离子的电荷 相反，如专属碱对带正电荷的药物的 催化。则采取介电常数低的溶剂，就 不能达到稳定药物制剂的目的。
溶剂对稳定性的影响比较复杂。
（四）离子强度的影响
在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或 加入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲 剂调节pH。因而存在离子强度对降解速度的影 响，这种影响可用下式说明：
第二节 药物稳定性的化学动力学基础
一、反应级数 研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓
度对反应速率的影响。 反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速
率之间的关系。 反应级数有零级、一级、伪一级及二级反
应；此外还有分数级反应。 在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药
物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及 其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。
降解速度与浓度的关系：
- dC/dt=kCn
dC/dt为降解速度；k—反应速度常
数；C—反应物的浓度；n—反应级 数； n=0为零级反应； n=1为一级 反应； n=2为二级反应，以此类推。
某些药物的pH-速度图呈S型，如乙酰水 杨酸水解pH-速度图，盐酸普鲁卡因pH速 度图有一部分呈S型。这是因为pH不同， 普鲁卡因以不同的形式（即质子型和游 离碱型）存在。
37C普鲁卡因pH-速度图
pHm的确定：
pHm值是溶液型制剂的处方设计中首先要解 决的问题。
计算公式： pHm=1/2pKw-1/2lgkOH-/kH+ 实验测定方法：保持处方中其他成分不变，
相反，若药物离子与进攻离子的电荷 相反，如专属碱对带正电荷的药物的 催化。则采取介电常数低的溶剂，就 不能达到稳定药物制剂的目的。
溶剂对稳定性的影响比较复杂。
（四）离子强度的影响
在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或 加入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲 剂调节pH。因而存在离子强度对降解速度的影 响，这种影响可用下式说明：
《药物制剂的稳定性》PPT课件
半衰期（t1/2）：
0.693
t1
2
k
十分之一衰期即有效期（t0.9）：
t 0.9
0.1054 k
二级反应——反应速率与反应物浓度的乘积成正比。
伪一级反应——一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓 度恒定不变的情况下，反应表现出一级反应的特征。如酯的水解，在酸或碱的催化下， 可用伪一级反应处理。
水解后 溶液的p H值？
• 含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸
碱的催化下，水解反应加速。
• 盐酸普鲁卡因——对氨基苯甲酸与二乙胺基乙 醇——无明显的麻醉作用。
（二）酰胺类药物的水解 • 酰胺类药物水解以后生成酸与胺。 • 氯霉素在水中发生酰胺水解——氨基物与二氯乙酸 • 青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类。
基，极易氧化，氧化过程较为复杂。
Ho OH
CH
CH2OH O
OH 氧化 -2 H
O 2H
O OH
CH
CH2OH O
O 水解
H OH O
COOH OC OC H C OH
HO C H
维生素C
去氢抗坏血酸
COOH
COOH
+
H C OH
HO C H
COOH
CH2OH
CH2OH
2,3—二酮古罗糖酸
草酸+ L-丁糖酸
反应级数：反应物浓度vs反应速率。 包括：零级、一级、伪一级及二级、分数级反应；
多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应 处理。
药物的降解速度与浓度的关系： dC kCn dt
零级反应：
dC dt
k0
C=C0-k0t
