仿制药的晶型研究技术指导原则

仿制药的晶型研究技术指导原则目录I ． ...............................................................................................................................................3 简介2II ． .........................................................................................................3 术语定义：多晶型和多晶型III ．.............................................................................................................3 药物固体多晶型一般原理A ． .........................................................................................................3 药物固体多晶型的重要性B ． .............................................................................................................................3 多晶型的特征C ． . (3)多晶型对原料药和制剂的影响1． .................................................3 对溶解性、溶解度、生物利用度和生物等效性的影响2． ..................................................................................................... 对药物制剂生产的影响453． .................................................................................................................对稳定性的影响IV ． ..................................................................................................... 仿制药申请的多晶型和同一性55556789V ． .....................................................................................................仿制药申请中对多晶型的考虑A ． ......................................................................................... 评价建立多晶型质量标准的重要性B ． ................................................................................................. 原料药多晶型质量标准的建立C ． ..................................................................... 评价建立药物制剂中多晶型质量标准的重要性附件1 – 决策树1.......................................................................................................................................... 附件2 – 决策树2.......................................................................................................................................... 附件3 – 决策树3..........................................................................................................................................I．简介2必须提交药品的化学、生产和质量控制信息以支持仿制药申请的批准。

本指南旨在帮助那些提交了仿制药申请的申请者，尤其是当申请的原料药存在着多晶型问题时。

具体而言，本品指南提供了：●关于当原料药存在多晶型时评价其一致性的建议●决策树，提供了对原料药和/或制剂中的多晶型监测和控制的建议II．术语定义：多晶型我们建议仿制药申请的申请人对原料药是否存在多晶型进行研究。

本指南中的多晶型是指晶体的或者无定形结构，也包括溶剂化物和水合物，具体描述如下8：●晶体结构，在晶格中具有不同的分子排列和/或构造。

●无定形结构，由无规则的分子排列组成，不具有可识别的晶格。

●溶剂化物是晶体结构，含有定量或不定量的溶剂9。

如果混入的溶剂是水，溶剂化物通常被称为水合物。

III．药物固体多晶型一般原理A．药物多晶型问题的重要性一个原料药的不同晶型可以表现出不同的化学和物理特性，包括熔点、化学反应性、表观溶解度、10溶解速率、光学和机械性质、蒸气压和密度。

这些特性可以直接影响原料药和制剂的生产工艺过程，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。

所以，药物多晶型可以影响药物制剂的质量、安全性和有效性。

B．多晶型的表征有很多办法可以用于表征原料药的多晶型现象。

通过单晶‐X射线衍射确证飞等同结构被认为是目前权威性的确认多晶型的证据。

粉末X射线衍射也可为多晶型的确认提供确凿的证据。

其他方法还包括：显微镜法、热分析法（例如：差热扫描、热重分析和热阶显微镜法）和光谱法（例如：红外，雷曼光谱，固态核磁共振），这些方法可以帮助进一步确证多晶型的特征。

C．多晶型对原料药和制剂的影响1．对溶解性、溶解度、生物利用度和生物等效性的影响一个原料药的固态特性可能会对其表观溶解度有显著的影响。

因为多晶型造成内部固态结构的不同，一个原料药存在不同的多晶型可以有不同的表观溶解度和溶解速率。

当不同的多晶型具有不同的表观溶解度时，我们建议你注意这个不同可能会对药物制剂的生物利用度及生物等效性存在的潜在影响。

药物制剂的生物利用度/生物等效性是否会因为不同多晶型具有不同表观溶解度而受到影响与各种生理学因素有关，这些因素支配着药物吸收的速率和程度，包括胃肠动力、药物溶解度、肠的渗透性。

