第二章 口服药物的吸收
口服药物的吸收ppt课件
被动转运的特点是： ①药物从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运。 ②不需要载体，膜对药物无特殊选择性。 ③不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受细 胞代谢抑制剂的影响。 ④不存在转运饱和现象和同类物竟争抑制现象。
2.细胞旁路通道转运 (paracellular pathway)
-是指一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的 过程。 -小分子水溶性药物可通过该通道转运吸收。
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2．膜孔转运（membrane pore transport）：药物通过含水 小孔转运的过程。
上皮细胞膜上有约0.4～0.8nm大小的微孔，这些贯穿细胞膜且充满水的 微孔是水溶性小分子药物的吸收通道。
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-Hendreson - Hasselbalch 方程式：描述胃肠液中未解离型 与解离型药物浓度之比是药物解离常数pKa与消化道pH的函 数，
弱酸性药物：pKa – pH = lg (Cu / Ci) 弱碱性药物：pKa – pH = lg (Ci / Cu) 式中Cu，Ci分别为未解离型和解离型药物的浓度。
第二章 口服药物吸收
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第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收
• 膜转运（membrane transport）: 物质 通过生物膜（或细胞膜）的现象。膜转运 是重要的生命现象之一 。
• 药物的吸收（absorption）: 是指药物从 给药部位进入体循环的过程。Biblioteka 2019/12/272
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被动转运与载体媒介转运速率示意图
《生物药剂学》课件——第二章-口服药物的吸收
(三) 定位释药制剂
将口服药物直接输送到某一特定消化道 部位释放的制剂称为口服定位给药系统。 目的： 1）避免药物在胃肠生理环境下灭活； 2）避免缓控释制剂吸收不完全； 3）为了治疗胃肠道局部疾病。
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1、口服胃滞留制剂
使药物在胃内排空速率降低，滞留时间延长， 与胃粘膜接触面积增大，提高药效。
药物
水中的 溶解度 ( g/ml)
洋地黄毒甙元 洋地黄毒甙 雌三醇 灰黄霉素 硝基安定 苯巴比妥
10 17 29 15 43 1400
在 0.05mol/L 环糊精溶液中的溶解度
(
-CD G- -CD g/m-l)CD
G- -CD
260
330
730
4400
100
100
1300
5800
32
30
710
2600
16
16
21
19
61
60
120
130
1900 1900
4500
4500
G-α-CD, G-β-CD：葡萄糖基环糊精
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四、制备工艺对药物吸收的影响
(一) 混合与制粒
1、混合
不同混合方法产生不同的分散表面积，从 而影响难溶性药物的溶出速率。 例：华法林-乳糖，溶剂分散法>直接混合
2、制粒
不同制粒方法所得颗粒的大小、硬度等均不 同，致使药物的崩解存在较大差异。
①降低粘液粘度和弹性； ②提高膜的流动性； ③膜成分的溶解作用； ④与膜蛋白相互作用。
促进药物细胞旁路转运机制：
①增加细胞旁路的水吸收； ②扩展细胞间隙，增加通透性。 ③破坏细胞内外的Ca2+平衡
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第二章口服药物的吸收PPT课件
载体媒介 促进扩散 有 转运
主动转运 有
不需要 需要
膜动转运 胞饮作用 无
需要
吞噬作用 无
需要
无
氨基酸、葡萄糖、
D-木糖、季铵盐类
无
K+、 Na+、I- 、单糖、
氨基酸、水溶性维生
素、有机酸、碱弱电
解质的离子型
有
蛋白质、多肽、脂溶
性维生素、甘油三
有
酯 、重金属等大分 子物质。
三GI.tSrtarcutcture and function of
