6-通过免疫系统受体的信号传导

第三部分成熟淋巴细胞受体库的发育

第六章免疫系统受体介导的信号转导

跨膜信号转导的基本原理

抗原受体的结构和信号转导通路

参与淋巴细胞作用的其他信号通路

第七章淋巴细胞的发育和生存

骨髓和胸腺中淋巴细胞的产生

抗原受体基因片段的重排调控淋巴细胞的发育

与自身抗原的作用可选择一些淋巴细胞存活并清除其余的细胞周围淋巴组织中淋巴细胞的生存和成熟

第六章免疫系统受体介导的信号转导

细胞通过多种细胞表面受体与周围环境进行交流，这些细胞表面受体可识别并与胞外环境中存在的分子结合。T淋巴细胞和B淋巴细胞的主要功能是对抗原产生应答，所以抗原受体就显得尤为重要，研究得也最为透彻。抗原与这些受体结合后会产生胞信号，改变细胞的行为，其机制将是本章讨论的主要容。由于在正常淋巴细胞类群中抗原受体存在着多样性，因此我们了解的有关淋巴细胞胞信号转导的大多数信息来源于肿瘤性的淋巴样细胞系，用相应的受体抗体刺激这些细胞的抗原受体时，细胞可以活化。然而，越来越多的信息来源于对转基因动物正常细胞的研究，这些转基因动物的B细胞或T细胞上只表达单一类型的抗原受体。当成熟的初始淋巴细胞与其特异性抗原结合后，就可以活化并进行克隆扩增，进而分化为功能性效应细胞，由此我们可以推测其中的信号转导通路。此外，我们也会根据细胞发育的阶段以及配体的性质，来探究抗原受体和其他淋巴细胞受体所转导的信号是如何导致其他应答的，如细胞失活或死亡。

B淋巴细胞和T淋巴细胞的抗原受体是以多蛋白复合物的形式存在于细胞表面。它们由克隆分布的可变抗原结合链与具有信号转导功能的恒定附属链共同构成。B细胞抗原受体和T细胞抗原受体由不同的蛋白组成并具有不同的识别特性，这些已在第三章和第四章介绍过了。然而，当B细胞受体和T细胞受体与其相应配体结合后，由受体介导的胞信号转导通路却非常相似。并且这些胞信号都可传至细胞核、改变基因的表达，由此引发淋巴细胞的应答。

本章我们将首先讨论一些细胞信号转导的基本原理，并介绍涉及胞信号转导通路的共同机制，重点介绍抗原受体的信号转导通路。本章的第二部分，我们将概述从抗原受体到细胞核的信号转导通路，并讨论当这些受体同时接受来自其他受体的信号时，这些信号转导通路是如何被增强或抑制的。本章的第三部分和最后一部分将讨论在不同时间由不同受体介导的其他信号是如何影响淋巴细胞和其他免疫系统细胞的发育、生存和应答的。

所有对外界刺激可以产生应答的细胞都会面临这样的挑战：就是如何使细胞外表面受体所识别的刺激信号能够在细胞引起变化。受体蛋白作为工具可以将胞外配体结合的信号转换成胞的生化事件，从而将胞外信号转导跨过质膜。将信号从一种形式转换成另外一种形式即称为信号转导（signal transduction），在本章的这部分我们将讨论细胞信号转导的几种不同的机制。细胞表面受体可激活胞信号转导通路，由此将胞外信号转换成胞信号并继续向传递。此信号可被转换成不同的生化形式，分布于细胞的不同部位，信号抵达不同部位时可以维持不变并被放大。胞信号转导的一种结果是引起细胞骨架和具分泌功能的细胞器发生改变。这可见于效应T细胞的活化过程中，效应T细胞在其抗原受体与靶细胞抗原的结合位点处可直接释放分泌囊泡。胞信号转导的终点通常为细胞核，在核激活转录因子，启动新基因的表达，并可诱导细胞分裂。

6-1 淋巴细胞与抗原结合可导致其抗原受体聚集

所有具有信号转导功能的细胞表面受体，有些自身就是跨膜蛋白，有些也可与细胞外的蛋白相连成为复合物中的一部分。许多受体在与配体结合时可改变其蛋白构象。对某些类

型的受体来说，这种构象的改变可开启进入胞的离子通道，引起那些作为胞信号的重要离子浓度发生改变，继而这些信号可引起胞反应。对于另一些受体来说，构象的改变可影响受体的胞浆部分，使胞浆部分与胞信号蛋白和酶发生连接并使之活化。

