药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则word版本
药物制剂生物利用度和生物等效性试验指导原则(草案)
• 专论 • 药物制剂生物利用度和生物等效性试验指导原则（草案）钟大放1*，李高2，刘昌孝31. 中国科学院上海药物研究所，上海 2012032. 华中科技大学同济药学院，湖北 武汉 4300303. 天津药物研究院释药技术与药代动力学国家重点实验室，天津 300193摘 要：参考国际上的相关指导原则，对《中国药典》2015年版药物制剂生物利用度和生物等效性指导原则提出了修改草案。
包括前言，常释制剂生物等效性试验的设计、实施和评价，调释制剂和透皮吸收制剂的生物等效性试验，试验报告，与生物等效性试验相关的体外溶出度检查，对不同剂型的生物等效性要求，以及基于生物药剂学分类系统的生物豁免。
与现行药典指导原则相比，把生物样品定量分析方法的内容分离出去，对试验药品的规格、参比制剂选取、测试原形药物还是代谢物、高变异性药品生物等效性等提供了新的建议，强调溶出度实验的意义，并引入了生物试验豁免的相关内容。
关键词：生物利用度；生物等效性；试验指导原则；生物豁免中图分类号：R945 文献标志码：A 文章编号：1674 - 6376 (2011) 05 - 0321 - 14Guidance on the bioavailability and bioequivalence study of drug productsZHONG Da-fang1, LI Gao2, LIU Chang-xiao31. Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203, China2. Tongji College of Pharmacy, Center China University of Science and Technology, Wuhan 430030, China3. State Key Laboratory of Drug Delivery Technology and Pharmacokinetics, Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, Tianjin300193, ChinaAbstract: This is the draft version for the Guidance on the Bioavailability and Bioequivalence Study of Drug Products in China Pharmacopoeia, 2015 Edition. It includes the introduction, design, conduct and evaluation of bioequivalence studies for immediate release formulations with systemic action, study report, bioequivalence study requirements for different dosage forms, and biowaiver based on biopharmaceutics classification system (BCS). In comparison to the current guidance, the bioanalytical method is separated as a discrete guidance, and new recommendations are provided for the selection of reference product, strength to be investigated, parent compound or metabolites, and bioequivalence of highly variable drugs. The importance of in vitro dissolution tests is highlighted and the BCS-based biowaiver is introduced.Key words: bioavalilability; bioequivalence; guidance on study; biowaiver本指导原则是为《中国药典》2015年版附录准备的草案。
[医疗药品管控]化学药物制剂人体生物利用度和生物等
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（医疗药品管理）化学药物制剂人体生物利用度和生物等指导原则编号：Array化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则(第三稿)二○○四年九月目录壹、概述1二、生物利用度和生物等效性基本概念及应用2三、生物利用度和生物等效性研究方法4四、生物利用度和生物等效性研究具体要求5（壹）生物样本分析方法的建立和确证5（二）实验设计和操作11（三）数据处理及统计分析16（四）结果的评价19（五）临床方案内容20五、特殊制剂20（壹）口服缓控释制剂20（二）特殊活性成分制剂23（三）复方制剂23六、结语23七、名词解释23八、参考文献24九、著者26化学药物制剂生物利用度和生物等效性研究指导原则起草说明27化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则壹、概述药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当于预期时间段内释放吸收且被转运到作用部位达到预期的有效浓度。
大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存于壹定的比例关系，因此能够通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。
允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是壹致且且可重现的。
生物利用度（BioavailabilityBA）是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。
