瑞巴派特与胃粘膜保护演

監修：熊本大学臨床検査医学：岡嶋研二
胃 胃蛋白酶
粘
膜
损
伤
活性氧
（）
中性粒细胞
抗酸药与Rebamipide的联合用药
－促进溃疡的治愈－
痛み
胸やけ
中性粒细胞 弹性蛋白酶
（）
胃粘膜
監修：熊本大学臨床検査医学：岡嶋研二
胃 Rebamipide
粘
膜
障
害
活性氧
（）
中性粒细胞
瑞巴派特抑制炎症反应
l 抑制IL-8产生 l 抑制中性白细胞的活化浸润 l 抑制单核细胞浸润 l 抑制超氧化物的产生 l 清除自由基
H.pylori STRESS
中性粒细胞活化
自由基
粘膜损伤
+胃酸
胃炎
溃疡
自由基致胃粘膜损伤的发生机制
NSAIDs
H.pylori
胃Mu粘ic膜no細jsua胞ry..・.OH
自由基产
生 H2O2
O2
ＬＴ－Ｂ4 （白三烯）ＩＬ－８
活化
粘附分子表达
中性粒细胞
CD11b/CD18(粘附分子)
粘附与血管 壁
抑制酸分泌
促进粘液 分泌
促进碱分泌
增加血流
胃粘膜损伤因子
• 各种强刺激性食物,饮料 • 胃酸、胃蛋白酶 • 药物，如NSAIDs等 • 幽门螺杆菌 • 胆汁及十二指肠液 • 精神心理应激 • 某些炎性介质 (ET,氧自由基 , PAF，白介素 ) • 某些全身疾病，如尿毒症、肝硬化、慢性肺心病等
胃黏膜的损伤因子
瑞巴派特疗效
促进
抑制
黏附
黏液糖蛋白 前列腺素
移行上皮增生
炎性细胞因子
自由基
弹性蛋白酶 渗透
腺体重塑
中性粒细胞
黏附分子表达
TETSUO ARAKAWA et al.Digestive Diseases and Sciences, Vol. 50, Supplement 1 (October 2005), pp. S3–S11
给药前后胃粘膜内IL-8含量变化
对象：组织学诊断为萎缩性胃炎的患者22例 方法：膜固思达100mg tid，疗程3个月，以ELISA法测定胃粘膜内IL-8含量
对照 （DMPO＋H2O2＋FeSO4）
瑞巴派特 0.1mM 0.2mM
0.5mM 1mT
Yoshikawa, T., et al. : Arzneim. Forsch. / Drug Res., 43（Ⅰ）, 3, 363, 1993
促进胃粘膜PG合成
对象：健康成年男性 方法：膜固思达100mg tid，疗程1周，以RIA法测定胃粘膜内PGE2
生物调节机制还体现在：
1.上调抗癌基因蛋白 （anti-Oncogenic protein） 2. 上调正常黏膜组织的生存素（survivin） 促进正常黏膜细胞有丝分裂
Mucosta对胃黏膜的生物调节(Biregulation)
～抑制炎症～
1. 抑制H.p对内皮细胞的黏附 2. 改善胃黏膜的通透性 3. 抑制黏附分子CD18 的表达 4. 主动抑制IL-8产生 5. 主动清除自由基 6. 主动抑制中性粒细胞的活性及浸润 7. 主动抑制单核细胞活性及浸润 8. 主动抑制核因子NF-kB的产生
幽门螺杆菌 药物、胆 酒精等 身心因素
防御系统 黏液-HCO3-屏
黏膜屏障 上皮修复 黏膜血流 细胞保护 前列腺素等
胃黏膜保护的认识与发展(3)
• 1970.Blocke发现H2受体—胃泌酸机制 • 1975.Jacobson提出细胞保护（cytoprotection）概念 • 1980.W&M提出胃粘膜Hp感染理论 • 1981.Williams证实胃粘膜表面存在pH梯度
1.促进PG合成; 2.局部胃黏膜表面覆
盖及蛋白络合 3.促进黏液分泌 4.促进胃碱分泌 5.增加黏膜血流量
主 主动动增生强物胃调黏节膜机保护制因还子体：现在：
11..增下加调前致列癌腺基素因及蛋受体白表达 2345（2（.....促 促 促 促上Oan进 进 进进n调tc热 一 各iC-抗oOO休 氧 种gX癌ne克化生-c2n基o蛋氮长表icg因白（因达epn蛋表子NrioOc达合白t）ep成i表rn：o）达tein） 3.-.促抑进制EG癌F和细E胞GF的-R生表达存素
促进胃粘液分泌
单次口服膜固思达100mg（健康成年男性）
1hr
2hrs
4hrs
6hrs
未见药物残渣，服药2小时后，观察到粘液明显增加。