当淋巴细胞上的抗原受体与配体结合时，就引发抗原受体在细胞表面聚集并传递信号。受体聚集的条件首先是在模拟系统的实验中证实的，在实验中用抗受体胞外部分的抗体来模拟抗原的结合。抗B细胞受体或抗T细胞受体的特异性抗体可通过诱导受体复合物所聚集，从而激活信号转导通路。这一系统对于分析信号激活后的早期事件是非常方便的，因为样品中的所有细胞可同时受到刺激，从而使得反应的进程更容易被追踪。

当抗原受体相互交联时即可聚集。这种受体交联的重要性可以从下列比较中看出：用抗体的F(ab’)2片段（具有两个抗原结合位点）以及用抗体的Fab片段（具有一个抗原结合位点）（见图3.3）去刺激抗原受体，并比较两者所产生的应答强度。用Fab片段处理淋巴细胞时，抗原受体不出现聚集，细胞也不产生应答；然而当淋巴细胞用F(ab’)2片段处理时，其抗原受体可形成二聚体，细胞产生应答，虽然这种应答很微弱。而当这种F(ab’)2交联二聚体形成后，进一步再采用直接针对F(ab’)2片段的抗免疫球蛋白抗血清时，二聚体进一步聚集，此时细胞应答则最为强烈。抗原受体的广泛交联可向胞传递非常强烈的信号（图6.1）。

抗体Fab片段与BCR结合，

但不产生信号F(ab)2片段使BCR交联，

能够产生信号

抗F(ab)2抗体能够产生广泛

的交联，并产生强烈的信号

Fab

BCR

F(ab)2兔抗F(ab)2抗体B细胞

图6.1 抗原受体的交联是淋巴细胞活化的第一步

如图所示，用抗免疫球蛋白抗体激活B细胞受体（BCR）的例子说明了受体交联是必需的条件。左图表示抗免疫球蛋白抗体的Fab片段可与受体结合，但不能使受体交联，也不能激活B细胞。而用同一个抗免疫球蛋白抗体的F（ab’）2片段，因它具有两个结合位点，故能使两个受体桥联（中图），并产生较弱的信号进入B细胞。最有效的活化作用见右图，先加F(ab)2片段使受体交联，然后再加兔抗体使结合受体的F(ab)2片段发生交联，从而出现广泛交联的现象。利用抗体通常可刺激受体活化，见附录I，A-19。

目前还不完全清楚当B细胞和T细胞在体遇到其特异性抗原后，抗原受体是如何聚集的。现在认为当T细胞受体与其他细胞表面接触，并识别了细胞上多拷贝的特异性MHC：肽复合物，就会出现聚集。我们在第八章将会看到，T细胞受体可与其他细胞表面的信号转导分子有序聚集，但有关聚集的细节目前还知之甚少。病原体如完整的细菌和病毒其表面具有的重复表位可以使B细胞受体发生交联。有些复合物分子具有规律性重复的相同表位，也会产生同样的效应。但至今还不清楚可溶性的单价抗原是如何使B细胞受体聚集的，例如免疫学家用以研究免疫应答的绝大多数实验性抗原。可溶性单价抗原不能诱导或者很难诱导B细胞抗原受体聚集，这或许可用来解释为什么初始B细胞产生对这些抗原的应答时，其活化有赖于接受来自抗原特异性T细胞的活化信号。我们在第九章将会看到，可溶性单价抗原与B细胞抗原受体的结合可触发受体介导的细胞吞，但这种结合本身不足于刺激细胞分裂和分化。然而，受体介导的吞可使抗原被处理成肽片段，与MHC II类分子结合后展示于B细胞表面。继而，B细胞可被抗原特异性CD4效应T细胞所识别，后者传递的活化信号可以促进B细胞克隆扩增和分化。

由于抗原受体及其配体的多样性，使得我们很难了解细胞与抗原结合后是如何引起受体聚集的，以及信号是如何在淋巴细胞中传递的。此外，我们将在6-8部分阐述抗原交联分子