药物制剂的稳定性全解
时间因素
考察不同时间点药物的稳定性 ，以绘制稳定性曲线。
02
药物制剂稳定性的影响因素
化学因素
药物本身的化学结构
外界环境因素
药物的化学结构可能影响其稳定性， 某些药物分子中的官能团可能使其对 光、热、湿度等条件敏感，导致药物 分解或变质。
药物制剂可能受到外界环境因素的影 响，如温度、湿度、光线等，这些因 素可能导致药物分解或变质。
避免光照和氧气的影响
在储存过程中，应避免药物制剂受到光照和氧气的影响，以保持药 物制剂的稳定性。
05
药物制剂稳定性研究的应用
新药研发中的应用
பைடு நூலகம்
01
药物代谢动力学研究
稳定性研究是药物代谢动力学研究的基础，有助于了解药物在体内的吸
收、分布、代谢和排泄等过程，为新药研发提供重要的药理学依据。
02
药物剂型设计
03
控制药物制剂的pH 值
通过调整药物制剂的pH值，使其 处于适宜的范围，以增加药物制 剂的稳定性。
优化药物制剂的生产工艺
减少生产过程中的污染
在生产过程中，应采取有效的措施，如使用无菌技术、进 行严格的过滤和灭菌等，以减少污染，增加药物制剂的稳 定性。
控制生产环境的温度和湿度
在生产过程中，应控制环境的温度和湿度，以避免药物制 剂的性质发生变化。
计算机模拟预测法
利用计算机模拟技术，模拟药物制剂在实际环境中的稳定性，为 药物制剂的生产和储存提供参考。
04
药物制剂稳定性的保障措施
改善药物制剂的配方
01
增加药物制剂的稳 定性
在药物制剂的配方中加入合适的 稳定剂，如增稠剂、保湿剂等， 以增加药物制剂的稳定性。
02
药学专业知识：药物制剂的稳定性
药学专业知识：药物制剂的稳定性今天整理关于药物制剂的稳定性。
药物制剂的稳定性包括5个方面：物理稳定性、化学稳定性微生物学稳定性、药效学稳定性、毒理学稳定性，其中药效学稳定性和毒理学稳定性是最重要的。
1.制剂中主要的物理变化：(1)晶型变化晶型分为稳定型亚稳型和不稳定型3类。
(2)沉淀或结晶：在均相液体制剂中使主药沉淀或结晶的主要因素有温度、溶液、pH和包装等。
(3)蒸发：将挥发性的药物分散在高分子物质中的方法降低其蒸汽压。
2.药物的化学稳定性(1)水解：是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有酯类(包括内酯)、酰胺类(包括内酰胺)、苷类等。
1)酯类药物的水解盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇，此分解产物无明显的麻醉作用。
属于这类药物还有盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等。
内酯在碱性条件下易水解开环。
硝酸毛果芸香碱，华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。
2)酰胺药物的水解酰胺类药物水解以后生成酸与胺。
属于这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等。
此外如利多卡因、对乙酰氨基酚(扑热息痛)等也属于此类药物。
①氯霉素：氯霉素比青霉素类抗生素稳定，但其水溶液仍很易分解，在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。
②青霉素和头孢菌素类：这类药物的分子中存在着不稳定的-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。
③巴比妥类：也是酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解。
3)其他药物的水解阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。
在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加速。
(2)氧化药物变质最常见反应。
失去电子为氧化，因此在有机化学中常把脱氢称氧化。
药物氧化分解常是自动氧化，即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化。
1)酚类药物这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。