利用度的方法？
§1 药物的膜转运与胃肠道吸收
一、生物膜的结构与性质
结构
液态脂质双分子 模型
有膜孔
组成： 膜脂 蛋白质 少量糖
小分子药物易通过 脂溶性药物易通过 载体、受体、酶
性质
1、流动性： 脂质分子层为液态
可变形
2、不对称性：蛋白质、脂类、糖类物质
分布不对称
外周蛋白：膜表面
内在蛋白：贯穿 70-80%
Chapter 2
口服药物的吸收
口服给药
特点: 1. 最安全、简便的给药途径 2. 吸收环境复杂
固体制剂吸收过程:
崩解 关注焦点：
溶出
溶于吸 收部位
胃肠粘膜
体循环
体液
影响生物利用度的因素
胃 肝脏
肠
消化道
血液循环
1、药物跨膜转运机制？ 2、生理因素、剂型因素
对吸收的影响？ 3、提高难溶性药物生物
--------
3、半透性：允许某些物质通过 脂溶性药物及小
膜转运途径
细胞通道 细胞旁路通道
１．细胞通道转运：跨膜 脂溶性药物、主动转运吸收的药物
生物药剂学 第二章 口服药物吸收
第二章口服药物的吸收Oral Drug Absorption临床药学教研室张丽锋生物膜的结构与性质药物在胃肠道的转运机制 影响药物吸收的生理因素 影响药物吸收的药物因素第一节药物的膜转运与胃肠道吸收口服制剂崩解溶出小颗粒溶液吸收膜转运（membrane transport）药物吸收必须通过生物膜一、生物膜的结构与性质1935年Danielli Davson经典模型classical model 脂质双分子层1972年SigerNicolson液态镶嵌模型fluid mosaic model不对称性、流动性1975年Wallach晶格镶嵌模型无序和有序的相变过程生物膜组成：膜脂（磷脂、糖脂、胆固醇）、蛋白质和少量糖生物膜性质：流动性、不对称性、半透性膜转运途径：细胞通道转运（transcellular pathway）脂质途径和借助载体转运细胞旁路转运（paracellular pathway）微孔途径二、药物转运机制被动转运：单纯扩散、膜孔转运载体媒介转运：主动转运、促进扩散膜动转运：胞饮或吞噬作用（一）、被动转运（passive transport )单纯扩散：顺浓度梯度转运、不耗能Ficks d C/d t =－ＤＡk （C GI -C ）/h =KC GI转运物质一定脂溶性，分子型膜孔转运：0.4~0.8 nm 微孔，水性孔道小分子水溶性药物可以通过C GI C（二）、载体媒介转运（carrier-mediated transport）主动转运(active transport) ：借助载体或酶促系统，可以从膜的低浓度一侧向高浓度一侧转运。
特点：逆浓度梯度、载体、消耗能量、竞争抑制性、饱和现象、结构和吸收部位特异性、受代谢抑制剂影响。
转运物质：内源性物质米氏方程：-d C/d t = V m C/(K m+ C)转运速度被动转运载体媒介转运浓度促进扩散（易化扩散，facilitated diffusion）在细胞膜载体帮助下，由膜高浓度侧向低浓度侧扩散。
第二章--口服药物的吸收知识讲解
膜动转运 （membrane mobile transport)
• 是指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内 或从细胞内释放到细胞外的转运过程。
出胞作用：胰岛素的分泌 入胞作用：蛋白质、多肽类、脂溶性维生素、
甘油三酸酯等大分子物质
胞饮（pinocytosis) : 药物为溶解物或液体 吞噬 (phagocytosis)：大分子或颗粒状物
循环
Intestinal Absorption
Apical
Paracellular Transcellular Metabolism Diffusion Diffusion A B
Efflux Transport
C A
D
Basolateral
二、药物转运机制
药物跨膜转运机制示意图
药 被动转运 ：单纯扩散、膜孔转运 物 转 载体媒介转运：促进扩散、主动转运 运 机 膜动转运： 胞饮作用、吞噬作用 制
• 膜的功能是由蛋白与蛋白、蛋白与脂质、 脂质与脂质之间复杂的相互作用实现的。
▪ 1975年，Wallach
---晶格镶嵌模型
脂质运动呈小片的点状分布→解释了稳定性 在流动Βιβλιοθήκη 嵌模型的基础上，解释了膜的流动性和完
整性特征，进一步强调：生物膜中流动性脂质的 可逆性变化（液晶态 晶态）。这种变化区域呈 点状分布在膜上。相变表现为膜脂分子的一种协 同效益，即几十个以上的脂分子同时相变。
胞吐 胞吞
三、药物转运器
• 具有特定功能的一类转运蛋白 • 类型：
药物内流转运器：核苷类、氨基酸、葡萄糖、 肽类、维生素 药物外排转运器：P-糖蛋白、多药耐药相关 蛋白、乳腺癌耐药蛋白
