干扰素药理及分类

干扰素药理及分类

干扰素是一种细胞因子，它是机体感染病毒时，宿主细胞通过抗病毒应答反应，而产生的一组结构类似、功能相近的低分子糖蛋白。英文名称为Interferon，简称IFN。

干扰素是1957年英国科学家发现的。他们把灭活的流感病毒作用于小鸡细胞，结果发现这些细胞产生了一种可溶性物质，这种物质能抑制流感病毒，并且能干扰其它病毒的繁殖，因此，他们将这种物质称为“干扰素”。以后科学家们进一步发现，机体对入侵的异种核酸（包括病毒）都产生干扰素以进行防御。当机体细胞受到病毒感染时，机体细胞产生干扰素，干扰病毒复制，它是机体抗病毒感染的防御系统。

根据干扰素蛋白质的氨基酸结构、抗原性和细胞来源，可将其分为：IFN-α、IFN-β、IFN-γ三大类（IFN-ω属于IFN-α家族，其结构和大小与其它IFN-α稍有差异，但抗原性有较大的不同）。现在公认IFN-β和IFN-γ只有一个亚型，而IFN-α有约二十余个亚型。

由人体白细胞产生的干扰素为IFN-α，又称人白细胞干扰素。由于其蛋白分子的变异和肽类氨基酸序列第23位和第34位的不同，又可分为：α－2a（23位为赖氨酸，34位为组氨酸）、α－2b（23位为精氨酸，34位为组氨酸）、α－2c（23位和34位都为精氨酸）三种。α-干扰素作用最强。其作用机理在于阻断病毒繁殖和复制，但不能进入宿主细胞直接杀灭病毒，而是与细胞膜接触并在细胞内产生一种特殊蛋白质即抗病毒蛋白（AVP），后者可抑制病毒mRNA信息的传递，从而阻止病毒在宿主细胞内繁殖。干扰素在病毒感染的细胞中还能诱导蛋白激酶及2＇5＇寡腺苷合成酶（2＇5＇AS）的产生，然后2＇5＇AS激活一个内源性核酸内切酶降解病毒RNA，同时蛋白激酶能灭活核糖体合成2所必需的酶，从而使蛋白合成减少，病毒生长受到阻抑。干扰素对β细胞的功能，在一定条件下起抑制或增进作用，如干扰素浓度高时有明显抑制抗体反应，临床应用大剂量IFN-α治疗慢性病毒性肝炎，可使血清IgG、IgM异常升高者得到改善或恢复，其作用亦系干扰素抑制β细胞的作用，使浆细胞制造免疫球蛋白抗体过多现象得到缓解所致。干扰素对效应细胞

的作用，它可以增加组织相容抗原-Ⅰ（HLA-1）的表达，这些抗原对杀伤性T细胞识别靶细胞是十分重要。

由人纤维母细胞产生的为IFN-β，又称人纤维母细胞干扰素，其结构与IFN-α相似。干扰素β-1α是一个含166个氨基酸的重组糖蛋白，β-1b是一个含165个氨基酸的重组蛋白，二者均有抗病毒和免疫调节作用。它们已被FDA批准用于多发性硬化症复发期与复发缓解病人，以减少临床发作频率，但其作用机制尚不清楚。

由特异性抗原刺激T淋巴细胞所产生的为IFN-γ，有报道证实IFN-γ有增加白细胞介素-2（IL-2）受体作用，而IL-2又可增加有丝分裂刺激淋巴细胞诱生IFN-γ，故IL-2与γ-IFN在功能上有密切联系和协调作用。

干扰素（IFN）最初是因其抗病毒活性而应用的，它们还具有重要的免疫调节活性，干扰素与细胞表面的特异性受体结合后可引起一系列的细胞效应：诱导某些酶的合成、抑制细胞增殖、增强免疫活性，包括提高巨噬细胞的吞噬功能和加强T淋巴的特异性毒性作用。重组干扰素α-2b是通过基因工程技术从大肠杆菌获得的，属于天然存在的小蛋白分子家族，由病毒感染和其他诱因引起的反应性细胞分泌，它可用于许多肿瘤的治疗，也可用于传染性疾病，慢性乙型肝炎和尖锐湿疣的治疗。干扰素γ-1b是不同于其他干扰素的重组多肽，可激活吞噬细胞并在其中产生代谢物，对多种微生物具有毒性作用。用于减低慢性肉芽肿性疾病相关的感染频率和严重程度。

——如何使用干扰素

在应用干扰素治疗乙肝时，需要注意两个方面的问题：

(1)剂量；多年以前刚开始使用干扰素时，剂量一般都比较小，每次100万单位。虽然病人副反应比较轻，但疗效却不好。以后多年来，国内外的常规剂量是300万单位／次，隔日一次，疗效较前有了明显的提高。近年来开始有人应用更大剂量的干扰素，如500万～1000万单位，疗效较

以前又有所提高。目前认为，在1000万单位的范围内，提高剂量可以提高疗效，但副反应也随之增加。当单次剂量超过1000万单位时，副反应过大，病人不容易耐受，而且疗效也未见进一步提高。亚洲人种由于体型较小，也不适合用更大剂量。所以现在比较流行的观点是500－600万单位／次，隔日一次，比较合适。也有人主张最初1～2周可以每日—次，然后再改为隔日一次，疗效可能会更好。当然，如果因为经济问题，或因副反应问题而不能耐受更大剂量的干扰素那么每次300万单位的剂量也是可以的。或者先用100万单位的剂量诱导耐受，然后逐渐增加剂量到常规量。总之，干扰素的剂量要个体化，因人而异，以能够平安耐受为准。如果不能耐受干扰素的副作用，那么就谈不上疗效的问题了。

(2)疗程；最初干扰素治疗的疗程多为三个月，但大量的疗程观察表明，三个月的疗程为时太短，很多病人还未来得及显出疗效便已停药。在干扰素治疗乙肝时，早期常常表现为转氨酶升高，此为干扰素的“治疗反应”。待干扰素的疗效出：现后，转氨酶开始下降一伴以上。所以现在要求随着病毒复制指标的阴转。这整个过程往往需要半年的干扰素疗程最好在6个月或以上，能到10～12个月更好。过去在治疗三个月时常常做化验看看转氨酶和病毒指标的情况，如病毒复制指标没有阴转，转氨酶仍然升高，则判定为干扰素无效，停止用药。现在认为以三个月为限，判定疗效时间太短，很多病人只要坚持用下去还会奏效的。提前放弃治疗对病人不利。所以现在的观点是只要病人能够耐受干扰素的副作用，只要肝功能未出现明显恶化，就可以将疗程再延长下去，可达一年以上。个别成功的病例甚至在用药的两年后才出现长期稳定的疗效。对疗效的观察目前提倡治疗前后的两次肝活检，因为观察肝细胞坏死是否减轻，肝纤维化是否减轻，比之观察转氨酶是否下降，病毒复制指标是否阴转更具有实际意义。肝纤维化的进展才是肝病进展的核心，而转氨酶和病毒指标只是——些表面的东西。阻断了肝硬化，阻断了肝癌的发生，就是我们目前所能得到的最好结果了。