过去出现的壹些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的壹致性或可重现性进行验证，尤其是于含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原创制剂进入临床使用的时候。
鉴于药物浓度和治疗效果关联，假设于同壹受试者，相同的血药浓度-时间曲线意味着于作用部位能达到相同的药物浓度，且产生相同的疗效，那么就能够药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性（BioequivalenceBE）。
BA和BE研究已经成为评价制剂质量的重要手段。
化学药物制剂人体生物利用度和生物等
化学药物制Array剂人体生物利用度和生物等化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原那么(第三稿)二○○四年九月目录一、概述 (1)二、生物利用度和生物等效性差不多概念及应用 (2)三、生物利用度和生物等效性研究方法 (4)四、生物利用度和生物等效性研究具体要求 (5)〔一〕生物样本分析方法的建立和确证 (5)〔二〕实验设计与操作 (11)〔三〕数据处理及统计分析 (16)〔四〕结果的评判 (19)〔五〕临床报告内容 (20)五、专门制剂 (20)〔一〕口服缓控释制剂 (20)〔二〕专门活性成分制剂 (23)〔三〕复方制剂 (23)六、结语 (23)七、名词说明 (23)八、参考文献 (24)九、著者 (26)化学药物制剂生物利用度和生物等效性研究指导原那么起草说明 (27)化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原那么一、概述药物制剂要产生最正确疗效，其药物活性成分应当在预期时刻段内开释吸取并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。
大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗成效的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此能够通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸取程度和速度的要紧药代动力学参数，间接推测药物制剂的临床治疗成效，以评判制剂的质量。
承诺这种推测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致同时可重现的。
生物利用度〔Bioavailability BA〕是反映药物活性成分吸取进入体内的程度和速度的指标。
过去显现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，专门是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原创制剂进入临床使用的时候。
鉴于药物浓度和治疗成效相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度-时刻曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就能够药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性〔Bioequivalence BE〕。
XXXX版生物等效研究指导原则
附录ⅩⅠⅩ B药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则生物利用度是指剂型制剂中的药物被吸收进入血液的速率和程度。
生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下，给以相同的剂量，反映其吸收速率和程度的主要动力学参数没有明显的统计学差异。
口服或其他非脉管内给药的制剂，其活性成分的吸收受多种因素的影响。
包括制剂工艺、药物粒径、晶型或多晶型，处方中的赋形剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、包衣材料、溶剂、助悬剂等。
生物利用度是保证药品内在质量的重要指标，而生物等效性则是保证含同一药物的不同制剂质量一致性的主要依据。
生物利用度与生物等效性概念虽不完全相同，但试验方法基本一致。
为了控制药品质量，保证药品的有效性和安全性，特制定本指导原则。
何种药物制剂需要进行生物等效性或生物利用度试验，可根据有关部门颁布的法规要求进行。
进行药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验的临床实验室和分析实验室，应提供机构名称以及医学、科学或分析负责人的姓名、职称和简历。
一、生物样品分析方法的基本要求生物样品中药物及其代谢产物定量分析方法的专属性和灵敏度，是生物利用度和生物等效性试验成功的关键。
首选色谱法，如HPLC、GC以及GC-MS、LC-MS、LC-MS-MS 联用技术，一般应采用内标法定量。
必要时也可采用生物学方法或生物化学方法。
由于生物样品取样量少、药物浓度低、内源性物质（如无机盐、脂质、蛋白质、代谢物）及个体差异等多种因素影响生物样品测定，所以必须根据待测物的结构、生物介质和预期的浓度范围，建立适宜的生物样品分析方法，并对方法进行验证。
1.专属性必须证明所测定的物质是原形药物或特定的活性代谢物，内源性物质和相应的代谢物不得干扰样品的测定。
对于色谱法至少要提供空白生物样品色谱图、空白生物样品外加对照物质色谱图（注明浓度）及用药后的生物样品色谱图。
对于复方制剂应特别加强专属性研究，以排除可能的干扰。
对于LC/MS和LC/MS/MS方法，应着重考察基质效应。
《化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》
