血栓调节蛋白的临床研究进展

基金项目:安徽省自然科学基金项目(No 070413123)作者简介:董　炤,男,硕士研究生;通讯作者:彭代银,男,教授,硕士生导师,研究方向:中药药理,E 2mail:pengdy@ahtc .cn血栓调节蛋白的临床研究进展董　炤,刘秀珍,刘从彬,彭代银(安徽中医学院,安徽省现代中药重点实验室,安徽合肥　230038)摘要:血栓调节蛋白(thr ombomodulin,T M )是1981年首次由Es mon 等确认并提出的一种存在于细胞膜表面的跨膜糖蛋白。

近年研究表明,T M 普遍存在于血管内皮细胞表面,通过与凝血酶结合和激活蛋白C 系统发挥抗凝作用。

正常生理状态下,T M 分布于细胞质膜表面。

当血管内皮细胞受到损伤后,常常引起T M 的分泌异常和释放入血。

目前在医学研究中已把T M 当成内皮细胞损伤的标志物,用于临床上疾病的诊断和鉴别。

本文就近年来T M 在临床疾病中的研究进展进行综述,为T M 作为内皮细胞损伤标志物的深入研究进一步提供理论依据。

关键词:血栓调节蛋白;肿瘤;儿科疾病;心血管疾病T M 是1982年首次由Es mon 从兔肺中分离提取的一种具有重要抗凝作用的细胞膜蛋白。

T M 含有575个氨基酸和5个主要基目的完整的膜糖蛋白,大多出现在动脉、静脉、毛细血管和和淋巴血管的内皮细胞表面,主要是作为凝血酶受体发挥生物学效应[1]。

其凝血功能主要通过两个方面发挥作用:①促进蛋白C 的活化,形成活化后的蛋白APC [2]。

②是与凝血酶形成复合物,使凝血酶促凝性质改变。

T M 也是细胞间黏附分子的一种,参与肿瘤细胞的产生,增殖和转移。

T M 在体内通在细胞膜表面和血浆中稳定表达,当人体内正常内皮细胞病变和损伤时,常发生T M 在膜表面和血浆中表达水平的变化[3]。

近些年的临床研究表明,许多心脑血管疾病,肿瘤疾病,儿科疾病的发病与治疗前后常发生T M 表达水平的显著变化。

本文就近年来对临床上疾病患者细胞与血浆中T M 水平的相关性研究做一综述,阐明T M 作为疾病诊断,衡量治疗状况的重要指标的理论意义。

1　T M 与儿科疾病1.1　T M 与小儿过敏性紫癜　周欣[4]等研究表明,过敏性紫癜(HSP )患儿急性期和缓解期其血浆中T M 的水平均高于健康儿童对照组。

其中急性发作期血浆中T M 含量明显高于缓解期和正常对照组,经治疗后,血浆中T M 水平逐渐恢复正常。

结果表明T M 可能参与了血管炎症病理生理过程。

1.2　T M 与小儿急性白血病　王菊香[5]等对40例小儿急性白血病患者进行T M 的检测。

研究结果表明,小儿急性白血病患者治疗前血浆中的T M 水平均明显高于正常组中水平。

在经治疗病情缓解后,T M 在血浆中水平逐渐恢复正常。

复发时,血浆中T M 水平再次提高,表现与病情一致性变化。

研究结果显示,小儿急性白血病患者血浆中的T M 水平变化与病情严重程度基本一致,可作为患儿病情检测的重要指标。

1.3　T M 与川崎病　川崎病(K D )是导致儿童后天性心脏病的重要病因之一,常引起心脏冠状动脉的病变。

李爱国[6]等根据心脏彩超结果将K D 患儿分为冠状动脉损伤组和无冠状动脉损伤组,采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验对患儿静脉血液中T M 的含量进行测定,结果显示川崎病患儿血浆中T M 水平明显升高,其中K D 冠状动脉损伤组血浆水平高于无冠状动脉损伤组。