2)烯醇类维生素C是这类药物的代表。
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影响因素：
1.处方因素：pH、酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、
处方中的辅料 2. 外界因素：温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度 （水分）、包装材料
2019/3/27
21
一、处方因素
（一）pH值的影响 为影响液体药物及其制剂重要因素之一。 1. pH值对水解反应速率的影响
专属酸碱催化：许多酯类、酰胺类药物受 H+或OH-催化水解，此类药物的 水解速度由 pH决定。 同一药物制剂，pH不同，K不同。
2. 熟悉固体药物制剂稳定性的特点；药物稳定性试验的基本 要求；各种稳定性试验方法的常用试验条件及经典恒温法。
第一节 概述
药物与药物制剂的稳定性：在一定期限内（有效期）， 药品与制剂保持与生产时相同的质量和特性。 一、研究药物制剂稳定性的意义： 对药物制剂的要求：安全、有效、稳定。 稳定性为保证药物制剂安全、有效的前提。
2019/3/pH关系
整个pH-lgK曲线理论上呈V 字形。 有些药物水解反应pH速率曲线：S形等。
pHm：最稳pH，在pH-速率曲线图最低点所对应的横坐标。
2019/3/27
23
2. pH与氧化反应速率的关系
一些药物的氧化作用也受 H+ 、 OH-的催化，这是因为 一些反应的氧化-还原电位依赖于pH值。 通过调节 pH 增加药物稳定性，同时考虑药物的稳定性、
芳胺类—磺胺嘧啶钠 吡唑酮类—氨基比林、安乃近 噻嗪类—盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪
维生素C
磺胺嘧啶钠
17
三、其它反应 外消旋化：肾上腺素 光学异构化 （一）异构化 差向异构化：四环素 几何异构化：Vit A
肾上腺素左旋有活性，右旋无活性，外消旋后活性降低50% 四环素，4位碳原子差向异构，活性降低。
Vit A 全反式有活性，2，6位顺式异构化后活性降低
恒定 pH ，改变缓冲剂浓度，观察药物分解速度是否与缓
冲剂浓度有关
稳定化方法：↓浓度、选用无催化的buffer
第十九章 药物制剂的稳定性
药剂学教研室
王倩
目录
第一节 概述 第二节 制剂中药物的化学降解途径 第三节 影响降解因素及稳定化方法 第四节 固体药物制剂的稳定性 第五节 药物与药品的稳定性试验方法
学习要求
1. 掌握药物制剂稳定性研究的意义、药物制剂稳定性的内容； 制剂中药物的化学降解途径及易发生这些化学降解反应的药 物类型；影响药物制剂降解的因素及稳定化方法；药物稳定 性试验的目的、试验方法及其适用范围。
药物氧化后，效价损失，可能颜色变化（加深），产 生沉淀，产生不良气味。
易氧化药物应特别注意光、氧、金属离子的影响
2019/3/27
15
易发生氧化的药物
1、酚类药物：含酚羟基
肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等
吗啡
水杨酸钠
2019/3/27 16
2. 烯醇类药物：维生素C
3. 其它类：
3/27/2019
6
二、稳定性研究内容
化学稳定性：成分氧化、水解、还原、变色或聚合等变化 物理稳定性：贮存过程中混悬液的微粒粗化、沉淀，乳浊 液的破乳，散剂吸潮，软胶囊崩解时间延长，片剂的松散
微生物稳定性：生产贮存过程中微生物引起发霉、腐败
2019/3/27
7
第三节 制剂中药物的化学降解途径
3/27/2019
9
（二）酰胺类
O
R—C—NHR′+H2O→酸+胺 1、氯霉素 pH2-7，对水解速度影响不大，pH=6最稳定。 pH＜2，＞8可加速水解、热、光等影响，反应复杂。
氨基物+二氯乙酸
2019/3/27
10
氯霉素滴眼液
硼酸-硼砂缓冲液处方pH=6.4,较稳定，有效期9个月。
灭菌方法影响其稳定性： 100℃ 30min，水解3-4% 115 ℃ 30min ，水解15%
水解和氧化为药物降解的两个主要途径。 一、水解（hydrolysis）：酯类、酰胺类 （一）酯类
O
R—C—OR′+H2O→酸+醇 通常为1级或伪1级反应
2019/3/27
8
盐酸普鲁卡因：生成对氨基苯甲酸+二乙胺基乙醇，失效。 其他：盐酸可卡因、硫酸阿托品等
酯类水解往往使溶液pH下降。