以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则目录一、概述.............................................................................................................................................二、基本要求.....................................................................................................................................（一）研究总体设计.................................................................................................................（二）受试者选择.....................................................................................................................（三）参比制剂的选择.............................................................................................................（四）给药方法.........................................................................................................................（五）餐后生物等效性研究.....................................................................................................（六）生物样品分析.................................................................................................................（七）用于评价生物等效性的药动学参数.............................................................................（八）生物等效性试验实施过程及数据统计分析的具体要求 .............................................三、常见剂型的生物等效性研究.....................................................................................................（一）口服溶液.........................................................................................................................（二）常释制剂：胶囊和片剂.................................................................................................（三）混悬液.............................................................................................................................（四）调释制剂.........................................................................................................................（五）咀嚼片.............................................................................................................................四、特殊问题考虑要点.....................................................................................................................（一）检测物质.........................................................................................................................（二）长半衰期药物.................................................................................................................（三）Cmax出现在首个样品的情况.......................................................................................（四）含酒精饮料对调释制剂的影响.....................................................................................（五）内源性化合物.................................................................................................................（六）口服给药发挥局部作用的药物.....................................................................................以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于机体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。
化学药物制剂人体生物利用度跟生物等(1)文档
指导原则编号：Array化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则(第三稿)二○○四年九月目录一、概述 (1)二、生物利用度和生物等效性基本概念及应用 (2)三、生物利用度和生物等效性研究方法 (4)四、生物利用度和生物等效性研究具体要求 (5)（一）生物样本分析方法的建立和确证 (5)（二）实验设计与操作 (11)（三）数据处理及统计分析 (16)（四）结果的评价 (19)（五）临床报告内容 (20)五、特殊制剂 (20)（一）口服缓控释制剂 (20)（二）特殊活性成分制剂 (23)（三）复方制剂 (23)六、结语 (23)七、名词解释 (23)八、参考文献 (24)九、著者 (26)化学药物制剂生物利用度和生物等效性研究指导原则起草说明 (27)化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则一、概述药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。
大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。
允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。
生物利用度（Bioavailability BA）是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。
过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原创制剂进入临床使用的时候。
鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性（Bioequivalence BE）。
药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则
在稳态下测定普通制剂生物等效性的试验中，应该测 定 AUC(0-τ), Cmax,ss, 和tmax,ss。 在生物等效性试验中采用非房室方法估计参数。
普通剂型生物等效性试验的设计、实施和评价
考察指标→母体药物或代谢物
一般性原则
• 评价生物等效性应该基于母体化合物的浓度。 而对于生物利用度试验，如果分析方法可行， 则推荐既测定母体药物，也测定其主要活性 代谢物。
普通剂型生物等效性试验的设计、实施和评价
试验的实施→采样时间 应该采集数目足够多的样品，以充分描述血浆浓度时间曲线。采样方案应该在预计的 tmax 附近包括密 集的采样点，以可靠地估计暴露峰值。采样方案应该 特别计划，避免 Cmax 成为浓度时间曲线上的第一个 点。
无论药物的半衰期多长，采样周期都不必长于 72 h。
9011 药物制剂人体生物利用度 和生物等效性试验指导原则
药理中心 2018.10.19
生物利用度定义
生物利用度是指活性物质从药物制剂中释 放并被吸收后， 在作用部位可利用的速度 和程度，通常用血浆浓度-时间曲线来评估。 口服固体制剂的生物利用度数据提供了该 制剂与溶液、混悬剂或静脉剂型的生物利 用度比较，以及吸收进入系统循环的相对 分数的估计。
调释制剂的生物等效性试验
调释制剂的生物利用度试验→影响调释特性的因素 昼夜节律 食物作用， 影响胃肠道 生理的药物
意外释放
调释 特性
调释制剂的生物等效性试验
调释制剂的生物等效性试验→缓释制剂 根据单次和多次给药试验，可以认为缓释制剂生物等效， 如果设计的试验证明： 1受试制剂与参比制剂的缓释特性相同；
2015药典 药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则
(2) 使用的生产批次应该确实保证产品和过程在工业规 模可行。在生产批次规模小于100 000单位时，需要整个生 产批次的样 品供抽样用。
(3)对于受试批号药品，应该建立其关键性质量属性的 特点和说明，如溶出度。
(4) 为支持申请，应该从额外的预备性试验或整个生产 批次的产品取样，与生物等效性试验的受试批次的样品比 较，并在采用 合适的溶出度检验条件时，应显示相似的体外 溶出曲线。
采样时间
应该采集数目足够多的样品，以充分描述血浆浓度-时 间曲线。采样方案应该在预计的附近包括密集的采样 点，以可靠地估计 暴露峰值。采样方案应该特别计划，避免 cm a x 成为浓度-时间曲线上的第一个点。采样方案也应覆盖血 浆浓度-时I p 曲线足够
长时间，以可靠地估计暴露程度，为 达此目的，％需要A U C (。—)至少覆盖A U C V ^) 的80%。但对 于任何普通剂型的生物等 效性试验，无论药物的半衰期多
1. S 试验的实施标准化
应该将检查条件标准化，
除受试药品外涉及的其他因
素的变异最小。因此，推荐标准化的餐食、液体摄人和 运动。
应该规定试验日的给药时间。受试者在给药前应禁食至 少8小时，除非另外说明理由。由于摄人液体可能影响口服 剂型的胃排 空，所以受试和参比药品应该用标准体积液体服 用(一般为200m l) 。推荐除给药前1小时至给药后1小时 外，任意饮水，并且给药 后至少4小时不进食。给药后用餐 在组成和时间上应该标准化，持续足够长时间（如12小时）。
对其他全身作用的普通药物剂型，应该类似地论证受试 药品批次的代表性。
试验药品的包装
应该对每位受试者和每个周期分别包装参比药品和受试 药品，在它们被运往试验地点之前或在试验地点进行包装。 包装（包 括标签）应按照G M P 规定进行^应当能够清楚地鉴 别对每位受试者在每个试验周期给予的药品。
药典-指导原则
中 国 药 典 2015年版
