肺栓塞抗凝治疗

华法林抗血栓作用
▪ 华法林的抗栓作用因：血浆凝血酶原降低。抗栓 作用中凝血酶原和凝血因子Ⅹ减少比因子Ⅶ、Ⅸ 减少更重要。
▪ 凝血酶原体内半衰期较长为60-72小时，而维生 素K依赖凝血因子体内半衰期为6-24小时，因此 华法林的抗栓作用发生在治疗后6天，而抗凝作 用发生在治疗后两天。
华法林：抗血栓作用的监测
对降低高INR的建议（二）
INR>9但临床上无明显出血，可口服维生素K1 （3-5mg），INR将在24-48小时内降低，必要时 可重复使用；
有严重出血或华法林过量（INR>20）时，可根据 情况应用维生素K1（10 mg），新鲜血浆和凝血 酶原浓缩物缓慢静脉输注。每12小时可重复给予 维生素K1；
肺栓塞的抗凝治疗
治疗大致为：
机械预防：序贯弹力袜、间歇加压泵和下 腔 静脉滤器
药物预防：包括小剂量肝素皮下注射、低 分子肝素、华法林。
肝素治疗：调整APTT
APTT
初始剂量及调整剂量 下次APTT监测 时间（h）
治疗前基础APTT 80IU/kg静推，18 IU/kg/h静滴
4－6
APTT<35s
80 IU/kg静推，加4 IU/kg/h静滴
6
APTT 35-45s
40 IU/kg静推，加2 IU/kg/h静滴
6
APTT 46-70s
无需调整剂量
6
APTT 71-99s
减少静滴剂量2 IU/kg/h
6
APTT>90s
停药1h，减3 IU/kg/h静滴
6
低分子肝素应用方法
商品名 速避凝
克赛 法安明
• 严重出血和高龄（>65岁）、中风史、胃肠道出
血史、肾功能不全、贫血等危险因素有关。75岁 以上者剂量需减1mg/d。
• INR<3.0时发生的出血经常和创伤及胃肠道损伤
有关。
妊娠的抗凝治疗 （一）
华发林能通过胎盘，妊娠前三个月服用可引起特 征性的胚胎病，少数人三个月后服用也可引起胎 儿中枢神经系统病变及致命的出血。因此除非特 殊情况，整个妊娠期间尤其是前三个月，应尽可 能避免使用华发林。
• 从低剂量（2mg/d）应用华法林，同时给予治疗剂量 的肝素，并在数周内逐渐增加华发林剂量。这一方法 可以避免蛋白质C在凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ减少之前突 然降低，避免出现皮肤坏死
华法林治疗：其他
• 极低固定剂量的华法林（1mg/d，INR1.5）
可预防导管术后锁骨下静脉血栓，能预防4 期乳腺癌化疗后血栓形成。
钟后血浆浓度达高峰。 消旋酸的华法林半衰期为36-42小时，与血浆蛋白
（主要是白蛋白）结合，在肝脏中储积。
华法林几乎完全通过肝脏代谢，代谢产物具有微弱 的抗凝作用；主要通过肾脏排除（很少部分进入胆 汁），只有极少量以原形从尿排出，因此肾功能不 全的病人不必调整华法令的剂量。
影响药效的因素——药物的相互影响（一）
肝素不能通过胎盘，妊娠妇女可选用肝素抗凝， 但肝素不足以预防妊娠妇女的血栓栓塞，栓塞并 发症比华发林引起的胚胎病后果更严重。
华法林治疗：非出血副作用
• 最重要的是皮肤坏死。
• 发生于治疗的3-8天，由皮下脂肪组织的小静脉和毛细 血管内广泛血栓形成引起，发病机制不清。据报道与 蛋白质C、蛋白质S缺乏有关。
作用机制（二）
• 香豆素类药物抗凝作用能被低剂量的维生 素K1拮抗。维生素K1在肝脏中的储积使维 生素K环氧化物还原酶通过旁路起作用。应 用大剂量的维生素K1治疗（通常>5mg）， 通过启动维生素K环氧化物还原酶旁路，能 在一周内引起华法林抵抗。
华法林药代动力学
华法林是等量消旋酸异构体R和S的混合物。 胃肠道吸收快，生物利用度高，健康人口服90分
