仿制药的晶型研究技术指导原则

仿制药的晶型研究技术指导原则

目录

I ． ...............................................................................................................................................3 简介2II ． .........................................................................................................3 术语定义：多晶型和多晶型III ．

.............................................................................................................3 药物固体多晶型一般原理A ． .........................................................................................................3 药物固体多晶型的重要性B ． .............................................................................................................................3 多晶型的特征C ． . (3)

多晶型对原料药和制剂的影响1． .................................................3 对溶解性、溶解度、生物利用度和生物等效性的影响2． ..................................................................................................... 对药物制剂生产的影响453． .................................................................................................................

对稳定性的影响IV ． ..................................................................................................... 仿制药申请的多晶型和同一性55556789V ． .....................................................................................................

仿制药申请中对多晶型的考虑A ． ......................................................................................... 评价建立多晶型质量标准的重要性B ． ................................................................................................. 原料药多晶型质量标准的建立C ． ..................................................................... 评价建立药物制剂中多晶型质量标准的重要性附件1 – 决策树1.......................................................................................................................................... 附件2 – 决策树2.......................................................................................................................................... 附件3 – 决策树3..........................................................................................................................................

I．简介2

必须提交药品的化学、生产和质量控制信息以支持仿制药申请的批准。本指南旨在帮助那些提交了仿制药申请的申请者，尤其是当申请的原料药存在着多晶型问题时。具体而言，本品指南提供了：

●关于当原料药存在多晶型时评价其一致性的建议

●决策树，提供了对原料药和/或制剂中的多晶型监测和控制的建议

II．术语定义：多晶型

我们建议仿制药申请的申请人对原料药是否存在多晶型进行研究。本指南中的多晶型是指晶体的或者无定形结构，也包括溶剂化物和水合物，具体描述如下8：

●晶体结构，在晶格中具有不同的分子排列和/或构造。

●无定形结构，由无规则的分子排列组成，不具有可识别的晶格。

●溶剂化物是晶体结构，含有定量或不定量的溶剂9。如果混入的溶剂是水，溶剂

化物通常被称为水合物。

III．药物固体多晶型一般原理

A．药物多晶型问题的重要性

一个原料药的不同晶型可以表现出不同的化学和物理特性，包括熔点、化学反应性、表观溶解度、10溶解速率、光学和机械性质、蒸气压和密度。这些特性可以直接影响原料药和制剂的生产工艺过程，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。所以，药物多晶型可以影响药物制剂的质量、安全性和有效性。

B．多晶型的表征

有很多办法可以用于表征原料药的多晶型现象。通过单晶‐X射线衍射确证飞等同结构被认为是目前权威性的确认多晶型的证据。粉末X射线衍射也可为多晶型的确认提供确凿的证据。其他方法还包括：显微镜法、热分析法（例如：差热扫描、热重分析和热阶显微镜法）和光谱法（例如：红外，雷曼光谱，固态核磁共振），这些方法可以帮助进一步确证多晶型的特征。

C．多晶型对原料药和制剂的影响

1．对溶解性、溶解度、生物利用度和生物等效性的影响

一个原料药的固态特性可能会对其表观溶解度有显著的影响。因为多晶型造成内部固态结构的不同，一个原料药存在不同的多晶型可以有不同的表观溶解度和溶解速率。