溃疡性结肠炎的合理用药

•安慰剂
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溃疡性结肠炎的合理用药
5-ASAvs.柳氮磺吡啶——临床症状诱导缓解失败率
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溃疡性结肠炎的合理用药
5-ASAvs.柳氮磺吡啶——不良反应发生率
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溃疡性结肠炎的合理用药
✓5-ASA在诱导完全缓解、临床缓解和好转上明显优于安慰剂； ✓5-ASA疗效上有优于柳氮磺吡啶的趋势，但在统计学上无显 著性差异，而安全性显著优于柳氮磺吡啶(柳氮磺吡啶裂解产生的
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溃疡性结肠炎的合理用药
口服5-ASA vs.安慰剂——临床症状诱导缓解率
•
诱 导 缓 解 人 数
•400
•5ASA(n=498)
•安慰剂(n=243)
•OR=0.53[0.36,0.79] •5-ASA组：n=622 •安慰剂：n=270
•300 •200 • 100
•5-ASA
•安慰剂
•磺胺过敏,激素依赖,激素抵抗,免疫 抑制剂不耐受……
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•UC复发很常见,诱导缓解后＞70%的活动期患者于1年内复发
溃疡性结肠炎的合理用药
世界胃肠组织全球指南:炎症性肠病 (2009)
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溃疡性结肠炎的合理用药
溃疡性结肠炎的治疗
•糖皮质激素
•B
•5-氨基水杨酸类 •A
•治 疗
•青壮年为主 •病因不明
•并发症多 •治疗敏感性差异大 •经济,精神负担重
•生活质量下降
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溃疡性结肠炎的合理用药
溃疡性结肠炎的治疗
•A
•确定疾病程度分级
•B
•把握患者个体化情况
•C
•区别对待活动期与缓解期
•合理选择药 物
•D
•有效安全成本效益高
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溃疡性结肠炎的合理用药
世界胃肠组织全球指南:炎症性肠病 (2009)
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溃疡性结肠炎的合理用药
对我国炎症性肠病诊断治疗规范的共识意见(2007)
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溃疡性结肠炎的合理用药
糖皮质激素不良反应
•对
•继发骨折,
U
•库兴综合 症
钙推•松骨剂荐质,补V疏i充tD
C 患
者
•诱发加 重感 染
•高血压, •高血糖
•肠壁穿孔 •皮风肤险变↑薄
影 响
•增加抑郁 或•精情神绪症不 状稳定
溃疡性结肠炎的合理用药
为什么要重视溃疡性结肠炎？
v 发病高峰在20-40岁 v 可能的病因包括： —基因异常(家族聚集性,种族差异);
—慢性感染; —环境因素(细菌,病毒,食物抗原); —自身免疫异常
v 10-15%患者并发其他症状 v 易出现药物抵抗 v 长期用药，病情反复 v 肠癌风险显著增加
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溃疡性结肠炎的合理用药
糖皮质激素
v 通常显著抑制炎症和快速缓解症状 v 在UC急性发作期且对足够剂量的5-ASA无反应
时有使用指征,缓解期无作用 v 副作用(长期)限制了使用 v 给药途径取决于疾病的部位和严重程度:
❖ 经静脉(氢化可的松,甲强龙)； ❖ 口服(强的松,强的松龙,布地奈德,地塞米松); ❖ 经直肠(灌肠剂,栓剂等)
磺胺可引起下述不良反应:过敏,叶酸缺乏,骨髓抑制,男性不育等)；
✓考虑治疗相关成本和临床治疗受益，目前不推荐5-ASA完全 替代柳氮磺吡啶治疗。
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溃疡性结肠炎的合理用药
直肠给予5-ASA vs. 糖皮质激素——症状改善
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溃疡性结肠炎的合理用药
直肠5-ASA vs. 口服5-ASA——症状改善
溃疡性结肠炎的合理用 药
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2020/11/20
溃疡性结肠炎的合理用药
•疾 病 概 述
•溃疡性结肠炎的治疗 •案 例 分 析
•小
结
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溃疡性结肠炎的合理用药
•一组特发性的慢性肠道炎症,以慢性、反复复发为其特征。
•炎症性肠病(IBD)
• 溃疡性结肠炎 (ulcerative colitis,UC)
•阻碍叶酸合成， 导致叶酸缺乏
•柳氮磺吡 啶(SASP)
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•肠道碱性环境