第二章 第一节口服药物的吸收
第一节药物的膜转运与胃肠道吸收膜转运是重要的生命现象之一，药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的各种动态过程中，都与药物透过生物膜有关，因此全面系统地理解生物膜现象非常重要。
本节将重点讲述与药物在体内的动态变化相关联的细胞膜结构、药物透过细胞膜的转运机制等问题。
物质通过生物膜(或细胞膜)的现象称为膜转运（membrane transport）。
药物的吸收（absorption）是指药物从给药部位进入体循环的过程，口腔、胃、小肠、大肠、直肠、肺泡、皮肤、鼻黏膜和角膜等部位的上皮细胞膜中均可发生。
胃肠道吸收包括胃、小肠、大肠内的药物吸收，其中最为重要的是小肠吸收。
药物透过胃肠道上皮细胞进入血液循环，分布到各组织器官，发挥疗效。
细胞膜结构与功能、胃肠道的结构与功能、对研究和改善药物的吸收具有重要意义，是提高药物的临床疗效、设计和开发药物新制剂的理论基础。
一、生物膜的结构与性质细胞外表面的质膜与各种细胞器的亚细胞膜统称为细胞膜，细胞膜构成细胞的外壁。
细胞膜不仅防御外来物质任意进入细胞内，还可保证细胞内外各种各样的生化反应互不干扰及保证细胞内外化学物质的平衡。
它不仅把细胞内容物和细胞周围环境分隔开来，也是细胞与外界进行物质交换的门户。
体内药物的转运都要通过这种具有复杂分子结构与生理功能的生物膜。
(一)生物膜的结构与功能构成细胞膜的成分主要是蛋白质和膜脂，也有少量碳水化合物存在，通常是以糖蛋白和糖脂质的形式存在。
所有的细胞膜具有共同的基本性质，例如，带有电荷的极性物质几乎都不可能透过细胞膜，只有非极性的化合物可以透过细胞膜。
磷脂、糖脂质和胆固醇三种成分构成细胞膜膜脂，其功能是提高脂质分子层的稳定性，调节双分子层流动性，降低水溶性物质的渗透性。
细胞膜的厚度在5 nm～8 nm，蛋白质占较大的比例，细胞膜的结构、形态和功能多种多样，取决于膜中物质分子的类型（蛋白质和糖脂质）和排列形式。
20世纪70年代，提出了生物膜液态镶嵌模型（fluid mosaic model），如图2-1所示。
第二章第二节口服药物的吸收教材
第二节影响药物吸收的生理因素消化道的解剖学特征、生理学因素、解剖方面的物理化学特征等都可以对药物的吸收过程产生影响。
口服药物的吸收在胃肠道上皮细胞进行，胃肠道生理情况的变化对药物的吸收有着较大的影响，因此掌握和熟悉各种影响吸收的生理因素有助于药物的剂型设计和临床合理用药。
一、消化系统因素人的胃内pH在空腹时大约在1~3左右，进食后胃内pH可以上升至3~5，口服给与药物后也可导致胃内pH的变化，如口服抗胆碱药、胃酸分泌抑制剂及氢氧化镁等制酸剂可使胃内pH上升；小肠的pH在7.2~7.8之间，进食后对小肠内pH影响较小；十二指肠的pH在6左右。
消化系统pH的变化可对药物的稳定性、溶解度、溶解速度和解离度产生影响，进而影响药物的吸收。
(一)胃肠液的成分与性质正常人每日分泌胃液的量为1.5 L~2.5 L，其中主要成分为胃酸。
由于胃液的pH呈酸性，使弱酸性药物解离少，分子型比例高，脂溶性高，有利于药物的吸收；弱碱性药物在酸性环境下解离多，分子型比例小，脂溶性低，吸收少。
疾病、进食或药物可影响胃液的pH。
主动转运的药物是在特定部位受载体或酶系统作用下吸收，不受消化道pH 变化的影响。
因为胃液的表面张力较低，有利于湿润药物粒子及水化片剂的包衣层，促进体液渗透进入固体制剂。
小肠自身分泌液是一种弱碱性液体，pH约为7.6，成人每天分泌量约1 L~3 L。
小肠较高的pH环境有利于弱碱性药物的吸收。
胃蛋白酶、胰酶等可以消化食物，也能分解多肽及蛋白质物质，因此，多肽类和与蛋白质类药物口服后可因胃蛋白酶和胰酶的消化作用而分解失效。
胆汁中含有胆酸盐，是一种表面活性剂，能增加难溶性药物的溶解度，提高这类药物的吸收速度和程度。
胃肠道黏膜表面覆盖一层黏性多糖－蛋白质复合物(glycocalyx)，具有保护黏膜的作用，有利于药物的吸附吸收；但是也有些药物可与其结合，从而影响药物的吸收。
在复合物表面还存在一层不流动水层(stagnant layer)，是高脂溶性药物跨膜吸收的屏障，因此，在制剂中加入适量的表面活性剂可促进高脂溶性药物的吸收。
[医学]第二章 口服药物的吸收
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（一）生物膜的结构——液态镶嵌模型
第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收
（一）生物膜的结构——晶格镶嵌模型
液态镶嵌模型不能说明具有流动性的膜质在变化 过程中如何保持膜的相对完整性和稳定性
