医学检验分析目标质量控制

分析目标质量控制

现代质量管理大体经历了3个阶段：质量检验阶段，统计质量管理阶段和全面质量管理阶段。

（一）质量检验阶段20世纪前，产品质量基本依靠操作者的技艺和经验来保证，可称为“操作者的质量管理”。

（二）统计质量管理阶段由于“事后把关”的检验难以预防不合格的发生，而且“事后把关”对于大批量生产和破坏性检验也难以适用，所以从20世纪20年代开始，一些国家（如英国、美国、德国、前苏联等）相继制定并发布了公差标准，以保证批量产品的互换性和质量的一致性。统计质量管理把以前质量管理中的“事后把关”变成事先控制、预防为主、防检结合，并开创了把数理方法应用于质量管理的新局面。

（三）全面质量管理阶段20世纪60年代初费根堡姆和朱兰提出了全面质量管理。全面质量管理是一种管理途径，它的特点就是在最经济的水平上，考虑到充分满足客户要求的条件下进行市场研究、设计、生产和服务，将企业内各部门的研制质量、维持质量和提高质量的活动连成一个有效地体系。

如何实现实验室的全面质量管理的前提就是能充分理解“医学实验室的客户要求”。

第一节 统计质量控制存在的局限

目前绝大多数实验室已经引进了独立质控软件或检测仪器/LIS附带的质控软件对分析过程进行质量监控，其原理主要是基于统计学的概率分析，通过使用单个或组合的统计学过程控制（SPC）规则再加上一些控制图表对分析过程进行监控。

但让实验人员感到苦恼的是，当他们希望通过选用更多或更严格的质控规则以提高统计学误差检测能力时，假失控的误报率以及对分析批的误拒绝率也随之升高，如何在提高误差检出能力和降低假失控误报率之间进行取舍成为困扰很多实验人员的难题。正确和有效应用SPC规则，要求实验室人能确实理解如下问题：

每一个质控规则的含义？

每一个单规则或组合规则可检测的误差类型？

在特定环境下，哪个单规则或组合规则最有效？

若实验人员对以上问题缺乏理解，只是简单拼凑质控规则，其结果可能是所用规则之间不能协调或起不到应有的效果。如果假失控警报过于频繁，就会让实验人员对警报信号不再敏感，往往只是简单地重复检测控制品或患者样本，直至质控结果回到预期的范围内。此种情况下，他们采取的所谓“改正措施”只是在“无的放矢”，其典型的表现有如下几种：

使用当前批号的校准品重新校准仪器，然后重新检测控制品。

使用新批号校准品重新校准仪器，然后重新检测控制品。

仪器进行计划外的（往往是不必要的）维护甚至维修，然后重新校准仪器和检测控制品。

启用一瓶新的当前批号的试剂，然后重新校准仪器和检测控制品。

启用一瓶新批号试剂，然后重新校准仪器和检测控制品。

面对这些处理动作我们必须注意到，上述动作均含有“重新校准”。实验人员势必需要谨慎对待重新校准，因为每一次的校准或重新校准，均可能引进新的或额外的系统误差。过于频繁的重新校准本身就可能预示存在如下问题：

实验室制定的SPC方案（质控规则、均值及控制范围）过于保守

仪器存在故障

试剂质量不理想

未严格遵循厂家的使用说明书或仪器保养计划

针对上述问题，分析目标质量控制可能是帮助实验室更好的实现全面质量管理的工具之一，它是由如下控制工具构成的分析目标质量控制工具，可帮助实验室从多个角度对质控结果进行全面、彻底的分析：

当前技术水平（State of the Art）：根据当前可以达到的检测不精密度，将测试不精密度控制在目标范围内。

医学相关性（Medical Relevance）：根据临床标准制定分析过程的总允许误差（Total Allowable Error）。

不精密度-生物学变异（Imprecision-BV）：根据生物学变异数据制定实验室自己的性能目标。

总误差-生物学变异（Total Error-BV）：根据由生物学变异确定的总允许误差制定检测性能的上下控制限。总误差-生物学变异是Unity Real Time?提供的最为强大的反馈工具。该工具旨在实现过程质量的全面改进，重点关注不精密度、偏倚(个别或累积)和总允许误差（TE a）。若能充分发挥其功能，可帮助实验人员及时发现质控方案或控制范围不符合实际测试的情况。

以BIO-RAD（美国）公司开发的Unity Real Time?质量系统控制软件为例，分析质量目标控制的建立可以让用户同时应用SPC方案和上述这些统计学反馈工具，从而帮助实验室及时识别由于对统计学规则的不正确应用和/或不恰当的解释而导致的过程“噪音”，由此建立起一套可靠的质量分析系统，并据此调整SPC方案，使得分析过程控制的效率更高、效果更好。并能通过以下几个方面帮助实验室优化质控方案和降低成本：