是 为 制 订 药 品 的 有 效 期 提 供 依 据 。供 试 品 3 批 ，市 售 包 装 ， 在 温 度 25°C 士 2 1 、相 对 湿 度 60% 士 1 0 % 的 条 件 下 放 置 12 个 月 ，或 在 温 度 30C 士 2°C、相 对 湿 度 65% 士 5% 的条 件 下 放 置 1 2 个 月 ，这 是 从 我 国 南 方 与 北 方 气 候 的 差 异 考 虑 的 ， 至于上述两种条件选择哪一种由研究者确定。每 3 个月取样 一 次 ，分 别 于 0 个 月 、3 个 月 、6 个 月 、9 个 月 、1 2 个 月 取 样 ，按 稳 定 性 重 点 考 察 项 目 进 行 检 测 。1 2 个 月 以 后 ，仍 需 继 续 考 察 ，分 别 于 1 8 个 月 、2 4 个 月 、3 6 个 月 取 样 进 行 检 测 。将 结 果 与 0 个 月 比 较 以 确 定 药 品 的 有 效 期 。由于实测数 据 的 分 散 性 ，一 般 应 按 95% 可 信 限 进 行 统 计 分 析 ，得 出 合 理 的 有 效 期 。如 3 批 统 计 分 析 结 果 差 别 较 小 ，则 取 其 平 均 值 为 有 效 期 限 。若 差 别 较 大 ，则 取 其 最 短 的 为 有 效 期 。数 据 表 明 很 稳 定 的 药 品 ，不 作 统 计 分 析 。
耳用制剂
性 状 、含 量 、澄 淸 度 、相 对 密 度 、有 关 物 质 、p H 值
性 状 、含 量 、澄 清 度 、有关物质
鼻用制剂
性 状 、 含 量 、 有 关 物 质 、分 层 现 象 （乳 状 型 ）、分 散 性 （痕 悬 型 ），涂 膜 剂 还 应 考 察 成 膜 性
药物制剂人体生物利用度和生物等效性
药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则人体生物利用度(bioavailability）是反映制剂中主药吸收进入人体体循环的相对量和速度的药代动力学参数。
生物等效性（bioequivalancy）指一种药物的不同制剂，在相同实验条件下以相同剂量用于人体，其吸收程度和速度无显著性差异。
两者概念不尽相同，但试验方法基本一致。
药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验属临床试验范畴，故须具备我国药品临床试验管理规范要求的各项必要条件，并按规范要求进行试验。
一、生物样品分析方法的建立和验证应根据所试药物的理化特性建立生物样品的分析方法。
所建方法须经过充分验证，证明符合如下基本要求，方可用于正式试验。
（一）特异性须证明所测定物质是受试药品的原形药物或特定活性代谢物。
生物样品所含内源性物质或代谢物不得干扰对样品所测物质的分析。
根据药物结构特性，首选色谱法，如HPLC、GC、GC-MS或LC-MS等方法，并确定保证分析方法特异性的最佳条件。
色谱法应提供空白生物样品、标准品、空白生物样品加入标准品及用药后生物样品的色谱图，以反映分析方法的特异性。
（二）标准曲线与线性范围所测定物质的浓度与响应的相关性，用回归分析方法（如用加权最小二乘法）所得的回归方程来评价。
标准曲线高低浓度范围为线性范围，在线性范围内浓度测定结果应可达到试验要求的精密度和准确度。
必须用至少5个浓度建立标准曲线，应使用与待测样品相同生物介质，线性范围要能覆盖全部待测浓度，不得用线性范围外推的方法求算未知样品的浓度。
标准曲线不包括零点。
（三）精密度与准确度要求选择三个浓度的质控样品同时进行方法的精密度和准确度考察，低浓度选择在最低量限（LOQ）附近，高浓度在标准曲线的上限附近，中间选一个浓度，每一浓度至少测定5个样品。
精密度用质控样品的日内和日间相对标准差（RSD）表示，一般RSD应小于15％在LOQ附近RSD应小于20％。
准确度是指用特定方法测得的生物样品浓度与真实浓度的接近程度，可用相对回收率表示，一般应85％～115％范围内，在LOQ附近应在80％～120％范围内。
化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则
化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则指导原则编号：【H】G C L 2 -1化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则(第二稿)二○○四年三月一日目录一、概述 (3)二、BA和BE基本概念及应用 (4)三、BA和BE 研究方法 (6)四、BA和BE研究具体要求 (8)（一）生物样本分析方法的建立和确证 (8)1. 常用分析方法 (8)2. 方法学确证 (9)3. 方法学质控 (12)4. 分析数据的纪录与报告提交 (13)（二）实验设计与操作 (14)1. 交叉设计 (15)2. 受试者的选择 (16)3. 受试制剂和参比制剂 (18)4. 给药剂量 (18)5. 取样 (19)6. 药代动力学参数计算 (20)7. 研究过程标准化 (20)（三）数据处理及统计分析 (21)1. 数据表达 (21)2.药代动力学参数 (21)3. 统计分析 (22)4. 群体生物等效性和个体生物等效性 (24)（四）结果的评价 (25)（五）提交临床报告内容 (26)五、特殊制剂 (27)1.口服缓控释制剂 (26)2.特殊活性成分制剂 (29)3.复方制剂 (29)六、结语 (30)[名词解释] (30)[参考文献] (32)[附录] (33)[起草说明] (33)一、概述药物制剂要产生最佳疗效，其活性药物成分应当在预期的时间段内释放并被吸收到作用部位，在作用部位达到预期的有效浓度。
因为大多数药物是进入全身血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内的吸收速度和程度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。
允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。
生物利用度（Bioavailability BA）是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标（参见二.1）。
药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则
⽣物利⽤度是指剂型中的药物被吸进⼊⾎液的速率和程度。
⽣物等效性是指⼀种药物的不同制剂在相同的试验条件下，给以相同的剂量，反映其吸收速率和程度的主要动⼒学参数没有明显的统计学差异。
⼝服或其他⾮脉管内给药的制剂，其活性成分的吸收受多种因素的影响，包括制剂⼯艺、药物粒径、晶型或多晶型，处⽅中的赋形剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、包⾐材料、溶剂、助悬剂等。
⽣物利⽤度是保证药品内在质量的重要指标，⽽⽣物等效性则是保证含同⼀药物的不同制剂质量⼀致性的主要依据。