Akamatsu T. et al.： Progress in Medicine, 17(6), 1527, 1997 (Japanese)
通透性
抑制胃粘膜损伤的作用机制
Down
膜固思达-主动型新一代胃黏膜保护
剂 ～修复组织及黏膜保护～
1. 增加PG合成及PGE-R表达 2. 增加粘液、胃碱分泌 3. 增加胃黏膜血流量 4. 促进溃疡修复 5. 促进胃黏膜细胞的更新 6. 促进HSP表达 7. 促进NO表达 8. 促进各种生长因子（ EGF/EGF-R、 HGF、 VEGF）合成
1.促进部分黏膜保护因
4. 抑制中性粒细胞黏附分子
子的合成如：
CD18 的表达
热休克蛋白（HSP）
5. 主动清除自由基
，内皮生长因子
6. 主动抑制中性粒细胞的活性及
（EGF）
浸润
2.清除自由基的下游产
7. 主动抑制单核细胞活性及浸润
物
8. 主动抑制核因子NF-kB的产生
胃黏膜保护剂的发展与演变
米索前列醇 硫糖铝 麦滋林 惠加强 铋剂
抑制胃粘膜炎症反应
锅盖理论
l 抑酸药不能做到什么？ l 为什么要抑制炎症反应？
胃溃疡损伤的锅盖理论
胃疼
烧心
胃酸
中性粒细胞 弹性蛋白酶
（）
胃粘膜 中性粒细胞
監修：熊本大学臨床検査医学：岡嶋研二
胃 胃蛋白酶
粘
膜
损
伤
活性氧
（）
中性粒细胞
抗酸药的作用点
疼痛
胸口痛
酸
中性粒细胞 弹性蛋白酶
（）
胃粘膜 中性粒细胞
n 过冷、过热或粗糙的刺激性食物 n 酗酒、烈性酒以及浓茶、浓咖啡
精神心理应激
刺激性食物
Helicobacter pylori
尿素酶产氨
胃粘膜屏障破坏
VacA及 CagA
Hp感染
上皮细胞分泌IL-1, IL-2, IL-8及TNF
上皮细胞损伤
胃粘膜中性 粒细胞浸润
溃疡形成
胃泌素分泌增加 泌酸增加
药理作用
麦滋林-S Marzulene-S
惠加强G Wycakon-G
德诺 丽珠得乐 盖世龙 Gaslon N 硫糖铝
胃溃宁
施维舒 Selbex
膜固思达 Mucosta
L-谷氨酰胺水 溶性奥
增强粘液分泌、促进PG合成
吉法脂 Gefarnate
促进组织修复
胶体次枸橼酸 增强粘液分泌、促进PG合成；不溶性铋盐与
（×103 counts/min）
8
Mean±S.E.
化6
学
发 光
4
强
度2
0
对照
0.1
Ogino, K., et al. : Eur. J. Pharmacol., 212, 9, 1992
0.2
0.5
瑞巴派特
1.0 （mM）
自由基抑制作用（ in vitro ）
药效药理
■ 清除 .OH作用
方法： 在FeSO4和 H2O2作用下生成.OH ,用DMPO作自旋捕捉剂，采用ESR电子自旋共振法,研 究膜固思达对.OH 的作用。结果提示膜固思达具有清除自由基的作用，从而能够抑 制自由基对粘膜的损伤。
胃粘膜保护剂应具备的条件
• 可中和,吸附侵袭因子
• 能促进胃粘液和碳酸氢盐的分泌 • 增加胃粘膜血流、疏水性及促进上皮修复
• 促进PGE,EGF,TF,GF等保护因子的合 成
• 可黏附于创面并有保护作用 • 可阻止炎性介质的形成
常用的胃粘膜保护药物
1 .降低胃内酸度的药物
（1）抗酸药：中和胃酸 （2）抗胃酸分泌药
依卡倍特钠
替普瑞酮 铝碳酸镁
瑞巴派特
Reference:TETSUO ARAKAWA et al:.Digestive Diseases and Sciences, Vol. 50, Supplement 1 (October 2005), pp. S3–S11
主动型胃粘膜保护剂
Up
Mucosta
H+
n 1910.Schwarz提出 “no acid, no ulcer” 理论 n 1950.Florey发现胃粘液有pH梯度的存在 n 1960.Code提出胃粘膜屏障（gastric mucosal barrier）概念 n 1963.Shay和Sun提出了攻击因子和防御因子失衡的理论
攻击系统 胃酸及胃蛋白酶
1.下调致癌基因蛋白 （Oncogenic protein） 2. 抑制癌细胞的生存素（survivin） 抑制胃癌细胞分裂
自由基抑制作用（ in vitro ）
对中性粒细胞产生O2-的抑制作用