晶格镶嵌模型：具有流动性的脂质呈小片的点状分 布，流动性仅是局部的
第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收
（二）生物膜性质
糖类在膜上的分布全部 都处于细胞膜的外侧
第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收
（二）生物膜性质
3.膜结构的半透性
脂溶性药物易通过 小分子水溶性药物经含水小孔吸收 蛋白质可与药物可逆结合，作为载体
第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收
（三）膜转运途径
1.细胞通道转运
药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，穿过细胞被吸收 是多数药物吸收的主要途径
第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收
（二）载体媒介转运
2.主动转运
第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收
（三）膜动转运
细胞外（出胞）的过 程。
入胞作用对蛋白质和多肽类 药物的吸收非常重要
可分为胞饮和吞噬两种方式
出胞
第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收
影响因素 胃内容物体积增加
脂肪类食物 碳水化合物 抗胆碱药
第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收
（一）生物膜的结构
膜脂(lipid) 磷脂
糖脂 胆固醇
蛋白质：分为内在蛋白 与外周蛋白 糖类：大多与膜蛋白结 合，少数与膜脂结合
磷脂结构式
第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收
（一）生物膜的结构——经典模型
脂质双分子层 两个脂质分子尾尾相连形成对称的膜结构，中 间形成疏水区 膜蛋白分布在脂质层的两侧 膜上分布有许多带电荷 的小孔，水分能自由通过
第二章 第六节口服药物的吸收
第六节口服药物吸收的评价方法口服药物吸收评价主要通过药物渗透性进行。
药物渗透性的测定可采用人体实验方法或其它能预测药物体内吸收程度的非人体实验方法。
人体实验方法包括质量平衡法、绝对生物利用度法和小肠灌流法等。
利用未标记稳定同位素或标记放射性同位素进行的药物药代动力学质量平衡研究可以反映药物的吸收程度。
其他能预测药物体内吸收程度的非人体实验方法也可作为判定药物渗透性的依据，如使用适宜的动物模型进行体内或在体灌肠研究，使用人或动物肠组织切样进行体外渗透性实验；体外表皮单细胞培养通透性实验等。
对于前体药物，其渗透性取决于前体药物向药物转化的机制和部位。
如果前药在透过肠壁膜后转化为药物，则需测定前药的渗透性；反之，如果前药在胃肠道内已就转化为药物，则应测定药物的渗透性[18]。
一、体外法1．离体肠段本法是将动物肠道的一部分摘除，将动物离体肠段固定在扩散池中间，测定药物通透性。
扩散池常用Ussing Chamber体系，为了维持离体组织的活性，一般通入95％O2～5％CO2。
该模型常用于考察促进剂作用的部位差异及促进剂的筛选。
灌流的小肠段可以用于研究药物吸收和代谢的各个阶段，不受一些生理因素例如胃肠道的排空、小肠表面积等因素的影响，相比整体动物而言有一定优势。
但离体状态下进行的实验完全停止血供，故与实际生理条件不同，导致用这种方法所得到的药物吸收速度通常要比实际吸收速度慢，并且灌流小肠段的存活率也是有限的。
该技术仅限于从黏膜层取样，并假设药物的消除量等于药物的吸收量。
该法不适合用于新药筛选。
2.离体肠外翻囊技术离体肠段很难长时间存活，因为组织需要充氧，为了解决这个问题，科学家们将小肠翻转并接扎成囊，囊内外都充满了氧饱和的缓冲液，从而解决了这个问题。
外翻肠囊法是一种较经典的方法，将动物的一定长度的小肠置于特制的装置中，通过测试药物透过肠黏膜的速度和程度，定量描述药物透膜性。
实验时必须注意组织的功能或形态不要发生改变。
口服药物的吸收
一、胃肠液的成分和性质
（一）胃： 胃液：2L / 天，胃蛋白酶、盐酸， 胃液： 胃蛋白酶、盐酸， pH 低（≈1）， 面积小， 面积小， 药物崩解、分散、溶解、 药物崩解、分散、溶解、少量吸收 崩解
一、胃肠液的成分和性质
（二）小肠 面积非常大：200平方米 面积非常大： 平方米 皱壁 + 绒毛 + 微细绒 毛 pH：5 - 7 ： 药物吸收的主要部位 药物吸收的主要部位
一、胃肠液的成分和性质