⽣物利⽤度与⽣物等效性概念虽不完全相同，但试验⽅法基本⼀致。
为了控制药品质量，保证药品的有效性和安全性，特制订本指导原则。
何种药物制剂需要进⾏⽣物等效性或⽣物利⽤度试验，可根据有关部门颁布的法规要求进⾏。
进⾏药物制剂⼈体⽣物利⽤度和⽣物等效性试验的临床实验室和分析实验室，应提供机构名称以及医学、科学或分析负责⼈的姓名、职称和简历。
⼀、⽣物样品分析⽅法的基本要求 ⽣物样品中药物及其代谢产物定量分析⽅法的专属性和灵敏度，是⽣物利⽤度和⽣物等效性试验成功的关键。
⾸选⾊谱法，如HPLC、GC以及GC-MS、LC-MS、LC-MS-MS联⽤技术，⼀般应采⽤内标法定量。
必要时也可采⽤⽣物学⽅法或⽣物化学⽅法。
由于⽣物样品取样量少、药物浓度低、内源性物质（如⽆机盐、脂质、蛋⽩质、代谢物）及个体差异等多种因素影响⽣物样品测定，所以必须根据待测物的结构、⽣物介质和预期的浓度范围，建⽴适宜的⽣物样品分析⽅法，并对⽅法进⾏验证。
1．专属性 必须证明所测定的物质是原形药物或特定的活性代谢物，内源性物质和相应的代谢物不得⼲扰样品的测定。
对于⾊谱法⾄少要提供空⽩⽣物样品⾊谱图、空⽩⽣物样品外加对照物质⾊谱图（注明浓度）及⽤药后的⽣物样品⾊谱图。
对于复⽅制剂应特别加强专属性研究，以排除可能的⼲扰。
2．标准曲线与线性范围 根据所测定物质的浓度与响应的相关性，⽤回归分析⽅法获得标准曲线。
人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则
指导原则编号：【H】G C L 2 -1化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则(第二稿)二○○四年三月一日目录一、概述 (3)二、BA和BE基本概念及应用 (4)三、BA和BE 研究方法 (6)四、BA和BE研究具体要求 (8)（一）生物样本分析方法的建立和确证 (8)1. 常用分析方法 (8)2. 方法学确证 (9)3. 方法学质控 (12)4. 分析数据的纪录与报告提交 (13)（二）实验设计与操作 (14)1. 交叉设计 (15)2. 受试者的选择 (16)3. 受试制剂和参比制剂 (18)4. 给药剂量 (18)5. 取样 (19)6. 药代动力学参数计算 (20)7. 研究过程标准化 (20)（三）数据处理及统计分析 (21)1. 数据表达 (21)2.药代动力学参数 (21)3. 统计分析 (22)4. 群体生物等效性和个体生物等效性 (24)（四）结果的评价 (25)（五）提交临床报告内容 (26)五、特殊制剂 (27)1.口服缓控释制剂 (26)2.特殊活性成分制剂 (29)3.复方制剂 (29)六、结语 (30)[名词解释] (30)[参考文献] (32)[附录] (33)[起草说明] (33)一、概述药物制剂要产生最佳疗效，其活性药物成分应当在预期的时间段内释放并被吸收到作用部位，在作用部位达到预期的有效浓度。
因为大多数药物是进入全身血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内的吸收速度和程度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。
允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。
生物利用度（Bioavailability BA）是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标（参见二.1）。
因为过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制药品要替代它的原创药进入临床使用的时候。
9011 药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则
9011 药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则生物利用度是指活性物质从药物制剂中释放并被吸收后， 在作用部位可利用 的速度和程度，通常用血浆浓度-时间曲线来评估。
口服固体制剂的生物利用度 数据提供了该制剂与溶液、混悬剂或静脉剂型的生物利用度比较，以及吸收进入 系统循环的相对分数的估计。
此外，生物利用度试验提供关于分布和消除、食物 对药物吸收的影响、剂量比例关系、活性物质以及某些情况下非活性物质药动学 的线性等其他有用的药动学信息。
如果含有相同活性物质的两种药品药剂学等效或药剂学可替代， 并且它们在 相同摩尔剂量下给药后，生物利用度（速度和程度）落在预定的可接受限度内， 则被认为生物等效。
设置这些限度以保证不同制剂中药物的体内行为相当，即两 种制剂具有相似的安全性和有效性。
在生物等效性试验中，一般通过比较受试药品和参比药品的相对生物利用 度，根据选定的药动学参数和预设的接受限，对两者的生物等效性做出判定。
血 浆浓度-时间曲线下面积 AUC 反映暴露的程度，最大血浆浓度 Cmax，以及达到最 大血浆浓度的时间 tmax，是受到吸收速度影响的参数。
本指导原则的主要目的是提出对生物等效性试验的设计、 实施和评价的相关 要求。
也讨论使用体外试验代替体内试验的可能性。
1. 普通剂型生物等效性试验的设计、实施和评价 1.1 范围 本节内容规定了对全身作用的普通剂型生物等效性试验的设计、 实施和评价 的要求。
生物等效性是仿制药品申请的基础。
建立生物等效性的目的是证明仿制药品 和一个参比药品生物等效，以桥接与参比药品相关的临床前试验和临床试验。
仿 制药品应当与参比药品的活性物质组成和含量相同，以及药剂学形式相同，并且 其与参比药品的生物等效性被适当的生物利用度试验所证明。
一个活性物质不同 的盐、异构体混合物或络合物，被认为是相同的活性物质，除非它们在安全性或 有效性方面的性质差异显著。
此外，各种普通口服药物剂型也被认为药剂学形式 相同。
(完整word版)160519人体生物等效性试验豁免指导原则(2016年第87号通告附件)
附件人体生物等效性试验豁免指导原则本指导原则适用于仿制药质量和疗效一致性评价中口服固体常释制剂申请生物等效性（Bioequivalence）豁免。
该指导原则是基于国际公认的生物药剂学分类系统（Biopharmaceutics Classification System，以下简称BCS）起草。