方法： 在发fMLP（中性粒细胞膜受体激动剂）作用下中性粒细胞产生活性氧O2- ，用lucigenin化 学发光强度表示，结果膜固思达剂量依赖性地抑制白细胞活性氧O2-的产生。
瑞巴派特与胃粘膜保护
胃黏膜保护的认识与发展(1)
• 1692.Viridet发现胃液是酸性的 • 1823.Prout证实胃液中所含酸性物质是盐酸 • 1835.Schwann发现胃液中含有胃蛋白酶 • 1946.Price&Lee将带血管狗器官 缝于胃(与
胃液接触)—器官被消化
胃黏膜保护的认识与发展(2)
ICAM-1 CD11b/CD18
(血管障碍)
浸润
弹性蛋白 酶释放
血管内皮细胞
京都府立医科大学 第一内科 吉田憲正先生 監修
正常
防御因子
粘膜 粘膜屏障 粘膜分泌HCO3粘膜血流 粘膜内PG
糜烂
攻击因子
胃酸、胃蛋白酶 促胃泌素
壁细胞数目 副交感神经兴奋 药物因素（NASIDs）
其他因素
内分泌系统 中枢神经系统 应激、遗传、环境 体质、药物
铋CBS
蛋白质螯合
马来酸伊索拉 定
硫糖铝 Sucralfate 替普瑞酮 teprenone
瑞巴派特 rebamipide
增加粘膜血流，加强细胞间结合 络合胃粘膜的粘蛋白，结合胃蛋白酶
促进粘液分泌， 促进PG合成，抑制自由基
膜固思达-主动型新一代胃黏膜保护剂
主动型双向生 物调节的胃黏
膜保护剂
被动的胃黏 膜保护作用
• 1886.Frenzel将活蛙的两只腿，分别放入 0.2％盐酸溶液和0.2％盐酸+胃蛋白酶混 合溶液中，发现前一只腿仅有皮肤被消化， 而后一只腿皮肤和肌肉均被消化。证实盐 酸及胃蛋白酶协同消化作用
n 1892.Schierbeck证实胃液中含有HCO-3 n 1898.Pavlov发现碱性粘液层可中和胃内的H＋
非甾体抗炎药(NSAIDs)
胞膜不饱和脂肪酸反应 引起细胞死亡
自由基的危害
蛋白变性和酶失活
DNA链损伤 核酸碱基改变
参与胃癌的发生
自由基的危害
胃黏膜微循环障碍
激活中性粒细胞，释放弹性蛋白酶， 裂解结缔组织蛋白，导致组织损伤
What is Gastric Inflammation ?
NSAIDs
组胺H2受体拮抗剂 抗胃泌素药
n 制酸剂、 非保护剂
抗毒覃碱药
质子泵抑制剂
2 . 增强粘膜保护力的药物
增强粘膜保护力的药
溃疡病灶保护作用
粘
改善粘膜微小循环
膜
组织修复
防
御
促进粘液分泌
因
ຫໍສະໝຸດ Baidu
子
内因性PG合成
作
外因性PG制剂
用
机
抗H.pylori作用
理
抑制、消除自由基
2 增强粘膜保护力的药
商品名 有效成分
促进修复组织 ，减少部分损 伤因子
在上一代的基础上
（-s促u进rvHiGviFn表）达 主 4.-动上促抑进调制V正E胃G常黏F表黏膜达损膜伤组因织子的：生存素 1（. 抑su制rvHi.vpi对n及内A皮u细ro胞r的a-黏B）附 25..抑改制善胃化黏学膜致的癌通剂透诱性导的消化
还具有：
3. 道主肿动抑瘤制IL-8产生
■胃粘膜PGE2含量増加作用
(ng/克湿重）
300
膜固思达
安慰剂
安慰剂 1週
2週間以上
wash out 期
测PGE2
膜固思达 1週
P G 200 E2 含 量
100
0
n=7, Mean±S.E.
** : p<0.01 （student‘s t-test 检验）
**
1周后 安慰剂
1周后 膜固思达
中村 肇ほか : 臨床成人病, 19（6）, 1109, 1989
n
胃 粘 膜 有
一
套
完
整
的
各种食物
保
烟,酒 药物等
护 机
制
为何胃粘膜完好无损?
腺体开口 上皮层
淋巴管 粘膜固有层
粘膜肌层 粘膜下层
环肌层 纵肌层 浆膜
正常胃粘膜结构
• 表面积近800cm2 • 厚度0.3～1.5mm
动脉和静脉 粘膜下层 肌层
胃粘膜屏障
• 形态学基础
1.胃上皮腔面膜抗酸特性 2.胃上皮细胞间连接完整性
– 紧密连接 – 中间连接 – 桥粒 – 缝隙连接
其中两者或三者共存通称为连接复合体 3.胃上皮基底膜完整性
胃粘膜保护屏障(小结)
n n
上
保
皮
护
第一层:HCO-3、黏液、表面活性磷脂 等
快
因
速
子
修
复
第二层:上皮层（紧密连接）
第三层: GMBF
细胞保护作用是PG（前列腺素）特有的作用
胃粘膜细胞 保护作用