INR=（PT/平均正常PT）ISI
（ISI为国际敏感指数，代表凝血激酶反 应性）
剂量与监测 （一）
华法林剂量分为起始量和维持量。理论上华法林起 始剂量平均为每天5mg，治疗4-5天后INR≥2.0。
对华法林敏感的病人、老年人和出血高危病人，起 始剂量应<4-5mg/d。
根据华法林使用的不同剂量，一般治疗后2-7天出 现抗凝疗效。
对降低高INR的建议（一）
INR <5，临床上无明显出血，不需要快速逆 转INR，可将华法林减量或停服一次，并从 小剂量开始应用，直至INR达到目标范围； INR在5-9之间，病人无出血及高危出血倾向， 可停用华法林l-2次，INR降到目标范围后从 小量开始使用；如果病人出血危险性高，可 停用华法林一次同时口服维生素K1（12.5mg）； 急诊手术和拔牙时需要快速降低INR，可口 服维生素K1（2-5mg）, INR将在24小时内 降低；
中强度抗凝治疗（INR2.0-3.0）和更高强度抗凝 治疗（INR3.0-4.5）疗效相似，且前者出血危险 性低。
肺栓塞合并深静脉抗凝疗程以下原则
⑴近段复发性血栓应比远段孤立性血栓抗凝 时间长；
⑵近段深静脉血栓抗凝治疗应≥3个月，原因 不明或病因不能去除者应≥6个月；
⑶以下病人应考虑长期治疗：发作>1次的特 发性近段静脉血栓，血栓并发恶性肿瘤，纯合型 第Ⅴ因子Leiden基因型静脉血栓，抗磷脂抗体综 合征，抗凝血酶Ⅲ、蛋白质C、S缺乏，实验室检 查有血栓形成倾向者。
肺栓塞:口服华法林
抗凝治疗最佳时程受出血危险性和静脉血栓复发率 的影响。
口服抗凝治疗每年严重出血危险性为3%，死亡率 为0.6%，年血栓复发率为12%，死亡率为5%7%，肺栓塞病人死亡率更高。
停药后血栓复发危险取决于病因，特发性血栓或血 栓危险因素持续存在可长期抗凝。抗凝治疗3个月， 特发性近段血栓复发率为10%-27%； 治疗6个月 复发率可降到7%。
华法林治疗：高INR治疗策略 （一）
• INR>4时出血危险性增加，>5时危险性急剧 增加。
• 降低INR方法： ⑴停用华法林治疗 ⑵使用维生素K1 ⑶输注新鲜血浆和凝血酶原浓缩物
华法林：高INR治疗策（二）
▪ 停用华法林INR可在几天后降到正常。静脉、皮下或口服维生素K1， INR将在24小时内降到正常。
消胆胺。 催眠药、利福平、灰黄素加快华法林代谢。 雌激素、口服避孕药 保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨嘧
啶-磺胺甲异恶唑 西米替丁和奥美拉唑 胺碘酮
影响药效的因素——药物的相互影响（一）
二代、三代头孢菌素、甲状腺素、水 杨酸和对乙酰氨基酚、肝素。 阿司匹林、非甾体类抗炎药 红霉素 磺胺和广谱抗菌素加强华法林的抗凝 作用
半个世纪以来华法林的第一个替代品—— ｘｉｍｅｌａｇａｔｒａｎ （西米拉坦）
口服直接凝血酶抑制剂；剂量固定，无须监测； 用药起效快，停药失效迅速 ；没有严重的药物食 物相互作用。
降低房颤、静脉血栓栓塞发生卒中、栓塞事件的 发生 。
副作用：一过性肝酶升高、出血。 凝血酶除了参与凝血过程，还与平滑肌增生、血
华法林治疗的安全性、有效性取决于是否将 INR维持在目标范围内。INR高于目标上限 时出血危险性急剧增加，INR低于2.0时栓塞 危险性增加
华法林：抗凝治疗的管理
教育患者抗凝治疗的风险；注意避免外伤； 规律饮食；尽量不要同时应用其他抗血栓 药物；定期检测INR；掌握药物剂量；按时 服药（忘记服药后在当天补上或在第二天 继续正常用药）；高血压病人在抗凝治疗 期间必须严格控制血压。