一、药物BCS分类BCS系统是按照药物的水溶性和肠道渗透性对其进行分类的一个科学架构。
当涉及到口服固体常释制剂中活性药物成分（Active Pharmaceutical Ingredient，以下简称API）在体内吸收速度和程度时，BCS系统主要考虑以下三个关键因素，即：药物溶解性（Solubility）、肠道渗透性（Intestinal permeability）和制剂溶出度（Dissolution）。
（一）溶解性溶解性分类根据申请生物等效豁免制剂的最高剂量而界定。
当单次给药的最高剂量对应的API在体积为250ml（或更少）、pH值在1.0—6.8范围内的水溶性介质中完全溶解，则可认为该药物为高溶解性。
250ml的量来源于标准的生物等效性研究中受试者用于服药的一杯水的量。
（二）渗透性渗透性分类与API在人体内的吸收程度间接相关（指吸收剂量的分数，而不是全身的生物利用度），与API在人体肠道膜间质量转移速率直接相关，或者也可以考虑其他可以用来预测药物在体内吸收程度的非人体系统（如使用原位动物、体外上皮细胞培养等方法）对渗透性进行分类。
当一个口服药物采用质量平衡测定的结果或是相对于静脉注射的参照剂量，显示在体内的吸收程度≥85%以上（并且有证据证明药物在胃肠道稳定性良好），则可说明该药物具有高渗透性。
（三）溶出度口服固体常释制剂具有快速溶出的定义是：采用中国药典2015版附录通则（0931）方法1 （篮法），转速为每分钟100转,或是方法2（桨法），转速为每分钟50或75转，溶出介质体积为500ml（或更少），在溶出介质：（1）0.1mol/L HCl或是不含酶的模拟胃液；（2）pH4.5缓冲介质；（3）pH6.8缓冲介质或是不含酶的模拟肠液中，30分钟内API的溶出均能达到标示量的85%以上。
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药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则附录三药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则生物利用度是指剂型中的药物被吸进入血液的速率和程度。
生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下，给以相同的剂量，反映其吸收速率和程度的主要动力学参数没有明显的统计学差异。
口服或其他非脉管内给药的制剂，其活性成分的吸收受多种因素的影响，包括制剂工艺、药物粒径、晶型或多晶型，处方中的赋形剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、包衣材料、溶剂、助悬剂等。
生物利用度是保证药品内在质量的重要指标，而生物等效性则是保证含同一药物的不同制剂质量一致性的主要依据。
生物利用度与生物等效性概念虽不完全相同，但试验方法基本一致。
为了控制药品质量，保证药品的有效性和安全性，特制定本指导原则。
何种药物制剂需要进行生物等效性或生物利用度试验，可根据有关部门颁布的法规要求进行。
进行药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验的临床实验室和分析实验室，应提供机构名称以及医学、科学或分析负责人的姓名、职称和简历。
一、生物样品分析方法的基本要求生物样品中药物及其代谢产物定量分析方法的专属性和灵敏度，是生物利用度和生物等效性试验成功的关键。
首选色谱法，如HPLC、GC以及GC-MS、LC-MS、LC-MS-MS联用技术，一般应采用内标法定量。
必要时也可采用生物学方法或生物化学方法。
由于生物样品取样量少、药物浓度低、内源性物质（如无机盐、脂质、蛋白质、代谢物）及个体差异等多种因素影响生物样品测定，所以必须根据待测物的结构、生物介质和预期的浓度范围，建立适宜的生物样品分析方法，并对方法进行验证。
1．专属性必须证明所测定的物质是原形药物或特定的活性代谢物，内源性物质和相应的代谢物不得干扰样品的测定。
对于色谱法至少要提供空白生物样品色谱图、空白生物样品外加对照物质色谱图（注明浓度）及用药后的生物样品色谱图。
对于复方制剂应特别加强专属性研究，以排除可能的干扰。
对于LC-MS和LC-MS-MS方法，应着重考察基质效应。
2．标准曲线与线性范围根据所测定物质的浓度与响应的相关性，用回归分析方法获得标准曲线。
标准曲线高低浓度范围为线性范围，在线性范围内浓度测定结果应达到试验要求的精密度和准确度。
必须用至少6个浓度建立标准曲线，应使用与待测样品相同的生物介质，线性范围要能覆盖全部待测浓度，不允许将线性范围外推求算未知样品的浓度。
标准曲线不包括零点。
3．精密度与准确度要求选择3个浓度的质控样品同时进行方法的精密度和准确度考察。
低浓度选择接近定量下限（LLOQ），在LLOQ的3倍以内；高浓度接近于标准曲线的上限；中间选一个浓度。
每一浓度至少测定5个样品。
精密度用质控样品的日内和日间相对标准差（RSD）表示，RSD一般应小于15%，在LLOQ附近RSD应小于20%。
准确度是指用特定方法测得的生物样品浓度与真实浓度的接近程度，一般应在85%～115%范围内，在LLOQ附近应在80%～120%范围内。
4．定量下限定量下限是标准曲线上的最低浓度点，要求至少能满足测定3～5个半衰期时样品中的药物浓度，或c max的1/10～1/20时的药物浓度，其准确度应在真实浓度的80%～120%范围内，RSD应小于20%，信噪比应大于5.5．样品稳定性根据具体情况，对含药生物样品在室温、冰冻和冻融条件下以及不同存放时间进行稳定性考察，以确定生物样品的存放条件和时间。
6．提取回收率应考察高、中、低3个浓度的提取回收率，其结果应一致、精密和可重现。
7．质控样品质控样品系将已知量的待测药物加入到生物介质中配制的样品，用于质量控制。
8．质量控制应在生物样品分析方法验证完成之后开始测试未知样品。
每个未知样品一般测定一次，必要时可进行复测。
生物样品每天测定时应建立新的标准曲线，并随行测定高、中、低3个浓度的质控样品，每个浓度多重样本。
每个分析批质控样数不得少于未知样品数的5%，且不得少于6个。
质控样品测定结果的偏差一般应小于15%，低浓度点偏差一般应小于20%，最多允许33%的质控样品结果超限。
且不得均在同一浓度。
如不合格，则该分析批样品测试结果作废。