结果表明T M 可能在K D 血管炎性损伤特别是冠状动脉损伤中发挥重要作用。

王凤鸣[7]等采用K D 患儿血清对人脐静脉内皮细胞进行体外培养,采用PCR 技术和E L I S A 法分别检测细胞表面T M mRNA 的表达和细胞上清液中T M 的含量。

实验结果表明用川崎病患儿血清培养的人脐静脉内皮细胞组其表面T M 的mRNA 表达显著下降,细胞上清液中的T M 水平明显高于正常血清培养组。

上述结果显示,细胞表达T M 减少而细胞上清液中T M 的含量显著提高,可能由血管受损病变后导致内皮细胞损伤,T M 释放入血引起。

K D 患儿的血浆中可溶性T M 的水平可反映病情的严重程度。

2　T M 与肿瘤疾病2.1　T M 与子宫内膜癌　王月玲[8]等用免疫组织化学SP 法对子宫内膜癌组织中的T M 含量进行测定,经染色后观察发现。

子宫内膜癌组中T M 的表达明显高于正常子宫和子宫内膜复杂型增长过长组,其可能机制是与凝血酶活性有关。

凝血酶通过影响纤溶蛋白系统,促进细胞间黏附分子表达,促进肿瘤细胞与内皮细胞的黏附,导致肿瘤细胞的转移。

T M 通过与凝血酶结合为1ζ1的复合物使凝血酶失去活性,从而间接的阻止内皮细胞同肿瘤细胞间的黏附作用,起到抑制肿瘤细胞转移作用。

T M 的含量可能成为衡量子宫内膜癌治疗情况的一项重要指标。

2.2　T M 与肝癌　周俭[9]等对肝癌患者的癌组织中的血栓调节蛋白含量均进行了测定,免疫组化染色分析表明T M 主要在肝癌细胞的细胞质和细胞膜以及血管内皮细胞表面表达,而在癌细胞周围正常肝组合和肝良性病灶组织中表达不明显。

B iguzzi [10]等发现T M 在肝脏炎症状态下,表达没有明显的变化,在肝脏细胞癌变后,T M 表达显著增加。

以上实验说明T M 的表达与肝脏细胞癌变密切相关,可以作为判断肝癌病变的一个标准。

周俭[11]等进一步实验研究发现,肝癌患者血浆中T M 水平明显高于正常人血浆中水平,但肝癌伴门静脉癌栓患者血浆中T M 的水平低于普通肝癌患者水平,T M 还可能成为判断肝癌门静脉癌栓的推测标准之一。

2.3　T M 与乳腺癌　Ki m [12]等对60例侵袭性乳腺癌患者进行按照T M 在癌症细胞膜表面和细胞胞浆中的表达水平不同进行分组,将其分为高表达组与低表达组。

实验结果表明,乳癌细胞中T M 高表达组病人的存活时间明显长于低表达组病人,且病情复发率远远低于低表达组。

实验结果可能表明T M 在乳癌细胞的侵袭与转移中起抑制作用,可以作为侵袭性乳癌的一个判断预后指标。

2.4　T M 与结肠直肠癌　朱耀明[13]等对结肠直肠癌病人的血浆和癌组织中的T M 的含量分别进行测量。

实验结果发现癌症病患手术前血浆中的T M 明显高于正常组,手术后T M・383・安徽医药　A nhuiM edical and Phar m aceutical Journal 2010Ap l;14(4)的表达比手术前明显降低,说明血浆中的T M水平表达可作为肿瘤进展的判断标准。

实验还通过对结肠直肠癌患者不同临床分期的血浆中T M含量进行测量,结果显示随着疾病的加重,血浆中的T M含量不断升高到疾病晚期,T M的含量达到峰值。

实验结果说明,在结肠直肠癌患者的治疗过程中, T M可作为反映病情的一项指标。

2.5　T M与肺癌　黄伟英[14]等实验结果显示肺癌患者血浆中的T M含量明显增高,而癌组织浸液中T M的水平低于周围正常组织水平,经手术治疗后,血浆中T M含量降低,而癌组织中含量略有提高,表明癌变组织和其周围血浆中T M的水平与肺癌病情相关。