内酯在碱性条件下易水解开环，如毛果芸香碱、华法林钠。
2019/3/27
18
（二）聚合
两个或多个分子结合在一起形成复杂分子的过程。
氨苄西林浓水溶液、甲醛、塞替哌
（三）脱羧
对氨基水杨酸钠----间氨基酚----进一步氧化变色
氧化变色
2019/3/27
19
普鲁卡因----水解为氨基苯甲酸-----苯胺----氧化变色
有色物质
苯胺
20
第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法
酸 脱氨 阿糖胞苷→ 阿糖脲苷
↓ 碱 嘧啶环破裂
阿糖胞苷 pH=6.9最稳定，有效期11个月，常制成注射粉针。
2019/3/27
14
二、氧化（Oxidization）
药物氧化分解多为自氧化：即在大气中氧的影响下缓 慢的氧化过程。
药物氧化过程与结构有关，酚类、烯醇类、芳胺类、
吡唑酮类、噻嗪类易氧化。
溶解度和药效等。HCl、NaOH最常用的调节剂。
2019/3/27
24
（二）广义酸碱催化的影响（液体制剂）
BL 酸碱理论：给出质子的广义酸，接受质子的广义碱， 有些药物可被广义酸碱催化水解------广义酸碱催化
缓冲剂：醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐为广义酸碱
如何确定是否存在广义酸碱催化作用？
1.稳定性研究的意义： ①掌握其质量随时间变化的规律，为有效期的确定提供 依据，保证用药安全和有效。
②针对影响稳定的原因，制定稳定化措施，保证药物制 剂的质量稳定。
③提高新药研究、制剂生产、质量控制和临床应用的科 学性和先进性
3/27/2019
5
2、药物种类、剂型千差万别，影响其稳定性因素复杂： 环境因素：温度、湿度、光线、包装材料 处方因素：辅料、pH 工艺因素：湿法制粒or干法制粒、包合物、微囊、包衣
3/27/2019
11
2、青霉素和头孢菌素等
β-内酰胺环----不稳定 易受酸碱催化水解开环失效 氨苄西林→α-氨苄青霉酰胺酸----固体粉针 头孢唑啉钠易水解---pH4-7较稳定
氨苄西林
头孢唑啉钠
12
3、巴比妥类 在碱性溶液中易水解 利多卡因不易水解 盐酸利多卡因
（三）其他药物
1.处方因素：pH、酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、
处方中的辅料 2. 外界因素：温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度 （水分）、包装材料
2019/3/27
21
一、处方因素
（一）pH值的影响 为影响液体药物及其制剂重要因素之一。 1. pH值对水解反应速率的影响
专属酸碱催化：许多酯类、酰胺类药物受 H+或OH-催化水解，此类药物的 水解速度由 pH决定。 同一药物制剂，pH不同，K不同。
2. 熟悉固体药物制剂稳定性的特点；药物稳定性试验的基本 要求；各种稳定性试验方法的常用试验条件及经典恒温法。
第一节 概述
药物与药物制剂的稳定性：在一定期限内（有效期）， 药品与制剂保持与生产时相同的质量和特性。 一、研究药物制剂稳定性的意义： 对药物制剂的要求：安全、有效、稳定。 稳定性为保证药物制剂安全、有效的前提。
2019/3/pH关系
整个pH-lgK曲线理论上呈V 字形。 有些药物水解反应pH速率曲线：S形等。
pHm：最稳pH，在pH-速率曲线图最低点所对应的横坐标。
2019/3/27
23
2. pH与氧化反应速率的关系
一些药物的氧化作用也受 H+ 、 OH-的催化，这是因为 一些反应的氧化-还原电位依赖于pH值。 通过调节 pH 增加药物稳定性，同时考虑药物的稳定性、
芳胺类—磺胺嘧啶钠 吡唑酮类—氨基比林、安乃近 噻嗪类—盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪
维生素C
磺胺嘧啶钠
17
三、其它反应 外消旋化：肾上腺素 光学异构化 （一）异构化 差向异构化：四环素 几何异构化：Vit A
肾上腺素左旋有活性，右旋无活性，外消旋后活性降低50% 四环素，4位碳原子差向异构，活性降低。
Vit A 全反式有活性，2，6位顺式异构化后活性降低
恒定 pH ，改变缓冲剂浓度，观察药物分解速度是否与缓
冲剂浓度有关
稳定化方法：↓浓度、选用无催化的buffer
第十九章 药物制剂的稳定性