对于吸收仅受溶解过程影响的药物，不同多晶型间如果具有很大差别的表观溶解度很可能影响其生物利用度/生物等效性。

另一方面，对于吸收仅受肠渗透性影响的药物，不同多晶型具有不同的表观溶解度对其生物利用度/生物等效性影响的可能性很小。

此外，当多晶型表观溶解度足够高，并且相比胃排空速度药物溶解迅速，多晶型不同的溶解度不会影响药物的生物利用度/生物等效性。

药物制剂溶出度检测经常被作为适当的方法评价和控制药品质量。

除了保障仿制药与对原研药生物等效，体外溶出度检测还用于评价仿制药批与批之间的质量一致性和稳定性。

尤其是当偶然因素造成得多晶型改变可能影响药品生物利用度/生物等效性时，这种改变常常可以通过药物溶出度检测而被发现。

2．对药物制剂生产的影响原料药多晶型还可以表现出不同的物理和机械性质，包括吸湿性、粒子形状、密度、流动性和压塑性，这些会影响原料药的处理和/或药物制剂的生产。

因为仿制药申请的申请者应该证明使用经过验证的工艺能够可靠地生产出仿制药，我们建议申请者要非常注意多晶型问题，因为它与药物的生产工艺过程直接相关。

多晶型对药物处理的影响还与处方和工艺有关。

对于直接压片的药物制剂，活性成分的固态特性是药物制剂生产的关键因素，尤其是当原料药占片重的比例较大时。

另一方面，对于湿法制粒的药物制剂，活性成分的固态特性通常被制得的颗粒所掩盖，其固态特性对药物制剂生产产生影响的可能性不大。

在多晶型影响药物制剂工艺的情况下，稳定地生产符合过程中控制和质量标准的药物制剂的能力是最关键的问题。

在生产过程中（如干燥、研磨、微粉化、湿法制粒、喷雾干燥和压片）原料药多晶型可能会发生相转化。

暴露在周围环境中（如湿度和温度）也会导致多晶型的改变。

改变的程度通常与多晶型相对稳定性、相转化的动力学障碍和施加的压力有关。

虽然如此，作为经过验证的生产工艺的一部分，当关键生产工艺的变量已得到充分认识和控制，并且当药物生物利用度/生物等效性已经得到证实，相转化通常不是一个需要过分担心的问题。

3．对稳定性的影响多晶型可以具有不同的物理和化学特性。

在研发时，通常选择一个原料药最稳定热动力学形态，因为它转变为其他多晶型的可能性最低，并且具有最佳的化学稳定性。

但是，由于一些原因（包括提高生物利用度）可能会选择亚稳态。

因为仿制药申请的申请者必须证明仿制药具有足够的稳定性，我们建议将重点放在多晶型对药物稳定性潜在影响的研究上。

虽然如此，因为药物稳定性还受到其他很多因素的影响，包括处方、生产工艺和包装，所以药物制剂的稳定性而非原料药多晶型稳定性才应该是药品质量评价最关心的问题。

IV．多晶型与仿制药的一致性即仿制药的活性成分必须与原研药的活性成分相同。

如果符合相同的鉴别标准，即认为仿制药中的原料药和原研药的是相同的。

除了符合一致性的标准以外，要求每个仿制药申请的申请者证明药物制剂足够稳定，并且和原研药生物等效。

虽然多晶型会影响药物稳定性和生物等效性，但是这些特性还与处方、生产工艺以及原料药和辅料其他物理化学特性（例如：粒度，吸湿性）有关。

使用一个多晶型与原研药不同的原料药可能不会妨碍仿制药申请的申请者开发出生物等效并且稳定的仿制药，仿制药中的原料药不需要与原研药中原料药的多晶型相同。

V．仿制药申请中对多晶型的考虑附件1至3中给出的决策树为仿制药申请的申请者提供了有益的建议，该决策树也用于评价口服固体制剂和口服混悬液中多晶型质量标准制定的合理性。

尽管决策树采用的基本概念主要是基于多晶型对药物生物利用度/生物等效性的影响，我们建议申请者仍然需要考虑多晶型对药物制剂生产以及稳定性的影响。