（三）大肠 面积小，吸收差， 面积小，吸收差， pH = 8.3~8.4 直肠给药、结肠定位给药）。 （直肠给药、结肠定位给药）。
一、胃肠液的成分和性质
胃： pH = 1.0， ， 弱酸性药物 有利于弱酸 有利于弱酸性药物 小肠： 小肠：pH = 5~7， ， 有利于弱碱性药物+ 弱碱性药物 有利于弱碱性药物 大肠： 大肠：pH = 8.3~8.4 pH影响药物稳定性（PG，红霉素、、） 影响药物稳定性 影响药物 ，红霉素、、）
（一）被动扩散
1、顺浓度梯度 、 2、不耗能 、 3、无饱和现象 、 4、无竞争现象 、 5、不受代谢抑 、 制剂的影响
（二）主动扩散
active transport： ： 低浓度 → 生物膜→ 高浓度 生物膜→ 载体、酶系统） （载体、酶系统） 人体重要的物质转运方式 人体重要的物质转运方式
（K、Na、葡萄糖、氨基酸 ） 、 、葡萄糖、氨基酸…）
（一）固体制剂的崩解试验 固体制剂的崩解试验 泼尼松片： 泼尼松片： 崩解6’，溶出一半3-6 ’ ，有效， 有效， 崩解 ，溶出一半 6’ 50-150 ’，无效。 ，无效。 溶出度实验： 溶出度实验： 体内相关 可预测吸收 疗效。 相关， 吸收、 与体内相关，可预测吸收、疗效。 45’，75%（药典） ， （药典）
第二章 口服药物的吸收
性小分子药物的主要吸
收途径。膜孔内含有带 正电荷的蛋白质或吸附
有阳离子，有利于阴离
子通过。
第一节
药物的膜转运与胃肠道吸收
（二）载体媒介转运
1.促进扩散
某些物质在细胞膜载体的帮 助下，由膜高浓度向低浓度 扩散的过程 具有结构特异和饱和现象 促进扩散比单纯扩散速度快 得多
2.主动转运
借助载体或酶促系统，药 物从膜低浓度向高浓度转 运。 是人体重要的物质转运方 式，一些必需物质如氨基 酸、单糖、水溶性维生素 及一些弱电解质的离子型 以此机制转运
第二章 口服药物的吸收
第二章 口服药物的吸收
目的与要求
掌握：1.影响药物消化道吸收的生理因素
2.影响药物消化道吸收的药物因素 3.影响药物消化道吸收的制剂因素
4.药物的跨膜转运机制
5.促进药物吸收的方法 熟悉：1.胃肠道的结构、功能及药物的吸收过程 2.口服药物制剂产生不同药效、毒副反应及其作用快慢的原因 了解：1.生物膜的结构 2.运用消化道药物吸收特性，设计和开发新药的可能性
药物与白蛋白结合的亲和力下降，使得弱酸药物，如青霉素 类、两性霉素B、头孢曲松、头孢唑啉、氯霉素、吲哚美辛、 苯妥英钠、水杨酸盐、磺胺药、氨茶碱、硫喷妥钠、甲状腺 素、华法林等的血浆结合明显减少。 肾功能衰竭时对弱碱性及中性药物结合的影响较大。一些药 物如西咪替丁、可乐定、芬太尼、利多卡因、吗啡、奎尼丁 的血浆结合增大；而洋地黄毒苷、氢化可的松、强的松龙、 氨苯蝶啶及依托咪酯的血浆结合则减少；氯丙嗪、氯硝西泮、 普萘洛尔、维拉帕米及甲氧氯普胺的血浆结合不改变。
↓
↓ ↑
身体位置
站<卧；左侧<右侧
第二节
影响药物吸收的生理因素
生物药剂学第二章 口服给药的吸收
（二）生物膜的重要性质
膜的选择透过性：脂溶性药物易通 过，脂溶性 小的 药 物不易通过
流动性：脂质双分子层可流动 不对称性：膜结构中蛋白质分布不对称
半透性
脂溶性药物易通过 小分子水溶性药物经含水小孔吸收 蛋白质可与药物可逆结合，作为载体
流动性
①在膜内作侧向扩散或侧向移动；②围绕与膜平面垂直的轴 作旋转运动；③围绕与膜平面垂直的轴左右摆动；④膜脂沿 纵轴的上下振动；⑤在脂双层中作翻转运动；⑥烃链围绕CC键旋转而导致的异构化运动
• 溶解度大, 溶出速度加快。影响药物溶解度
的因素：①pH值 （P32 图2-17）
弱酸性药物:
dC
dt
=kSC0
Ka 1+ [H+]
弱碱性药物:
dC
dt
=kSC0
[H+] 1+ Ka
弱酸性药物的溶出速率随pH增加而增加。 弱碱性药物的溶出速率随pH增加而降低。
• 影响药物溶解度的因素：②多晶型
– 多晶形类型：无定型、亚稳定型、稳定型 – 溶解度大小：稳定型较小，无定形较大，
固体药 物离子 溶出
体液吸收部 位的药物
体内药物
吸收
一般崩解比溶出和吸收快得多。
3.影响溶出的药物理化性质
• 溶出过程：溶解与扩散 P31图2-16 • 溶出速率描述
– Noyes-Whitney方程：dC/dt=DS / h (Cs - C) – 溶解：Cs – 扩散：D、h
(1)药物的溶解度
1 概念：指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞 内或从细胞内释放到细胞外的转运过程。
2 特点：有出胞和入胞两种；需要细胞提供能量； 对蛋白质和多肽类等高分子药物的吸收非常重要。
口服药物的吸收.