药剂学教研室
王倩
目录
第一节 概述 第二节 制剂中药物的化学降解途径 第三节 影响降解因素及稳定化方法 第四节 固体药物制剂的稳定性 第五节 药物与药品的稳定性试验方法
学习要求
1. 掌握药物制剂稳定性研究的意义、药物制剂稳定性的内容； 制剂中药物的化学降解途径及易发生这些化学降解反应的药 物类型；影响药物制剂降解的因素及稳定化方法；药物稳定 性试验的目的、试验方法及其适用范围。
药物氧化后，效价损失，可能颜色变化（加深），产 生沉淀，产生不良气味。
易氧化药物应特别注意光、氧、金属离子的影响
2019/3/27
15
易发生氧化的药物
1、酚类药物：含酚羟基
肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等
吗啡
水杨酸钠
2019/3/27 16
2. 烯醇类药物：维生素C
3. 其它类：
3/27/2019
6
二、稳定性研究内容
化学稳定性：成分氧化、水解、还原、变色或聚合等变化 物理稳定性：贮存过程中混悬液的微粒粗化、沉淀，乳浊 液的破乳，散剂吸潮，软胶囊崩解时间延长，片剂的松散
微生物稳定性：生产贮存过程中微生物引起发霉、腐败
2019/3/27
7
第三节 制剂中药物的化学降解途径
3/27/2019
9
（二）酰胺类
O
R—C—NHR′+H2O→酸+胺 1、氯霉素 pH2-7，对水解速度影响不大，pH=6最稳定。 pH＜2，＞8可加速水解、热、光等影响，反应复杂。
氨基物+二氯乙酸
2019/3/27
10
氯霉素滴眼液
硼酸-硼砂缓冲液处方pH=6.4,较稳定，有效期9个月。
灭菌方法影响其稳定性： 100℃ 30min，水解3-4% 115 ℃ 30min ，水解15%
水解和氧化为药物降解的两个主要途径。 一、水解（hydrolysis）：酯类、酰胺类 （一）酯类
O
R—C—OR′+H2O→酸+醇 通常为1级或伪1级反应
2019/3/27
8
盐酸普鲁卡因：生成对氨基苯甲酸+二乙胺基乙醇，失效。 其他：盐酸可卡因、硫酸阿托品等
酯类水解往往使溶液pH下降。
内酯在碱性条件下易水解开环，如毛果芸香碱、华法林钠。
2019/3/27
18
（二）聚合
两个或多个分子结合在一起形成复杂分子的过程。
氨苄西林浓水溶液、甲醛、塞替哌
（三）脱羧
对氨基水杨酸钠----间氨基酚----进一步氧化变色
氧化变色
2019/3/27
19
普鲁卡因----水解为氨基苯甲酸-----苯胺----氧化变色
有色物质
苯胺
20
第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法
酸 脱氨 阿糖胞苷→ 阿糖脲苷
↓ 碱 嘧啶环破裂
阿糖胞苷 pH=6.9最稳定，有效期11个月，常制成注射粉针。
2019/3/27
14
二、氧化（Oxidization）
药物氧化分解多为自氧化：即在大气中氧的影响下缓 慢的氧化过程。
药物氧化过程与结构有关，酚类、烯醇类、芳胺类、
吡唑酮类、噻嗪类易氧化。
溶解度和药效等。HCl、NaOH最常用的调节剂。
2019/3/27
24
（二）广义酸碱催化的影响（液体制剂）
BL 酸碱理论：给出质子的广义酸，接受质子的广义碱， 有些药物可被广义酸碱催化水解------广义酸碱催化
缓冲剂：醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐为广义酸碱
如何确定是否存在广义酸碱催化作用？
1.稳定性研究的意义： ①掌握其质量随时间变化的规律，为有效期的确定提供 依据，保证用药安全和有效。
②针对影响稳定的原因，制定稳定化措施，保证药物制 剂的质量稳定。
③提高新药研究、制剂生产、质量控制和临床应用的科 学性和先进性
3/27/2019
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2、药物种类、剂型千差万别，影响其稳定性因素复杂： 环境因素：温度、湿度、光线、包装材料 处方因素：辅料、pH 工艺因素：湿法制粒or干法制粒、包合物、微囊、包衣
3/27/2019
11
2、青霉素和头孢菌素等
β-内酰胺环----不稳定 易受酸碱催化水解开环失效 氨苄西林→α-氨苄青霉酰胺酸----固体粉针 头孢唑啉钠易水解---pH4-7较稳定
氨苄西林
头孢唑啉钠
12
3、巴比妥类 在碱性溶液中易水解 利多卡因不易水解 盐酸利多卡因
（三）其他药物