《血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则(第六次修订版)》(2020)要点

《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则（第六

次修订版）》（2020）要点

侵袭性真菌病（IFD）系指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的感染性疾病。2017年第五次修订以来，血液肿瘤领域出现了很多新治疗手段（如靶向治疗等），同时IFD诊断方法累积了更多的临床研究数据，这些方面对IFD的高危人群、IFD的流行病学、IFD诊治策略都带来了一些变化。本版诊治原则流行病学部分进行了相应修订；诊断体系上保留了确诊、临床诊断及拟诊、未确定的诊断分层；治疗方面则仍按预防治疗、经验治疗、诊断驱动治疗及目标治疗的策略进行修订；新增体外药敏试验、治疗性药物浓度监测相关内容。

流行病学

一、血液病/恶性肿瘤患者IFD流行病学特征

国内前瞻性、多中心流行病学研究（CAESAR 研究）显示，接受化疗血液恶性肿瘤患者中，确诊和临床诊断IFD总发生率为2.1%。

近年来肿瘤分子靶向治疗的应用也导致IFD风险的增高，尤其是布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。

念珠菌和曲霉菌是血液病患者IFD最常见致病菌。真菌血症以念珠菌多见；肺部IFD以丝状真菌为主，其中曲霉菌为主要致病菌。

IFD是血液系统恶性肿瘤患者重要死亡原因之一。

二、血液病/恶性肿瘤患者IFD危险因素和评估

导致临床侵袭性真菌感染的危险因素众多，常见因素包括：导致IFD的危险因素众多，常见因素包括：（1）疾病因素：基础疾病MDS/AML、疾病初发、复发或未缓解；（2）治疗相关因素：接受异体造血干细胞移植、接受治疗后出现粒细胞缺乏［中性粒细胞计数（ANC）<0.5×109/L］、重度粒细胞缺乏（ANC< 0.1×109/L）和长时间粒细胞缺乏（粒细胞缺乏时间持续>10d）、应用免疫抑制剂或移植后出现移植物抗宿主病（GVHD）、接受小分子激酶抑制剂（如BTK抑制剂）治疗等；（3）患者合并症：合并糖尿病、呼吸道基础疾病、既往真菌感染病史等；（4）环境因素：未在全环境保护条件下接受化疗和/或造血干细胞移植、接受治疗医院存在建筑工地等。

诊断标准

IFD诊断分为确诊、临床诊断、拟诊和未确定4个级别（表1），具体诊断标准如下。

一、确诊IFD（表2）

（一）深部组织真菌感染

1. 霉菌：相关组织存在损害时（镜下可见或影像学证据确凿），在针吸或活检取得组织中采用组织化学或细胞化学方法检获菌丝或球形体（非酵母菌丝状真菌）；或在通常无菌而临床表现或放射学检查支持存在感染部位，无菌术下取得标本培养结果呈阳性。

2. 酵母菌：从非黏膜组织采用针吸或活检取得标本，通过组织化学或细胞化学方法检获酵母菌细胞和/或假菌丝；或通常无菌而临床表现或放射学检查支持存在感染部位（不包括尿道、副鼻窦和黏膜组织），无菌术下取得的标本培养结果呈阳性；或脑脊液经镜检（印度墨汁或黏蛋白卡红染色）发现隐球菌或抗原反应呈阳性。

3. 肺孢子菌：肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。

（二）真菌血症

血液真菌培养出现或获得霉菌（不包括曲霉菌属和除马尔尼菲青霉的其他

青霉属）、念珠菌或其他酵母菌阳性，同时临床症状及体征符合相关致病菌的感染。

二、临床诊断IFD

具有至少1项宿主因素、1项临床标准及1项微生物学标准（表3）。

三、拟诊IFD

具有至少1项宿主因素、1项临床标准，而缺乏微生物学标准。

四、未确定IFD

具有至少1项宿主因素，但临床证据及微生物结果不符合确诊、临床诊断及拟诊IFD标准。

五、影像学和微生物学检查在临床诊断中的意义

1. 影像学检查：影像学检查是目前IFD诊断的重要手段，有助于判断感染部位、感染类型、病灶数量和大小、局部浸润和指导CT引导穿刺活检和相应部位支气管镜检和肺泡灌洗，是IFD临床诊断重要参照标准之一。

2. 微生物学检查：真菌抗原检测是IFD诊断的

重要微生物学检查，其中（1，3）-β-D-葡聚糖试验（G试验）和半乳甘露聚糖试验（GM试验）被推荐用于IFD早期诊断的重要筛选指标。

FD的治疗

一、预防治疗

（一）初级预防

1. 初级预防：初级预防是指具有IFD高危因素患者，出现感染症状前预先应用抗真菌药物防止IFD发生。具有IFD高危因素患者，如异基因造血干细胞移植患者、急性白血病（包括MDS）初次诱导或挽救化疗患者、预计中性粒细胞减少持续>10d患者、伴有严重中性粒细胞缺乏或接受抗胸腺球蛋白（ATG）治疗或造血干细胞移植的重症再生障碍性贫血等，应接受抗真菌预防。

初级预防推荐抗真菌药物：（1）中性粒细胞缺乏化疗患者：泊沙康唑（200 mg，3次/d，口服）、氟康唑（200～400mg/d，口服或静脉滴注）、伊曲康唑（200 mg，2次/d，静脉序贯口服）、伏立康唑（4mg/kg，2次/d，静脉序贯口服。（2）异基因造血干细胞移植患者：泊沙康唑、米卡芬

净（50mg/d，静脉滴注）、氟康唑（200～400mg/d，口服或静脉滴注）、伊曲康唑、伏立康唑和卡泊芬净（50mg/d，静脉滴注）等。

2. 再次预防：再次预防是指对既往具有确诊或临床诊断IFD病史患者，在IFD达到完全或部分缓解后再次接受化疗或造血干细胞移植治疗时，给予抗真菌药物以防止IFD再次发生。再次预防推荐抗真菌药物首选既往抗真菌治疗有效药物，剂量与初级预防相同，多采用伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬净或两性霉素等。

3. 预防性治疗疗程：预防治疗疗程主要取决于患者IFD高危因素的改善，如再生障碍性贫血或接受化疗病例应覆盖粒细胞缺乏期（至中性粒细胞恢复>0.5×109/L），造血干细胞移植患者一般至少覆盖移植后3个月，合并急性或慢性GVHD接受免疫抑制药物治疗则疗程应延长至GVHD临床症状控制，免疫抑制剂基本减停为止。

二、经验治疗和诊断驱动治疗

1. 经验治疗：经验治疗以持续粒细胞缺乏伴发热且广谱抗菌药物治疗4～7d无效作为启动治疗主要标准，推荐适用于IFD高危患者；对于IFD 低危患者，则推荐在出现临床影像学异常或血清GM/G 试验阳性等IFD 诊断依据时进行，即诊断驱动治疗。血液病患者IFD病原体中曲霉菌多见，因此经验性抗真菌治疗药物一般选择覆盖曲霉菌的广谱抗真菌药物，目前