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被动转运与载体媒介转运速率示意图
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载体： 离子泵： Na-K-ATP Ca2+泵 I2泵
药物外排泵”（drug exflux pump），P-糖 蛋白（P-glycoprotein）:
可能量依赖性的将细胞内药物泵出到细胞外。
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（三）膜动转运
物可因食物减慢胃空速率而增加吸收； -血流量增加：药物转运加快，吸收增加，药物的生物利用度增大； -抑制p-gp：柚汁可使苯二氮卓类药物、钙结抗剂和抗组胺药特非那汀的吸
收总量增加3~6倍以上。
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（五）胃肠道代谢作用的影响
• 消化道黏膜内存在着 多种消化酶和肠道菌 丛产生的酶
• 肠道代谢可在肠腔进 行，也可在肠壁发生， 既可在细胞内产生， 也可在细胞外进行。
• 胃空速率 胃排空的快慢用胃空速率（gastric emptying rate）来描述。由于小肠表面积大，大 多数药物的主要吸收部位在小肠，故胃排空加快， 到达小肠部位所需的时间缩短，有利于药物吸收， 产生药效时间也加快。
• 胃排空按照一级速率过程进行，服从下式：
lgVt＝lgV0－Kem·t / 2.303
• 胃排空速率与胃内容物体积成正比
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影响胃空速率的因素：
• ①食物理化性质的影响：稀的食物快于稠的、液体快于固体； • ②胃内容物粘度、渗透压：低粘度、低渗透压胃内容物，一般胃
空速率较大； • ③食物的组成：糖类>蛋白质>脂肪； • ④药物的影响：服用某些药物如抗胆碱药、抗组胺药、止痛药、
流动性、不对称性、糖脂和糖蛋白
第二章口服药物的吸收.doc
第二章口服药物的吸收一、选择题1、可减少或避免肝脏首过效应的给药途径或剂型是A舌下片给药 B口服胶囊 C栓剂D静脉注射 E透皮吸收给药正确答案：ACDE 2、影响胃排空速度的因素是A空腹与饱腹 B药物因素 C药物的组成与性质D药物的多晶体 E药物的油水分配系统正确答案：ABC 3、以下哪几条具被动扩散特征A不消耗能量 B有结构和部位专属性 C由高浓度向低浓度转运 D借助载体进行转运 E有饱和状态正确答案：AC 4、胞饮作用的特点是A有部位特异性 B需要载体 C不需要消耗机体能量 D逆浓度梯度转运 E无部位特异性正确答案：A 5、药物主动转运吸收的特异性部位A小肠 B盲肠 C结肠 D直肠正确答案：A 6、影响药物胃肠道吸收的剂型因素不包括A药物在胃肠道中的稳定性 B粒子大小 C多晶型D解离常数 E胃排空速率正确答案：E 7、影响药物胃肠道吸收的生理因素不包括A胃肠液成分与性质 B胃肠道蠕动 C循环系统D药物在胃肠道中的稳定性 E胃排空速率正确答案：D8、一般认为在口服剂型中药物吸收速率的大致顺序A水溶液＞混悬液＞散剂＞胶囊剂＞片剂B水溶液＞混悬液＞胶囊剂＞散剂＞片剂C水溶液＞散剂＞混悬液＞胶囊剂＞片剂D混悬液＞水溶液＞散剂＞胶囊剂＞片剂E水溶液＞混悬液＞片剂＞散剂＞胶囊剂正确答案：A9、下列各因素中除（）什么外，均能加快胃的排空A胃内容物渗透压降低 B胃大部切除 C为内容物粘度降低D阿斯匹林 E普奈落尔正确答案：D 10、根据药物生物药剂学分类系统以下哪项为Ⅲ型药物A高的溶解度，低的通透性 B低的溶解度，高的通透性C高的溶解度，高的通透性 D低的溶解度，低的通透性 E以上都不是正确答案：A二、名词解释1、吸收2、肠肝循环3、主动转运4、异化扩散5、膜孔转运6、肝首过效应7、口服定位给药系统8、被动转运9、多晶型 10、pH-分配假说三、问答题1、简述载体媒介转运的分类及特点。
2、比较药物被动扩散与促进扩散的异同。
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生物膜性质
膜的流动性
流动性的大小与磷脂分子中脂肪酸链的长 短及不饱和程度密切相关.链越短,不饱和程 度越高,流动性越大. 膜结构的不对称性 膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称。
