《血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则(第六次修订版)》(2020)要点
血液病侵袭性真菌感染的诊断及治疗原则
发或未缓解
• （２）治疗相关因素：接受aLLo-HSCT、接受治疗出 现ANC缺乏，ANC绝对计数（ANC） ＜0.5 ×109/L］ 、重度粒缺ANC ＜ 0.1×109 /L）和长时间粒缺（粒 缺时间持续＞10d）、应用免疫抑制剂或移植后出现 移植物抗宿主病（GVHD）等
详见下表
因素
宿主因素
临床诊断侵袭性真菌病的诊断标准
具体标准
１.近期发生中性粒细胞缺乏（中性粒细胞计数 ＜ 0.5 ×109/L ）并持续 10d 以上 ２.接受异基因造血干细胞移植 ３.应用糖皮质激素超过 3周（0.3 mg/Kg －１ ·ｄ －１以上， 变应性支气管肺曲霉菌病除外） ４.90d 内应用过 Ｔ 细胞免疫抑制剂（如环孢素 Ａ、肿瘤坏 死因子、某些单抗如 ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ） 或核苷类 似物 ５.侵袭性真菌感染病史 ６.患者同时患有艾滋病或遗传性免疫缺陷（如慢性肉芽肿或 联合免疫缺陷病）
取得标本，培养出霉菌或黑色酵母 样菌（不包括支气管肺泡灌洗液、 头颅窦腔、尿液）
无菌部位标本（包括２４ ｈ 内的 引流液） 培养出酵母菌，并与临床 及影像学符合
血液 抗原检测
血清／脑脊液
血培养（曲霉菌除外） 不适用
酵母菌或酵母样菌 隐球菌抗原阳性
（二）临床诊断IFD： 二、诊断标准
至少具有１ 项宿主因素 １ 项临床标准 １ 项微生物学标准
• 2、血液恶性病化疗一IF、D相IF关D流行病学 独立危险因素：
• 男性
• 既往真菌感染病史
• 未缓解疾病接受诱导或再诱 导化疗、
• 中心静脉置管
血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染诊断标准与治疗原则（修订版）解析
血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染诊断标准与治疗原则（修订版）解析《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染诊断标准与治疗原则(修订版)》解析北京大学人民医院血液病研究所所长黄晓军教授近些年,血液病治疗中出现越来越多的真菌感染,尤其是接受非亲缘性异体造血干细胞移植(HSCT)或大剂量化疗的患者,并发侵袭性真菌感染(IFI)日益成为导致血液病/恶性肿瘤患者死亡的重要病因之一,同时大多数临床医生在处理真菌感染方面经常会遇到很多棘手的问题,如真菌感染的诊断、治疗时机及疗程等问题。
为此中国侵袭性感染工作组在王爱霞教授和翁心华教授的领导下,于2005年编写了《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)》,2007年专家组对该草案作了进一步修订,从而形成了目前的指南性文件——《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(修订版)》,以帮助该领域的临床工作者能够更好地解决临床问题。
该指南是国内第一个关于IFI诊治的系统性描述文件,统一了国内IFI命名,对IFI认识的普及起到标志性的作用,并为进一步深入研究IFI的诊治奠定了基础。
与国际上发表的其他有关IFI诊治指南比较,新版指南同时结合了中国临床实践的现状和体会,在细节上进行了变动,例如具体易感因素的确定。
欧洲肿瘤治疗与研究协作组(EORTC)制定的《侵袭性真菌感染诊断指南》中,将发热(体温在38 ℃以上)作为IFI宿主的易感因素,但在该指南中,此点并未列入宿主易感因素,而被列为侵袭性真菌感染的临床表现。
美国血液学会则将血液系统患者群分为高、中、低危人群。
对具有不同危险因素人群的诊断倾向不同,但诊断方式与治疗内容无本质区别。
由于我国目前尚缺乏大型、前瞻性的调查资料,因此确定宿主的易感因素更多的是参照国外资料及专家经验。
IFI的分层诊断和定义IFI的分层诊断和定义要考虑三方面因素:宿主因素、临床标准和微生物标准。
该新版指南中,临床诊断依然分为主要临床标准和次要临床标准,尽管近来国外专家组在其指南中取消了所谓的主要和次要临床标准,但中国专家一致认为,考虑到国内医生对真菌还需要一个长时间的认知过程,区分主要与次要标准有助于辨识真菌感染,从而进行相应的积极治疗,因此指南中仍保留了主要和次要临床标准。
中国血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则详解演示文稿
第7页，共28页。
侵袭性曲霉患者在血液科和ICU最为常见
血液科
1994-1999年法国一项前瞻性流行病学调查结果
ICU 免疫科 感染科 其它科室(包括内科/呼吸科)
6.0% 4.0%
12.0%
15.00%
63.0%
Cornet m et al. J Hosp infect. 2002;514:288-296
第24页，共28页。
部分缓解 partial response
▪ 患者在观察期内存活，IFI 相关的症状和体 征、影像学异常有所改善（霉菌感染病灶 直径减少在25%以上），
▪ 微生物学证据提示真菌清除，或有定量的 标志物检测提示真菌负荷降低（只包括GM 试验）。
第25页，共28页。
无效（failure）
念珠菌检出率构成比
1.5%
175/11802
23/268
住院时检测1
尸检结果*2
* 1999-2003年,对三级肿瘤监护中心血液肿瘤患者的尸检结果显示
念珠菌尸检检出率构成比006;91:1068-1075.