•5-ASA
•抑制前列腺素， 白介素等炎症因子
溃疡性结肠炎的合理用药
口服5-ASA的疗效评价
纳入对象：满足truelove/witts诊断标准的轻-中度活动期UC患者(年
龄不限)；
纳入研究：21RCTs(共2124例患者)； 研究时间：1981-2005
美沙拉嗪肠溶 莎尔福, (丙烯酸树脂S)pH＞7 回肠,结肠 0.5-1g/tid-
片
惠迪
裂解
qid
美沙拉嗪缓释 艾迪莎 颗粒
小肠,结肠,直肠(持续缓 回肠,结肠 0.5-1g/tid-
慢释放)pH依赖型
qid
美沙拉嗪微粒 颇得斯安 (包在胶囊内的小球体) 空肠,回肠, 0.5-1g/tid-
胶囊
缓慢释放持续分散在小 结肠
v 在UC主要用于部分顽固病例和维持缓解
v 起效较慢，通常在治疗后2-3个月开始起效，因 此如需作为维持缓解治疗，应尽早开始给药
v 推荐剂量为2-4mg/kg/d
v 毒性小，治疗指数高(不需监测血药浓度，但仍应密
切监测肝肾功，血常规等）
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溃疡性结肠炎的合理用药
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对于使用5-ASA类或激素治疗失败的UC患者， AZA可能是一种有效维持缓解的药物；
•创伤不 易愈合, •制肠免易粘疫修膜抑复不
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糖皮质激素
❖ 中,重度活动性UC患者建议选用糖皮质激素(氢化可的 松300mg/d/ivgtt.或甲强龙40mg/d/ivgtt.);
❖ 静脉控制症状后改为口服强的松30-40mg/d 1-2 周左右开始减量,每周减5mg减至20mg以下每周减 2.5mg直至停药;
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世界胃肠组织全球指南:炎症性肠病 (2009)
•左半结肠型、全结肠型、直肠结 肠型……
•轻、•中急、性重关度节…症…(10-15%)、结节性红斑(1015%)、虹膜炎/葡萄膜炎(5-15%)、原发性 硬•慢化性性血胆便管,炎贫(血2-,腹7% 痛),体…重下降……
❖ 糖皮质激素可能掩盖重度UC患者肠穿孔,腹膜炎的症 状，因此应密切监测患者临床指标的变化;
❖ 另外，为预防糖皮质激素所致不良反应，可同时加用 预防骨质疏松药及抑酸剂，并密切监测患者血压血糖 指标.
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溃疡性结肠炎的合理用药
激素依赖与激素抵抗
•激素依赖(Steroid dependent)
•C •免疫抑制剂
•其 他
•E
•D •生物制剂
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溃疡性结肠炎的合理用药
5-氨基水杨酸类(5-ASA)
§治疗UC的一线药物:
§ 轻-中度UC的诱导缓解(活动期)治疗
§ 所有病人的维持缓解(缓解期)治疗
§种类:
§柳氮磺吡啶,美沙拉嗪,奥沙拉嗪,巴柳氮
§口服剂型,直肠栓剂 •SP
•肠道微生物
溃疡性结肠炎的合理用药
全球发病率
北美
欧洲
南非
发病率(/10万人▪年) 2.2-14.3 1.5-20.3
5.0(白人) 0.6(黑人)
亚洲 0.02-2.27
•中国目前无大规模的IBD流行病学报道； •但随着生活水平的提高，人们饮食习惯的变化，
•亚洲特别是中国IBD患病人数逐年上升
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❖ 相互作用:
❖ 环孢素为CYP3A4及多药转运P-糖蛋白的抑制剂
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溃疡性结肠炎的合理用药
生物制剂
•英夫利昔单抗(Infliximab,IFX),阿达木单抗(adalimumab),赛妥珠 单抗(certolizumab)被美国FDA批准用于治疗对标准药物无足够反 应的中重度CD,而IFX推荐用于激素难治性中重度UC。
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溃疡性结肠炎的合理用药
对于难治性中重度UC患者，IFX在诱导临床症状，内 镜下炎症缓解，提高临床应答，促进粘膜修复以及减少 短期内行结肠切除术上优于使用糖皮质激素和/或免疫 抑制剂； 研究显示未出现严重不良反应，但仍应注意其潜在的 过敏反应和诱发加重感染。
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•世界胃肠组织全球指南:炎症性肠病 (2009)
溃疡性结肠炎的合理用药
糖皮质激素抗炎机制
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溃疡性结肠炎的合理用药
糖皮质激素治疗中-重度活动期UC具有一定优势
研究名称 Marshall.J.K. 1997
类型 Meta分析
Campieri M. 2003
RCT
Gionchetti P.2005
•激素抵抗(Steroid resistance)
