药品生产场地变更

1、文件的变更

2、中间产品检验标准或方法的变更
3、色谱柱允许使用范围内的互换 4、试剂或培养基生产商的改变 5、生产设备非关键零部件的改变（不 包括直接接触药品的部件材质） 6、生产用容器规格的改变 7、以及不影响药品质量的包装材料如 打包带供应商的改变等
这类 变更 由企 业自 已控 制

行等效性研究——（III类变更）
药品生产场地变பைடு நூலகம்应遵循的基本原则（D）
（四）GMP符合性原则

生产场地发生变更的，药品上市许可持有人或 者药品生产企业应当首先考虑新场地的GMP符合性， 新场地的技术人员、厂房、设施、设备等生产条件 和能力以及质量检验机构、检测设备等质量保证体 系能否满足药品生产和质量控制的需要，确保药品 生产符合GMP的要求。对于具体药品的生产场地变 更是否需要进行生产现场检查，应在对产品的性质 和检查历史等因素综合评估后确定。
生产场地变更分为三类
（一）微小变更：
指变更对药品的安全性、有效性或者质量可控性一般 不会产生影响。如以下情形：
1.改变药品制剂的贴签场地、外包装场地、检验场地、稳定性 试验场地。 2.非无菌制剂、非无菌原料药的生产转移至同一生产场地内改 建或重建的厂房内？？？（不包括生物制品）。 3.生物制品替换或增加二级包装厂，同时满足以下两个条件的： （1）处方组成、生产工艺和制剂药品标准未发生变更 （2）包装材料、容器及贮存条件未发生变更。
药品生产场地变更有关技术要求


（一）总体考虑
1、作为药品生产场地变更研究实施的主体，药品上市
许可持有人或者药品生产企业应做好完整的设计和研究 计划，基于具体问题具体分析的原则对变更内容进行风 险分析。变更前后药品质量对比研究应通过场地变更前 后工艺验证获得的关键质量属性变化数据，客观评估生
产场地变更对药品的安全性、有效性及质量可控性产生
为什么要进行变更控制？（A）
1、确保标准的权威性，防止随意变化。 2、确保持续改进得到了及时有效的执行，并
高度保证变更不会引发不期望的后果。 3、从法规角度需要进行必要的变更审批程序。 4、变更管理体系强调QA的质量参与力度，履 行必要的调查。 5、便于质量追溯，进行质量跟踪。 6、为质量信息系统提供基础信息。
对药品质量无影响 提出变更申请的部门自行评 估、审核、实施，变更完成 后报质量管理部门备案
（Ⅰ 类变更）
对药品质量有影响
按II、III类变更程序执行
药品生产场地变更应遵循的基本原则（A）
（一）质量源于设计原则 药品生产场地的变更研究是一个验证的过程，
药品上市许可持有人或者药品生产企业通过 特定的验证过程将一个已被验证的稳定的药 品生产技术由原生产场地转移到新生产场地。
药品生产场地变更应遵循的基本原则（B）
（二）风险管理原则 药品生产场地变更可能影响药品的安全性、有效
性和质量可控性，存在不同程度的风险。药品上市 许可持有人或者药品生产企业应识别药品生产场地 变更可能带来的风险，根据药品的性质、生产场地 变更涉及的范围和程度，对药品安全性和有效性的 可能影响程度，以及生产企业的质量管理体系和检 查历史情况等，综合评估生产场地变更的风险高低， 并根据风险分类开展相应的变更研究，对变更过程 中影响产品质量的各个因素进行控制。
生产场地变更风险评估及分类（A）
几个概念的理解： 1、同一生产场地，一般是指负责实际生产的新旧 建筑物拥有同一生产地址。 2、不同生产场地，是指负责实际生产的新旧建筑 物拥有不同的生产地址。 3、在中国境外，同一生产场地是指负责实际生产 的新旧建筑物必须紧邻或毗邻，之间间断或有间隔 就视为不同生产场地。 4、该生产地址均应当是药品上市许可持有人或者 药品生产企业注册时国家食品药品监督管理总局 （CFDA）所发药品注册批件标明的。
药品生产场地变更应遵循的基本原则（C）
（三）质量等同性原则