2. Chamilos G,et al.Haematological.2006;91:986-989
第13页，共28页。
确诊IFI
深部组织真菌感染 (霉菌)：
▪ 相关组织存在损害时（镜下可见或影像学 证据确凿），在针吸或活检取得的组织中， 采用组织化学或细胞化学方法检获菌丝或 球形体（非酵母菌的丝状真菌）；或在通 常无菌而临床表现或放射学检查支持存在 感染的部位，在无菌术下取得的标本，其 培养结果呈阳性。
▪ 曲霉菌或毛霉菌: ▪ 曲霉菌:伊曲康唑,伏立康唑,卡泊芬净,两性霉素-B等 ▪ 毛霉菌:目前只有两性霉素-B ▪ 卡氏肺囊虫: ▪ 复方新诺明
(精选课件)血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则PPT幻灯片
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背景
侵袭性真菌病（invasive fungal disease IFD）系指 真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致 炎症反应及组织损伤的感染性疾病。
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2
背景
参照： 欧洲癌症研究和治疗组织-感染性疾病协作组（EORTC-IDG） 美国真菌病研究组（MSG）标准 美国感染性疾病学会（IDSA）指南 欧洲白血病抗感染委员会（ECIL）等指南 对我国2013年版侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则[7]进行了再次修订。
检查/标本
镜检/无菌部位标本
培养
无菌部位标本
血液 抗原检测 血清/脑脊液
霉菌
酵母菌
针吸标本或活检标本、组织 病理学、细胞病理学或直接 镜检显示真菌菌丝或黑色酵 母样菌，伴随组织损害证据
在本版诊治原则中，结合我国在恶性血液病IFD流行病学的最新研究进展[89]，在诊断体系中保留了确诊（proven）、临床诊断（probale）及拟诊 （possible），并沿用未确定（undefined）的诊断分层；治疗方面则按 预防治疗（antifungal prohylaxis）、经验治疗（empirical antifungal therapy）、诊断驱动治疗（diagnoticdriben antifungal therapy）及 目标治疗（targeted antifungal therapy）的策略进行分层和修订。
拟诊IFD
+
特征性改变
-
-
诊断驱动治疗
临床诊断 IFD
+
特征性改变
+
-
目标治疗
确诊IFD
临床医疗教学资料之三十二：血液病、恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则
菌属和除马尔尼菲青霉的其他青霉属)、念 珠菌或其他酵母菌阳性，同时临床症状及 体征符合相关致病菌的感染。
诊断标准-临床诊断IFD
具有至少1项宿主因素、1项临床标准及1项微生物学标准。 （一）宿主因素 • 1.近期发生中性粒细胞缺乏(中性粒细胞计数<500／肛1)并持续
10 d以上 • 2.接受异基因造血干细胞移植 • 3.应用糖皮质激素超过3周(0.3mg/kg/d以上)(变应性支气管肺曲
霉菌病除外) • 4.90 d内应用过T细胞免疫抑制剂(如环孢素A，肿瘤坏死因子α，
某些单抗如alemtuzumab)或核苷类似物 • 5.侵袭性真菌感染病史 • 6.患者同时患有艾滋病或遗传性免疫缺陷(如慢性肉芽肿或联合
血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真 菌病的诊断标准和治疗原则
2013年8月中国侵袭性真茵感染工 作组
定义