•用泼尼松龙减至 10mg/d 3个月不能 再减量或停药3个 月复发
•用泼尼松龙 0.75mg/kg/d治疗 持续4周无效
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溃疡性结肠炎的合理用药
激素依赖与激素抵抗——下一步治疗策略？
•手术
•生物制剂
•免疫 抑制剂
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溃疡性结肠炎的合理用药
127例患者接受AZA治疗其中11例不良反应， 3例发生急性胰腺炎,5例发生明显的骨髓抑制
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溃疡性结肠炎的合理用药
环孢素A(CsA)
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溃疡性结肠炎的合理用药
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有限的证据证明CsA治疗重度UC优于传统治 疗，特别是快速控制活动期UC急性症状； 长期疗效不确切，且CsA相关肾损害长期使 用更显著；
免疫抑制剂
•— 推荐6-巯基嘌呤,硫唑嘌呤,环孢素A用于激素治疗失败 的重症UC患者。
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溃疡性结肠炎的合理用药
硫唑嘌呤(AZA)与6-巯基嘌呤(6-MP)
v AZA在体内生成6-MP,后者干扰嘌呤代谢的所有 环节，产生细胞毒作用;在免疫反应的后期可阻 止淋巴细胞释放巨噬细胞制动因子而抑制局部组 织的炎症反应，故也具有抗炎活性
•是结肠粘膜层和粘膜下 层连续性炎症,疾病通常 先累及直肠,逐渐向全结 肠蔓延。
•
•
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• 克罗恩病 •(Crohn’s disease,CD)
•可累及全消化道,为非连
续性全层炎症,最常累及
部位为末端回肠、结肠
和肛周。
实用内科学 第13版 人民卫生出版社; 炎症性肠病—— 世界胃肠组织全球指南(2009)
5-ASA联合丁氯倍他松灌肠 治疗顽固性远端UC明显优于
单用5-ASA
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溃疡性结肠炎的合理用药
• •
• 糖皮质激素被证明对IBD有益。这些药物只能短期用于诱导缓 解。与西方国家一样，在亚洲，糖皮质激素可以用于同样的临床病因 和IBD患者，注意事项亦相同。在有结核或其他感染性疾病的地区， 激素的应用需要特别谨慎。
qid
肠和大肠
巴柳氮
colazal 5-ASA前体在结肠裂解 结肠
2.25g/tid
奥沙拉嗪
结肠裂解
结肠
0.5-1g/tidqid
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溃疡性结肠炎的合理用药
5-ASA类药物
口服5-ASA(美沙拉嗪)与柳氮磺吡啶疗效上无显著性差 异，但基于柳氮磺吡啶裂解出的磺胺成分所引起的不良 反应，在经济情况允许的条件下，可优先考虑美沙拉嗪 作为轻-中度UC患者的治疗首选； 若病变部位在远端结肠或直肠，可联合局部5-ASA灌 肠治疗，促进局部病变的改善； 针对柳氮磺吡啶的不良反应，应在给药同时加服叶酸 片,并饭后服用，注意多饮水
直肠5-ASA在诱导缓解上明显优于直肠激素灌肠； 直肠5-ASA与口服5-ASA在促进症状改善上无显著差异。
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溃疡性结肠炎的合理用药
5-ASA类药物
商品名
释放部位
作用部位 常用量
柳氮磺吡啶肠
溶片
—
结肠裂解
结肠
1g/d增至24.8g/d
柳氮磺吡啶栓 —
直肠,乙状结肠
直肠，乙 0.5-1g/tid 状结肠
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溃疡性结肠炎的合理用药
口服5-ASA vs.安慰剂——临床症状/内镜下炎症维持缓解率
•
维 持 缓 解 人 数
•400
•5ASA(n=268)
•安慰剂(n=121)
•OR=0.67[0.47,0.95] •5-ASA组：n=467 •安慰剂：n=180
•300 •200 •100
•5-ASA
RCT
Hammond A.2004
RCT
Vernia P.2003
RCT
纳入样本量
结论
33RCTs 177例 217例 38例
51例
5-ASA灌肠在治疗远端UC 上优于糖皮质激素
口服二丙酸倍氯米松治疗广 泛和左半活动性UC安全有效
二丙酸倍氯米松灌肠治疗远 端活动UC安全有效
布地奈德灌肠和倍他米松灌 肠在治疗活动性远端UC同样 有效且不良反应率可能更低
溃疡性结肠炎的合理用药
环孢素A(CsA)
❖ 常用剂量：5-10mg/kg/d(血药浓度监测为主) ❖ 不良反应：
❖ 呈剂量依赖性,剂量降低后减退 ❖ 很常见(≥1/10)——高脂血症,震颤头痛,高血压,肾功能障
碍…… ❖ 常见ຫໍສະໝຸດ Baidu≥1/100)——厌食,高尿酸血,高钾血症,低血镁,感觉
异常,恶心呕吐腹痛腹泻,牙龈增生,肝功能障碍,多毛症,肌 肉抽筋,肌痛……