降低假失控误报率

避免不必要的重复检测控制品、问题排查和重新校准

帮助实验室为测试项目选择最合适的SPC规则(如Westgard规则)

第二节 当前技术水平

当前技术水平控制是基于这样一种思路：每项测试的分析不精密度（随机分析变异）应该等于或小于当前方法学或技术实际可以达到的最低不精密度，可过各种机构定期发布数据或与特定的一致（比对）组得到。Unity Real Time TM使用了Bio-Rad Unity TM全球室内质控室间化得到的数据，得到某个特定的一致（比对）组实际可达到的最低平均不精密度（图2.1）。

（图2.1）

当前技术水平控制是一种用于制定不精密度可接受范围的工具。使用这一工具，实验室可以从室内质控室间化的计划所统计的数据，并选择一个当前技术水平的一致组。Unity Real Time TM为当前技术水平提供了3种一致组：

对等组(分析仪器、分析方法、试剂和分析温度均相同的所有实验室)

同方法组(分析方法相同，仪器不限的所有实验室)

所有实验室组(报告同一分析项目数据，分析仪器和方法不限的所有实验室)

其中，对等组是最理想的一致组。若不存在具有代表性的对等组，此时同方法组或所有实验室组也可作为备选的一致（比对）组。一旦实验室选定了比对组，Unity Real Time TM将使用该组特定水平的平均不精密度为相应水平的控制品建立类似于Levey-Jennings的质控图。Unity Real Time TM将通过在此图上画质控数据点的传统方式进行质控评估。（图22）

（图2.2）

第三节 医学相关性

医学相关性是指总误差大到足以导致医师改变对患者的诊断、预后或资料方案的程度。作为一种反馈工具，医学相关性关注的是临床意义而不是统计学显著性。此工具务必谨慎使用，且只能在得到实验室病理专家或实验室主任的批准之后才能正式应用于实验室质控。

在Unity Real Time TM中，医学相关性的控制范围以百分比值或绝对值表示（图2.3），并应用于目标均值。软件将生成一种只含一个可接受上控制限和下控制限的图表，并将用户的质控数据绘在此图表上，后者可用于质控数据的回顾性评估（图2.4）。

实验室可将这些反馈信息用于如下方面：

当一个具有医学意义的误差发生时及时向实验室发出警报

确定传统的单个或多个SPC规则对分析批的拒绝频率

区分统计学误差和医学意义误差

调整所用的SPC规则，可降低重新校准、不必要的问题排查及重复检测患者样本的频率

（图2.3）

（图2.4）

第四节 不精密度—生物学变异

不精密度-生物学变异控制是基于这样一种思路：每项测试的分析不精密度（随机分析变异）应当等于或小于从已发表的该测试特异性的“个体内”生物学变异数据推导得到的分析目标( 图2.5)。个体内和个体间生物变异，以变异系数表示（CVw和CVb）。因此，不精密度-生物学变异控制也是一种用于制定不精密度可接受范围的工具。

( 图2.5)

Unity Real Time TM根据实验室选择的性能目标( 图2.6)，使用该目标特定的生物学变异百分比（％）创建一个类似Levey-Jennings的图表，并以一种传统的方式将用户的质控数据绘在此图表上进行性能评估( 图2.7)。

( 图2.6)

( 图2.7)

第五节 总误差—生物学变异

TE a在实验室的应用已有多年，在各种TE a标准中，以CLIA 标准的应用最为广泛。也有部分实验室使用Westgard 或各种文献（包括NCEP、ADA等专业团体发布的导则文件）推荐的控制标准。所有这些可用的控制标准，都存在“适用面”的问题。例如CLIA的限制标准可能更适用于随机的、任意时间点上的能力测试，并不太适合用于持续的分析能力的质量目标。

Dr. Callum Fraser（生物学变异应用的国际权威）推荐的实验室偏倚和不精密度评估与性能目标之间的相关性，实验室应当选择能反映其定性评估的偏倚和不精密度目标，也可以选择更高一个性能水平作为质量改进的目标。在Unity Real Time TM平台上，用户只需选定性能目标，剩下的全部由Unity Real Time TM 自动完成：

在用户选定的性能水平，使用“个体内”和“个体间”生物学变异数据和计算可接受不精密度和偏倚的公式设置性能目标。

计算总允许误差（TEa ）(p<0.05)。若实验室的实际性能与性能目标一致，则表明只有不到5%的实验室结果可能超出TEa限制。

总允许误差(TEa)控制是Unity Real TimeTM最强大的反馈工具，它使用基于生物学变异的总允许误差提供关于实验室精密度及偏倚的有用信息( 图2.7)。.