• 侵袭性真菌病(invasive fungal disease，IFD)系指 真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、 繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的疾病。
• 在本版诊治原则中“侵袭性真菌病”的概念代 替了此前的“侵袭性真菌感染(invasive fungal infection，IFI)”。“感染”更多描述的是病原 菌与宿主的一种共存状态，而“病”则描述的 是病原菌在体内侵袭、繁殖造成器官组织损伤 的病理现象，更能反映一种病理状态。
治疗原则-预防治疗
• 2.再次预防(secondary antifungal prophylaxis， SAP)：是指对既往有确诊或临床诊断IFD病 史的患者，在真菌感染达到完全或部分缓 解后再接受化疗或造血干细胞移植并会导 致长期中性粒细胞缺乏或重度免疫抑制时， 给予能够覆盖既往感染真菌的广谱抗真菌 药物以预防真菌感染的复发或新发IFD。
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《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则（第六次修订版）》（2020）要点侵袭性真菌病（IFD）系指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的感染性疾病。
2017年第五次修订以来，血液肿瘤领域出现了很多新治疗手段（如靶向治疗等），同时IFD诊断方法累积了更多的临床研究数据，这些方面对IFD的高危人群、IFD的流行病学、IFD诊治策略都带来了一些变化。
本版诊治原则流行病学部分进行了相应修订；诊断体系上保留了确诊、临床诊断及拟诊、未确定的诊断分层；治疗方面则仍按预防治疗、经验治疗、诊断驱动治疗及目标治疗的策略进行修订；新增体外药敏试验、治疗性药物浓度监测相关内容。
流行病学一、血液病/恶性肿瘤患者IFD流行病学特征国内前瞻性、多中心流行病学研究（CAESAR 研究）显示，接受化疗血液恶性肿瘤患者中，确诊和临床诊断IFD总发生率为2.1%。
近年来肿瘤分子靶向治疗的应用也导致IFD风险的增高，尤其是布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。
念珠菌和曲霉菌是血液病患者IFD最常见致病菌。
真菌血症以念珠菌多见；肺部IFD以丝状真菌为主，其中曲霉菌为主要致病菌。
IFD是血液系统恶性肿瘤患者重要死亡原因之一。
二、血液病/恶性肿瘤患者IFD危险因素和评估导致临床侵袭性真菌感染的危险因素众多，常见因素包括：导致IFD的危险因素众多，常见因素包括：（1）疾病因素：基础疾病MDS/AML、疾病初发、复发或未缓解；（2）治疗相关因素：接受异体造血干细胞移植、接受治疗后出现粒细胞缺乏［中性粒细胞计数（ANC）<0.5×109/L］、重度粒细胞缺乏（ANC< 0.1×109/L）和长时间粒细胞缺乏（粒细胞缺乏时间持续>10d）、应用免疫抑制剂或移植后出现移植物抗宿主病（GVHD）、接受小分子激酶抑制剂（如BTK抑制剂）治疗等；（3）患者合并症：合并糖尿病、呼吸道基础疾病、既往真菌感染病史等；（4）环境因素：未在全环境保护条件下接受化疗和/或造血干细胞移植、接受治疗医院存在建筑工地等。
诊断标准IFD诊断分为确诊、临床诊断、拟诊和未确定4个级别（表1），具体诊断标准如下。
一、确诊IFD（表2）（一）深部组织真菌感染1. 霉菌：相关组织存在损害时（镜下可见或影像学证据确凿），在针吸或活检取得组织中采用组织化学或细胞化学方法检获菌丝或球形体（非酵母菌丝状真菌）；或在通常无菌而临床表现或放射学检查支持存在感染部位，无菌术下取得标本培养结果呈阳性。