管生成、肿瘤细胞转移扩散等有关。
学习是一门艺术！！！
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• 汾西矿业集团总医院呼吸科
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梁起芳
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2012年5月30日
▪ 高剂量的维生素K1（如：10mg）可过度降低INR，并在一周内引起 华法林抵抗。
▪ 静脉输注维生素K1起效快，但可引起过敏反应，没有证据显示减少 剂量可避免这一少见而严重的并发症。
▪ 维生素K1皮下注射效果不可预测，有时起效延迟。 ▪ 与之相比口服给药具有方便、安全、疗效确切的优点。口服低剂量
的维生素K1能有效降低华法林引起的高INR， INR在4-10之间时， 口服1.0-2.5mg维生素K1 已足够，当INR>10时需口服5 mg维生素 K1 。
出现威胁生命的出血或严重的华法林过量，可用凝 血酶原浓缩物替代治疗，同时缓慢静注维生素K1 （10 mg），必要时重复使用。
出血问题——最主要的并发症
• 危险程度和抗凝强度有关。 • 潜在的临床疾病；同时口服阿司匹林、非甾体抗
炎药、损害血小板功能药物、侵蚀胃黏膜的药物 或其它影响维生素K依赖凝血因子合成的药物。
剂量
使用方法 最短治疗时间
<50kg, 0.4ml
50-59kg, 0.5ml 60-69kg, 0.6ml 70-79kg, 0.7ml 80-89kg, 0.8ml >90kg, 0.9ml 1mg/kg
100 IU/kg
皮下 Q12h
Q12h Q12h
Fra Baidu bibliotek5天
10天 5天
华法林治疗
华法林药理学比较复杂，治疗窗很窄，即 使很小的剂量-反应变化也可能导致血 栓或出血。但其疗效确切已被越来越多 的医生认识和接受，如何正确使用华法 林，合理监测调整剂量，已成为困扰临 床医生的难题。
作用机制（一）
华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶， 阻止维生素K还原形式KH2的形成； KH2通过对维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、 Ⅸ、Ⅹ氨基末端谷氨酸残基的γ－羧化作用， 使其具有生物活性，促进凝血因子结合于磷 脂表面，加速凝血过程。 除此之外香豆素类药物尚能抑制抗凝蛋白调 制素C和S 的羧化作用。
凝血酶原浓度降低反映华法林的抗栓疗效，也 可用凝血酶原抗原水平、PT值监测抗栓疗效。 其中凝血酶原抗原水平比PT值更能准确反映 抗栓活性。华法林起始剂量5mg与10mg凝 血酶原降低率相似，因此华法林的维持量 （每天5mg）比负荷量更合理。
华法林：抗凝强度监测
PT 是抗凝治疗最常用的监测指标，它能反映 三种维生素K依赖凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ） 的减少，但不够精确。
如需快速抗凝，可同时给予肝素≥4天，INR达到 目标范围后2天停用肝素。
通常不需要使用负荷剂量的华法林
华法林：剂量与监测 （二）
华法林治疗开始阶段应每天监测INR，直到 INR连续两天在目标范围内 ，然后每周监测 2-3次共1-2周，稳定后监测次数逐渐减少至 4周一次。
调整剂量时需重新监测。由于饮食、药物、 酒精、顺应性差等因素影响，华法林剂量反应有时会出现很大波动。