生产场地变更前后的药品质量应当等同，一般
情况下，生产场地的变更不应改变药品的处方工艺、
药品标准，新场地的药品原料药来源、直接接触药
品的包装材料和容器等应与原场地保持一致，通过
对变更前后药品关键工艺控制参数的对比研究和分 析，判定变更前后药品质量是否等同，必要时需进
（二）不同类别变更的研究验证工作 2.2中度变更的研究验证工作

此类变更的研究工作宜重点根据产品质
量属性和工艺特点，选择适当的项目对变更 前后的药品进行对比研究。
药品生产场地变更有关技术要求
（二）不同类别变更的研究验证工作 2.3重大变更的研究验证工作
此类变更的研究工作宜重点根据产品质 量属性和工艺特点，选择适当的项目对变更 前后的药品进行对比研究，重点证明药品生 产场地变更不应对药品的安全、有效、质量 可控产生影响。
生产场地变更几个关键问题说明

（二）根据风险等级分类的简化程序

简化程序，不等于降低技术要求，根据药品生产场 地变更的风险等级制定相应的简化程序才是合理的。
简化程序主要体现在以下五个方面：

生产场地变更风险评估及分类（B）

凡是药品生产条件、生产设备及质量保证体系等已 进行系统评估的药品实际生产线发生变更的，均应
当被视为药品生产场地发生变更。

生产场地变更中，生产场地的GMP检查历史（接受
或未接受GMP检查）、生产场地内所进行的操作以
及药品的类别（例如原料药中间体、原料药、特殊 制剂、中药、生物制品等）是对药品安全性、有效
建立、执行有效的变更控制是重要手段之一。
变更的定义：
指即将准备上市或已获准上市的产品在 生产、质量控制、使用条件等诸多方面提出 的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。 这些变化可能影响到产品安全性、有 效性和质量可控性。包括产品生产、质量控 制、产品使用，整个产品生命周期内任何与 原来不同的规定和做法。
变更控制涉及的方面
变更控制

对于产品质量有潜在影响的改变(鉴别、 含量、纯度、生物利用度、法规符合性等） 或过程的可重复性（如验证、流程）均要求 根据已规定的程序进行评价、文件记录的修 订、审核、批准和跟踪确认的管理活动。
■ 1、对产品有潜在的变化（鉴别、含量、纯度、生物利用
度、法规符合性等） ■ 2、对制造可重复性有影响的活动控制。
生产场地变更分为三类
（二）中度变更：

指变更对药品的安全性、有效性或者质量可控性有 可能产生潜在影响，但影响较小。如以下情形：
1.非无菌制剂（不包括生物制品）的不同生产场地的变更。 2.以下产品同一生产场地的变更（不包括生物制品）： （1）发酵类、提取类、多肽类等原料药； （2）特殊制剂（微球、微乳、脂质体、经皮全身给药、吸入、缓控释等）。 3.生物制品原液/原料药同时满足以下三个条件的： （1）新生产厂房为已获批的原液/原料药生产场地； （2）复制生产线（生产工艺和/或控制的任何变更属于中度或微小变更）； （3）新旧生产厂房受控于同一质量保证/质量控制体系。 4.生物制品替换制剂生产厂（包括配方/灌装和直接接触药品的包装）同时 满足以下五个条件的（略）：
药品生产场地变更、 变更控制及有关问题探讨

实施GMP的目的：确保持续、稳定地生产出适用于
预定用途、符合注册批准的基本要求和质量标准的
药品，并最大限度减少药品生产过程中污染、交叉
污染以及混淆、差错的风险。
那么如何使整个生产质量体系的各方面处于受
控状态，始终保持企业GMP实施的水平不下滑，能
够达到最大限度地降低药品质量风险的目的呢?
性存在潜在影响的主要因素。
生产场地变更风险评估及分类（C）

药品上市许可持有人或者药品生产企业可以根据变 更的具体情况，对生产场地变更风险分类进行必要 的调整，原则上不应降低风险等级。药品生产场地 变更的同时关联其他变更事项的，药品上市许可持 有人或者药品生产企业应当对所有相关变更进行综 合评估，按相关变更的最高风险等级开展变更 研究验证和注册申报。
② 制剂处方、质量标准、药品有效期变更 ③ 直接接触药品的包装材料、许可范围内的变更 (如生产场地的变更)————指大型变更 ④ 新增药品规格等变更。