2. 酵母菌：从非黏膜组织采用针吸或活检取得标本，通过组织化学或细胞化学方法检获酵母菌细胞和/或假菌丝；或通常无菌而临床表现或放射学检查支持存在感染部位（不包括尿道、副鼻窦和黏膜组织），无菌术下取得的标本培养结果呈阳性；或脑脊液经镜检（印度墨汁或黏蛋白卡红染色）发现隐球菌或抗原反应呈阳性。
3. 肺孢子菌：肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。
（二）真菌血症血液真菌培养出现或获得霉菌（不包括曲霉菌属和除马尔尼菲青霉的其他青霉属）、念珠菌或其他酵母菌阳性，同时临床症状及体征符合相关致病菌的感染。
二、临床诊断IFD具有至少1项宿主因素、1项临床标准及1项微生物学标准（表3）。
三、拟诊IFD具有至少1项宿主因素、1项临床标准，而缺乏微生物学标准。
四、未确定IFD具有至少1项宿主因素，但临床证据及微生物结果不符合确诊、临床诊断及拟诊IFD标准。
五、影像学和微生物学检查在临床诊断中的意义1. 影像学检查：影像学检查是目前IFD诊断的重要手段，有助于判断感染部位、感染类型、病灶数量和大小、局部浸润和指导CT引导穿刺活检和相应部位支气管镜检和肺泡灌洗，是IFD临床诊断重要参照标准之一。
2. 微生物学检查：真菌抗原检测是IFD诊断的重要微生物学检查，其中（1，3）-β-D-葡聚糖试验（G试验）和半乳甘露聚糖试验（GM试验）被推荐用于IFD早期诊断的重要筛选指标。
FD的治疗一、预防治疗（一）初级预防1. 初级预防：初级预防是指具有IFD高危因素患者，出现感染症状前预先应用抗真菌药物防止IFD发生。
具有IFD高危因素患者，如异基因造血干细胞移植患者、急性白血病（包括MDS）初次诱导或挽救化疗患者、预计中性粒细胞减少持续>10d患者、伴有严重中性粒细胞缺乏或接受抗胸腺球蛋白（ATG）治疗或造血干细胞移植的重症再生障碍性贫血等，应接受抗真菌预防。
初级预防推荐抗真菌药物：（1）中性粒细胞缺乏化疗患者：泊沙康唑（200 mg，3次/d，口服）、氟康唑（200～400mg/d，口服或静脉滴注）、伊曲康唑（200 mg，2次/d，静脉序贯口服）、伏立康唑（4mg/kg，2次/d，静脉序贯口服。
（2）异基因造血干细胞移植患者：泊沙康唑、米卡芬净（50mg/d，静脉滴注）、氟康唑（200～400mg/d，口服或静脉滴注）、伊曲康唑、伏立康唑和卡泊芬净（50mg/d，静脉滴注）等。
2. 再次预防：再次预防是指对既往具有确诊或临床诊断IFD病史患者，在IFD达到完全或部分缓解后再次接受化疗或造血干细胞移植治疗时，给予抗真菌药物以防止IFD再次发生。
再次预防推荐抗真菌药物首选既往抗真菌治疗有效药物，剂量与初级预防相同，多采用伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬净或两性霉素等。
3. 预防性治疗疗程：预防治疗疗程主要取决于患者IFD高危因素的改善，如再生障碍性贫血或接受化疗病例应覆盖粒细胞缺乏期（至中性粒细胞恢复>0.5×109/L），造血干细胞移植患者一般至少覆盖移植后3个月，合并急性或慢性GVHD接受免疫抑制药物治疗则疗程应延长至GVHD临床症状控制，免疫抑制剂基本减停为止。
二、经验治疗和诊断驱动治疗1. 经验治疗：经验治疗以持续粒细胞缺乏伴发热且广谱抗菌药物治疗4～7d无效作为启动治疗主要标准，推荐适用于IFD高危患者；对于IFD 低危患者，则推荐在出现临床影像学异常或血清GM/G 试验阳性等IFD 诊断依据时进行，即诊断驱动治疗。
血液病患者IFD病原体中曲霉菌多见，因此经验性抗真菌治疗药物一般选择覆盖曲霉菌的广谱抗真菌药物，目前可选择药物包括卡泊芬净（70 mg/d静脉滴注1剂，随后50mg/d静脉滴注）、脂质体两性霉素B（3mg·kg-1·d-1静脉滴注）、两性霉素B（0.5～1.5mg·kg-1·d-1静脉滴注）、米卡芬净（100～150mg/d静脉滴注）和伏立康唑（6mg/kg，1次/12h，静脉滴注2剂；随后4mg/kg，1次/12h，静脉滴注，或200mg，2次/d 口服）、伊曲康唑（200mg/12h 静脉滴注4剂，随后200mg/d 静脉滴注）。