9．测试结果应详细描述所用的分析方法，引用已有的参考文献，提供每天的标准曲线、质控样品及未知样品的结果计算过程。
还应提供全部未知样品分析的色谱图，包括全部相关的标准曲线和质控样品的色谱图，以供审查。
二、普通制剂（—）受试者的选择对参加生物利用度和生物等效性研究的受试者有一些特殊的要求。
1．受试者条件一般情况选健康男性，特殊情况说明原因，如妇科用药。
儿童用药应在成人中进行。
具体要求如下。
（1）性别为男性。
（2）年龄一般要求18～40岁；同一批试验年龄不宜相差10岁或以上。
（3）体重与标准体重相差±10%，同一批试验受试者体重应相近，体重单位以千克（kg）计。
（4）身体健康，无心、肝、肾、消化道、代谢异常、神经系统疾病及代谢异常等病史，并进行健康体检（如检查心电图、血压、心率、肝功能、肾功能、肺功能和血常规等），应无异常。
特殊药物还需要检查相应的其他指标，如降血糖药物应检查血糖水平。
（5）无过敏史，无体位性低血压史。
（6）两周前至试验期间不服用其他任何药物，试验期间禁烟、酒及含咖啡因的饮料。
（7）试验单位应与志愿受试者签署知情同意书。
2．受试者的例数受试者必须具有足够的例数，按有关规定要求18～24例，必要时可增加受试者人数。
（二）参比制剂生物利用度和生物等效性研究，必须有参比制剂作对照。
参比制剂的安全性和有效性应该合格，参比制剂选择的原则为：进行绝对生物利用度研究时选用上市的静脉注射剂为参比制剂；进行相对生物利用度或生物等效性研究时，应选择国内外同类上市主导产品作为参比制剂。
（三）受试制剂受试制剂应为符合临床应用质量标准的放大试验产品，应提供受试制剂和参比制剂的体外溶出度比较（n≥12）数据，以及稳定性、含量或效价等数据。
个别药物尚需提供多晶型及光学异构体资料。
（四）试验设计对于两个制剂，即一个为受试制剂，另一个为参比制剂，通常采用双周期两制剂交叉试验设计，以抵消试验周期和个体差异对试验结果的影响。
即将受试者随机分成两组，一组先服用受试制剂，后服用参比制剂；另一组先服用参比制剂，后服用受试制剂。
两个试验周期之间为洗净期，洗净期应不少于药物的10个半衰期，通常为1周或2周。
对于3个制剂，即两个受试制剂和一个参比制剂，此时宜采用3制剂、3周期的二重3×3拉丁方式试验设计。
每个周期之间的洗净期通常为1周或2周。
取样点对试验的可靠性起着重要作用。
服药前取空白血样。
一个完整的血药浓度-时间曲线应包括吸收相、分布相和消除相。
总采样（不包括空白）不少于12个点。
取样—般持续到3～5个半衰期或血药浓度为c max的1/10～1/20.在不能用血药浓度测定时，可采用其他生物样品进行测定，如尿液，但试验药品与试验方案应符合生物利用度测定要求。
（五）服药剂量确定进行生物利用度与生物等效性研究时，药物剂量一般应与临床用药剂量一致。
受试制剂和参比制剂最好应用等剂量。
如需使用不相等剂量时，应说明原因，若药物在此剂量范围内符合线性动力学规律，则计算生物利用度时应以剂量校正。
（六）研究过程受试者禁食过夜（10小时以上），于次日早晨空腹服用受试制剂或参比制剂，用250ml温开水送服。
服药后2小时后方可饮水，4小时后进统一标准餐。
受试者于服药后，按要求在不同时间取静脉血。
根据需要取血样（血浆、血清或全血），并冷冻贮存，备测。
受试者服药后避免剧烈活动。
取血样在临床监护室中进行。
如受试者有不良反应时应有应急措施，必要时应停止试验。
生物等效性首选在禁食状态下进行，但对于空腹给药生物利用度非常低或者出现胃肠道功能紊乱等强烈副作用药物，可改为餐后给药进行生物等效性试验。
（七）药物动力学分析将所得的各受试者不同时间样品的血药浓度数据及平均值与标准差列表并作图，然后分别对各受试者进行有关药物动力学参数求算，并求出参数的平均值和标准差。
主要的药物动力学参数为消除半衰期（t1/2）、峰浓度（c max）、峰时间（t max）和血药浓度-时间曲线下面积AUC，c max、t max用实测值表示，不得内推。
AUC0→tn（零到t时间的血药浓度-时间曲线下面积）用梯形法或对数梯形法计算，t n是最后一次可测浓度的取样时间。
AUC0→∞（零到无限大时间的血药浓度-时间曲线下面积）按下式计算，AUC0→∞=AUC0→tn+C tn/λz.C tn是最后一点的血药浓度，λz是末端消除速度常数。
λz用对数血药浓度-时间曲线线末端直线部分的斜率求得。
t1/2=0.693/λz.求出。
对于人体生物利用度试验，要求从零时间至最终采血点（AUC0→tn/AUC0→∞）×100%＞80%。
（八）生物利用度计算1．单次给药生物利用度F应用各个受试者的AUC0→tn和AUC0→∞分别计算，并求其均值与标准差。
受试制剂（T）和参比制剂（R）剂量相同时F=（AUC0→tn）T/（AUC0→tn）R×100%F=（AUC 0→∞）T /（AUC 0→∞）R ×100%若受试药物具有线性药物动力学特征时，受试制剂和参比制剂也可采用不同剂量，并按下式予以校正：F=（AUC 0→tn ）T ×D R /[（AUC 0→tn ）R ×D T ]×100%F=（AUC 0→∞）T ×D R /[（AUC 0→∞）R ×D T ]×100%式中，D R 为参比制剂的给药剂量；D T 为受试制剂的给药剂量。
受试制剂和参比制剂中药物的剂量，应按实测含量计算。
代谢产物数据：对于前体药物，或由于药物在体内代谢极快，无法测定血中原形药物，此时可采用相应的活性代谢物进行生物利用度研究。
生物利用度的计算以AUC 0→tn 为主，参考AUC 0→∞。
2．多次给药 在下列情况下，可考虑多次给药达稳态后，用稳态血药浓度估算生物利用度：（1）药物吸收程度相差不大，但吸收速度有较大差异；（2）生物利用度个体差异大；（3）缓释、控释制剂；（4）当单次给药后原药或代谢产物浓度很低，不能用相应的分析方法准确测得。
多次给药，经等间隔（τ）给药至稳态后，在某一给药间隔时间内，多次采集样品，分析药物浓度，计算在稳态剂量间隔期间从0～τ时间的血药浓度-时间曲线下的面积（AUC SS ）。
当受试制剂和参比制剂剂量相等时，即可用下式求得相对生物利用度%100/⨯=SS R SS T AUC AUC F式中，SS T AUC 和SS R AUC 分别代表受试制剂与参比制剂稳态条件下的AUC.（九）生物等效性评价（药物动力学数据统计分析）应对药物动力学主要参数（如AUC、c max）进行统计分析，作出生物等效性评价。