膜结构的半透性
膜转运途径
• 细胞通道转运
药物借助其脂溶性或载体透过细胞而被 吸收 • 细胞旁路通道转运
水溶性小分子药物经过细胞间微孔进入体 循环
• 定义：借助生物膜上载体蛋白的作用，使药物透过 生物膜而被吸收的过程称为载体媒介转运 1．促进扩散（facilitated diffusion ） 又称为易化扩散，是指某些物质在细胞膜载体的帮助 下，由膜高浓侧向低浓侧扩散的过程。 2．主动转运 （active transport） 借助载体或酶促系统的作用，药物从膜低浓度侧向 高浓度侧的转运称为主动转运。
第二节
影响药物吸收的因素
一、 生理因素 (一）消化系统因素 (二) 循环系统因素
(三) 疾病因素
(一)消化系统因素
1. 胃肠液的成分和性质
pH值
胃： pH = 1~3 ， 小肠：pH = 5~7 大肠：pH = 7~8
影响药物稳定性； 影响药物解离程度，被动转运
胃肠液成分
• 酶类 -- 分解蛋白质、多肽；降解药物（胰 酶使N-乙酰化药物脱去酰基） • 胆盐 -- 增加难溶性药物吸收
★
1. 单纯扩散
一级速度过程，服从Ficks扩散定律： dC/dt= -DAk(CGI-C)/h 药物口服后， CGI>> C，则 dC/dt=P CGI （P为透过系数） 药物类型：有机弱酸、弱碱药物
2. 膜孔转运 （0.4 ~ 0.8nm 含水微孔)
药物类型：水溶性小分子药物
(carrier-mediated transport)
使速率（灭吐灵），药物吸收
5. 胃肠道代谢作用影响
首过效应-- 消化道粘膜内各种消化酶及肠道菌 丛产生的酶对药物的代谢作用
二 、循环系统因素
1. 胃肠道血流速度
对吸收为血流限速型的药物影响大（高脂溶性药物、
膜孔转运药物）
血流量可影响胃的吸收速度（饮酒同时服用苯巴比妥， 吸收量） ； 对小肠吸收影响不明显。
• 内容物停留时间长：20-30h • 蛋白水解酶相对胃和小肠少的多 • 结肠菌群丰富，厌氧菌400余种：含糖苷酶、多 糖酶、偶氮还原酶 • 分泌液少，药物释放可获高浓梯度 • pH7.5-8.0，也可能比小肠低
功能：吸收水分、无机盐，储存食物糟 粕，形成粪便； 药物吸收：直肠给药、结肠定位给
药，胃肠道全程吸收的药物
2. 肝首过效应 使药物进入体循环前在肝药酶作用下产生生物转化， 被降解而失活。
3. 淋巴循环
对大分子物质的吸收起着重要作用；
经淋巴系统吸收的药物不受肝首过作用的影响； 对一些抗癌药的定向转运有重要临床意义 脂肪使淋巴液流速，药物在淋巴系统的转运量。
三、疾病因素
对药物吸收的影响机制比较复杂，主要是 造成生理功能紊乱，影响药物吸收。
胞吐
胞吞
三、药物转运器
• 具有特定功能的一类转运蛋白 • 类型： 药物内流转运器：核苷类、氨基酸、葡萄 糖、肽类、维生素
药物外排转运器：P-糖蛋白、多药耐药相 关蛋白、乳腺癌耐药蛋白
P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）：药 物溢出泵”（drug efflux pump） 广泛存在于人体各种组织中，可能量依赖 性的将细胞内药物泵出到细胞外。
直径约4mm。
• 小肠黏膜面上分布有许多环状褶壁，并拥有大量指
状突起的绒毛。绒毛是小肠黏膜表面的基本组成部 分，长度约0.5~1.5mm，绒毛内含丰富的血管、毛 细血管以及乳糜淋巴管，是物质吸收的主要部位 。 • 小肠黏膜固有层疏松结缔组织中的淋巴小结的集合
体--派伊尔氏结（Payer’s patches，PPs），与
一些食物或饮料能对药物吸收产生特殊影响（如 柚汁等）。
4. 肠内运行
• 小肠的固有运动(节律性分节运动、蠕动、 粘膜与绒毛运动）可促进固体制剂的进一 步崩解，使之与肠液充分混合溶解，增加 药物与吸收粘膜表面的接触，有利于药物 的吸收。
• 某些药物可影响肠道运行速度
使速率（阿托品、普鲁本辛），药物吸收
Intestinal Absorption
Apical
Paracellular Transcellular Metabolism Diffusion A B Diffusion Efflux Transport
C
A
D
Basolateral
二、药物转运机制
药物跨膜转运机制示意图
药 物 转 运 机 制
Ci pKa - pH = lg Cu
弱酸性药物在胃中，弱碱性药物在小肠中 有利于吸收。
• 弱酸性药物水杨酸 Pka为3.0
在胃液（pH 1.0)中 ： Cu/Ci=100/1