对于已经接受广谱抗真菌药物预防的患者，在需要启动IFD经验治疗时的药物选择仍不明确，一般推荐换用其他类型抗真菌药物，如棘白菌素类（卡泊芬净）或脂质体两性霉素B。
2. 诊断驱动治疗：诊断驱动治疗指患者在无临床感染症状或出现广谱抗菌药物治疗无效持续中性粒细胞缺乏发热时，合并IFD的临床影像学标志（如肺部CT出现曲霉菌感染相关影像学改变）和微生物学标志（如GM/G 试验阳性、非无菌部位或非无菌操作所获得的标本真菌培养或镜检阳性）时，尚未达到确诊或临床诊断IFD时给予的抗真菌治疗。
诊断驱动治疗的药物选择原则可参考经验治疗，选择药物包括卡泊芬净、米卡芬净、伏立康唑、伊曲康唑、两性霉素B及其脂质体。
3. 经验治疗和诊断驱动治疗疗程：经验治疗和诊断驱动疗程根据IFD证据而定，至少应用至体温降至正常、临床状况稳定，诊断驱动治疗应包括IFD相关微生物学和/或影像学指标恢复正常。
三、IFD目标治疗IFD的目标治疗是指患者达到临床诊断或确诊IFD标准时而进行的抗真菌治疗。
（一）念珠菌感染目标治疗1. 念珠菌血症：念珠菌血症患者，卡泊芬净（70mg/d静脉滴注1剂，随后50mg/d 静脉滴注）和米卡芬净（100mg/d静脉滴注）均为初始治疗推荐药物；氟康唑（800mg/d静脉滴注1剂，随后400mg/d静脉滴注），脂质体两性霉素B、伏立康唑和伊曲康唑可作为备选。
2. 播散性念珠菌病：对临床情况稳定、没有中性粒细胞缺乏患者使用氟康唑400mg/d静脉滴注或伊曲康唑静脉滴注。
伴中性粒细胞缺乏的播散性念珠菌病、治疗无效或临床情况不稳定患者，推荐棘白菌素类、两性霉素B及其脂质体、伏立康唑等。
3. 中枢神经系统念珠菌病：中枢神经系统念珠菌病推荐脂质体两性霉素B和伏立康唑治疗。
（二）侵袭性曲霉菌病（IA）的目标治疗1. IA治疗药物选择：临床诊断和确诊IA患者治疗一线推荐伏立康唑（6 mg/kg，1次/12h，静脉滴注2剂；随后4mg/kg，1次/12h，静脉滴注）。
2. 联合治疗：IA目标治疗常规推荐抗真菌药物单药治疗，对于单药治疗失败或无法耐受、多部位或耐药真菌感染的高危病例，为扩大抗真菌谱覆盖范围并增强疗效，可采用两种药物进行联合治疗。
四、IFD辅助治疗宿主中性粒细胞数量和功能异常以及免疫抑制状态是IFD危险因素，而中性粒细胞和免疫功能恢复则与IFD治疗预后相关。
临床适当减停免疫抑制剂，粒细胞集落刺激因子应用和/或中性粒细胞输注有助于IFD治疗。
五、真菌药敏试验通常，实验室进行真菌药敏试验的目的为检测获得性耐药，避免或减少临床治疗失败。
实验室并非要对所有分离株进行常规药敏试验。
只有来自严重感染部位分离株、需要长期抗真菌治疗的分离株或抗真菌治疗过程中需要药敏试验的分离株才需要进行真菌药敏试验。
六、治疗性药物浓度监测在使用伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑过程中进行治疗性药物浓度监测（TDM）有助于减少抗真菌预防或治疗的失败率。
IFD的疗效评估IFD疗效评估包括临床症状和体征、影像学和微生物学定期评估。
影像学评估如CT检查时间依据IFD临床进展和/或恢复速度而定。
评估疗效时应关注治疗后7～10d，部分治疗有效和/或伴粒细胞恢复患者CT病灶可呈一过性增大（最高达4倍），因此临床症状和体征明显好转患者推荐治疗14d复查CT。
微生物学检查如IFD血清学标志（GM/G试验结果）与抗真菌疗效相关，其水平持续增高提示预后不良，持续下降则提示治疗有效，但不推荐作为疗效评估尤其是抗真菌治疗停药的唯一指标，需与影像学、临床症状和体征评估相结合。
抗真菌治疗疗效判断标准见表8。