Ta mura[15]等对全肺切除的Ⅰ型非小细胞肺癌患者术后标本研究表明,T M在抑制肿瘤细胞转移中发挥着重要的抑制作用,T M的水平表达高低直接影响到肺癌的治疗结果,可作为肺癌病患治疗状况的良性指标,但其作用机制需进一步研究探讨。

3　T M与心脑血管疾病3.1　T M与原发性高血压　卢兴国[16]等对原发性高血压患者血浆内T M含量进行测定,结果发现原发性高血压患者血浆内T M水平与病情有关,Ⅰ期患者与正常对照组相比T M 表达无明显变化,Ⅱ期与Ⅲ期患者T M表达明显提高,Ⅲ期患者T M表达远远高于Ⅱ期患者。

可见原发性高血压血浆T M 对评估血管内皮损伤具有参考意义。

3.2　T M与冠心病　冠心病由冠状动脉病变引起,常伴有冠状动脉血管内皮细胞损伤。

刘国良[17]等依据冠状动脉造影对病人分为单支病变组,双支病变组合三支及以上病变组。

实验结果显示该三组血浆中T M含量均高于正常对照组,且呈依次提高的趋势,其中第3组T M水平与第1组比较具有显著性差异。

说明T M可以作为冠心病病人动脉血管内皮细胞损伤程度的评价标准。

4　T M与血液系统疾病4.1　T M与弥散性血管内凝血　T M与凝血酶结合,使凝血酶失活参与人体内抗凝生理活动。

当内皮细胞损伤后,T M 大量释放到周围血液中,抗凝作用减弱。

临床研究发现,T M 与弥散性血管内凝血密切相关。

邢迎红[18]等通过检测疑似弥散性血管内凝血患者血浆内T M含量,结果发现最终确诊为弥散性血管内凝血患者的血浆内T M水平在一周时间内一直保持在较高水平,而非弥散性血管内凝血患者得血浆内T M 值下降趋势比较明显,说明T M在弥散性血管内凝血早期诊断具有一定意义。

4.2　T M与出血性疾病　过敏性紫癜与血小板减少性紫癜是常见的2种出血性疾病,临床均表现为出血点、紫癜和瘀斑。

罗方[19]等实验发现,过敏性紫癜患者血浆内T M普遍升高,而血小板减少性患者血浆T M水平与健康者无差异。

其原因可能是因为过敏性紫癜是由毛细血管炎症引起,导致广泛的内皮细胞损伤,使得T M大量进入血浆。

而血小板减少性紫癜则是由血小板数量减少引起的凝血功能障碍,无明显血管内皮细胞损伤。

可见,检测血浆中T M的水平,对过敏性和血小板减少性紫癜的鉴别与诊断具有重要意义。

5　T M与糖尿病临床研究表明,糖尿病患者的血浆中T M水平与Ⅱ型糖尿病病程相关。

随着病程进展,血管病变加重,内皮细胞加重损伤,测定血浆内T M水平,能有效地帮助监测病情与指导治疗。

丁芳林[20]等研究发现,Ⅱ型糖尿病患者有血管病变者血浆内T M水平与无血管病变者相比,其差异有统计学意义。

王涤飞[21]等还发现血溶性T M水平可用于评价Ⅱ型糖尿病患者动脉粥样硬化的病变范围。

可见T M作为内皮细胞损伤的标志物,可作为监测糖尿病患者并发的血管疾病的一项标准,用于临床上糖尿病病情的诊断与观察。

6　展望T M作为血管内皮细胞损伤的标志物,在伴有内皮细胞损伤的血管疾病中,其水平检测已广泛作为监测,诊断病情与衡量治疗标准的一项指标。

近年来研究更表明T M在许多肿瘤疾病治疗中发挥重大作用,肿瘤细胞表面T M的表达和血浆中可溶性T M水平检测为肿瘤疾病的鉴别和诊断提供理论依据。

大量临床研究结果表明T M已经成为临床上用于监测疾病与观察病情的重要工具,随着研究的进一步深入,血栓调节蛋白在疾病防治中必将具有更大的理论意义和更为广阔的临床应用前景。

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