• 弱碱性药物奎宁Pka为8.4 在胃液（pH 1.0)中 ： Ci/Cu=2.5107/1 在小肠（pH 6.0）中： Ci/Cu=250/1
（pH、胃空速率、肠转运速率等发生改
变）
二、药物因素
（一）药物的理化性质 pH分配假说：药物的吸收取决于药物
在胃肠道中的解离状况和油/水分配
系数的学说。
1. 药物的解离度
• 非离子型药物易透过生物膜 Henderson-Hasselbalch 方程式 弱酸性药物: 弱碱性药物:
Cu pKa - pH = lg Ci
这一模型缺少必要的细节，是对膜结构的一 个较粗浅的认识。
1972年，Singer &Nicolson --- 生物膜液态镶嵌模型
• 主要特点： 强调了膜结构的不对称性和不均匀性。将 膜蛋白分为外在蛋白和内在蛋白，并且指 出蛋白质在脂双层中的分布是不对称和不 均匀的。 强调了膜结构的流动性。认为膜的结构成 分不是静止的，而是动态的，生物膜是流 动的脂质双分子层与镶嵌着的球蛋白按二 维排列组成。 膜的功能是由蛋白与蛋白、蛋白与脂质、 脂质与脂质之间复杂的相互作用实现的。
载体媒介转运速率符合米氏动力学方程
dC/dt=P CGI
dC Vm C dt Km C
被动转运与载体媒介转运速率示意图
主动转运类型
ATP驱动泵：
离子泵 ：Na+、K+-泵、Ca2+泵、I2泵 药物类型：一些机体所必须的物质（单糖、 氨基酸、K+、Na+ 、I+、水溶性维生素）
协同转运：一种物质的依赖第二种物质的电化 学梯度所贮存的能量同时或后继进行主动转 运。（同向协同、反向协同） Na+梯度同向转运系统---糖类、氨基酸
胃排空速率对药物吸收、药效的影响
胃排空速率快好还是慢好？
胃排空速率快 胃排空速率慢 • 弱酸性药物胃内吸收 • 主动转运药物吸收（VB2） • 酸性不稳定药物降解
• 药物进入小肠快
• 药物吸收快、起效快
• 主动转运药物吸收
影响胃排空的因素
胃内容物体积、粘度、渗透压 食物类型、理化性质 胃空速率：糖类>蛋白质>脂肪 药物因素 （抗胆碱药、抗组胺药使胃空速率）
1975年由Wallach提出晶格镶
1935年 , Danielli & Davson
--- 经典模型 （脂质双分子层结构）
细胞膜是由双层脂质分子及内外表面附着的 蛋白质所构成的。双层脂质分子的非极性端 相对，极性端向着膜的内外表面，在内外表 面各有一层蛋白质。
脂质双分子、带电荷的小孔、特殊载体和酶
第二章
本章要求:
口服药物的吸收
• 掌握药物通过生物膜的转运机制； • 掌握影响药物胃肠道吸收的因素； • 熟悉生物膜和胃肠道的结构和功能；
• 熟悉提高口服药物吸收的制剂设计方法。
第一节
药物的膜转运与胃肠道吸收
一、生物膜的结构与性质
生物膜的组成：膜脂、蛋白质、少量糖类
膜脂:磷脂（甘油磷脂、鞘磷脂）、 糖脂、胆固醇
许多亲脂性药物均是P-gp的底物： 阿霉素、紫杉醇、维拉帕米、 尼群地平、地高辛、地塞米松、 酮康唑、 环丙沙星、诺氟沙星、 氯丙嗪、黄体酮
三、胃肠道的结构与功能
1. 胃
控制内容物向肠管转运； 稀释、消化食物； 吸收面积小； 药物崩解、分散、溶解、少量吸收（弱酸 性药物吸收较好）
2. 小肠
• 小肠由十二指肠、空肠和回肠组成，全长约 2~3ｍ，
载体媒介转运
1.促进扩散（facilitated diffusion）
特征：
• 高浓度向低浓度区扩散，不耗能；
• 促进扩散比单纯扩散转运速度快；
• 需要载体参与，存在饱和现象和竞争抑制现象； • 存在结构、部位特异性。 药物类型： 一些非脂溶性物质或亲水性物质（季铵 盐类、氨基酸、单糖）
载体类型：离子载体、通道蛋白
2. 主动转运（ active transport）
特征： - 逆浓度梯度转运； - 需要消耗机体能量，能量来源主要由细胞代 谢产生的ATP提供； - 需要载体参与，载体物质通常与药物有高度 的选择性； - 存在饱和现象和竞争抑制现象； - 存在结构、部位特异性（VB2，VB12); - 受代谢抑制剂的影响。
-- 与某• 粘性多糖-蛋白质复合物（粘蛋白）
-- 与某些药物结合（抗胆碱药）
-- 高脂溶性药物透膜屏障
2. 胃排空和胃空速率
胃排空：胃内容物从胃幽门排入十二指肠的
过程称为胃排空。
胃空速率（gastric emptying rate）：胃 排空快慢 一级速度过程： lgVt=lgV0-Kem• t/2.303
其它因素：身体姿势、精神因素等
3. 食物的影响