企业应建立变更控制程序，对变更进行分类，规定各 类变更的控制方法和变更的申请、评估、审核、批准 和实施流程，并指定专人负责变更控制工作，变更控 制程序由受权人批准。
为什么要进行变更控制？ （B）
7、建立变更控制系统，有助于企业降低因
变更引起的风险，进一步保证药品质量，
8、对促进我国在新形势下的药品生产管理、
技术提高以及加速我国药品行业与国际市场 的接轨、融合均有积极意义。
变更分类

根据药品管理相关法规的要求以及对产品质量或对 产品的验证状态的影响程度可分为三类：
生产场地变更分为三类
（三）重大变更：
指变更对药品的安全性、有效性或者质量可 控性有可能产生潜在较大的影响。此类变更通常发 生在不同生产场地，包括因药品的生产技术转让、 异地新建、合同生产商改变引起的生产场地变更。 这些变更后的新场地，尤其从未接受GMP检查的新 场地，其生产设备、生产环境（温度和湿度）、技 术及操作人员水平和对产品的认识熟悉程度等与原 场地情况很难完全一致，需通过一定的研究工作考 察和评估变更对产品安全性、有效性和质量可控性 的影响。
生产场地变更几个关键问题说明

（一）基于风险的管理思路
药品生产场地变更对药品质量、安全性、有效性可 能带来不同程度的影响，从而可能带来一定的风险。 药品生产场地的GMP检查历史（接受或未接受 GMP检查）、生产场地内所进行的操作、药品的类 别（例如原料药中间体、原料药、特殊制剂、中药、 生物制品等）等是决定风险程度高低的主要因素。 根据药品生产场地变更对药品可能产生的影响程度， 即风险程度的高低，药品监管部门应当据此制定相 应的管理策略，申请人则据此开展相应的研究。
药品生产场地变更有关技术要求
（二）不同类别变更的研究验证工作 2.1
微小变更的研究验证工作 该类变更生产工艺较简单，企业对药品 的关键质量属性有充分的研究，化学药品已 建立明确的体内外药代动力学关系，变更后 生产工艺参数及生产设施设备的性能、工作 原理、生产能力与变更前一致。
药品生产场地变更有关技术要求
的影响。变更前后药品质量对比研究包括一系列质量分
析比较试验，必要时还包括非临床研究和临床试验数据。
药品生产场地变更有关技术要求


（一）总体考虑
2、对于中药品种，由于其物质成份相对复杂，且部分 品种的药品标准对药品质量的可控性低，难以评估变更 的影响，因此在生产场地变更研究过程中应开展变更前 后药学的全面对比研究。应根据当前对中药质量控制的 要求，结合剂型特点等选择能充分反映药品质量的指标 进行质量对比研究。应制定中间体及制剂的指纹图谱或 特征图谱，明确出膏率及含量测定的范围，关注生产场 地变更前后生产全过程的质量控制一致性情况。处方含 大毒药味的，应建立毒性成份检测方法，并制定含量测 定的范围。
I类： 微小变更，对产品安全性、有效性和质量可 控性基本不产生影响或影响不大。 II类： 中度变更，需要通过相应的研究工作证明 变更对产品安全性、有效性和质量可控制不产生影 响。 III类：重大变更，需要通过系列的研究工作证明 对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面 影响。
I类变更（微小变更）

不需 要经 药品 监督 管理 部门 备案 或批 准
II类变更（中度变更）

这类变更企业要根据相关要求，报药品监督管理部 门备案。 如：关键生产条件的变更、印刷类包装材料样式的 变更等

III类变更（重大变更）

这类变更必须按照法规要求报药品监督管理部 门批准。包括：
① 原料药或制剂的生产工艺发生重大变更
药品生产场地变更应遵循的基本原则（A）

因此，药品上市许可持有人或者药品生产企业 应基于质量源于设计，全面和准确地了解药品的研 发和生产、药品的性质等，充分考虑场地变更可能 引发的关键工艺参数变化对药品关键质量属性的影 响，对变更前后的工艺参数控制、物料控制等各个 方面进行对比研究，确认工艺参数控制范围的合理 性，为工艺验证提供策略，确保产品生产技术转移 至新生产场地后能持续稳定地生产出符合预定用途 和注册要求的药品。