( 图2.7)

实验室可通过如下几个步骤对总误差-生物学变异控制工具进行设置：

1. 根据不精密度和偏倚的评估结果选择一个合适的性能目标（最低、适度或最佳）

2. 选择一个一致组（对等组、同方法组或所有实验室组）。对等组是最理想的实验室间比对一致组。

在没有对等组或对等组实验室数不足的情况下，可使用同方法组或所有实验室组。

步骤1: 评估总体偏倚和不精密度

实验室可从控制品厂商提供的实验室间比对报告中获得横向比对的不精密度和偏倚数据，为了便于实验室在软件上设置总误差-生物学变异控制，Unity Real Time TM还在同一界面上安排了“一致组信息报告”功能键，实验人员可随时调阅参考并生成相关报告。Bio-Rad Unity TM实验室间计划主要通过以下2个关键参数对实验室性能进行评估( 图2.8)：

CVR (变异系数比例) – CVR是基于对等组数据计算得到的不精密度评估。其值等于该测试的CV 值除以一致组的平均CV。

SDI (标准差指数) – SDI是基于对等组数据计算得到的对偏倚大小的相对评估。SDI以SD的倍数或分数对偏倚（实验室实测均值和一致组均值的差异）进行描述或定量。

( 图2.8)

步骤2: 选择性能目标

在定性评估结果的基础上（如不精密度和偏倚是处于危险边缘？还好？相当好？是处于平均水平还是高于平均水平？），实验室为不精密度和偏倚选择合适的性能目标（最低、适度或最佳）。实验室可选择如下一种数据来源作为设置性能目标的依据：

一致组的总体性能（即当前的方法学或技术水平；质量改进目标）

“实验室能力” –实验室也可以根据实验室目前实际的分析能力选择性能目标，因为实验室独有的内部过程和操作变量可能对总体测试不精密度和偏倚产生影响。

骤 3: 选择一个用于计算分析偏倚的一致组

设置总误差工具的最后一步，要求实验室选择一个构建总误差图表的一致组。Bio-Rad Unity TM实验室间计划为3种一致组提供组数据，每个一致组在统计学上都是独立的和完整的，根据实验室不同的质量目标和质量需求，可选用对应的一致组：

对等组 – 使用相同分析仪器、分析方法、试剂和分析温度的所有实验室。对等组是最理想的比对组。

同方法组 – 使用相同分析方法、任何仪器的所有实验室。当对等组实验室数不够时，可选择同方法组。

所有实验室组–报告同一分析项目（不管使用的是什么仪器或方法）的所有实验室。仅当对等组和同方法组的实验室均不够时，才选择所有实验室组。该组在统计学上的相关性最低，因为仪器间的变异和方法间的变异均会对结果产生影响。

在决定使用哪个一致组进行比对时，实验室务必谨慎选择，因为和不同一致组比对得到的统计结果之间的差异可能相当大。如果没有一个一致组能满足实验室的质量要求，实验室可以考虑使用Unity Real Time TM的其他反馈工具。在实验室选择了合适的比对组之后，软件将利用比对组均值作为目标均值，以前述计算得到的TE a设置性能范围，并绘制成总误差图表。图1为血清胆固醇的Levey-Jennings整合总误差图表的例子。

总误差-生物学变异控制工具总结如下：

使用公开发表且具有项目特异性的TE a范围(2)。TE a以百分比表示 (%).

计算TE a范围，以反映在选定的性能水平运行时（即方法学或技术在实验室选定的性能目标水平运行），只有不到1% (p<0.01)的质控值会超出预定的范围。即如果实验室实际的偏倚和不精密

度在性能目标范围之内，此时只会有不到1%的质控值可能超出TE a范围。

将此百分比应用于所选的一致组的均值（对等组、同方法组或所有实验室），建立可接受性能的上下控制限。

当质控值超出TE a范围时及时向实验室发出警告。

总误差-生物学变异控制工具在质控数据审核中的应用

实验室质量系统应当安排有资质的工作人员定期对质控情况进行审核。CAP认可实验室要求至少每周一次对质控情况进行审核并记录。这些审核通常是回顾性的，可为实验室提供重要的SPC评估信息。每周审核的范围和内容应该由实验室制度作出明确规定。视情况不同，每周审核可粗略也可详细。另外我们知道，分析方法的性能参数常常和分析物的浓度相关。比如，有些项目由于低浓度时的灵敏度和特异性较低，通常表现为低浓度时的不精密度比较大。因此，在进行回顾性审核时，建议对不同水平控制品的不精密度、偏倚和总误差单独进行评估。以下是审核员必须考虑的问题：

统计学失控事件

批内或批件出现离群值（质控值超出指定TE a范围）的频率

偏倚的大小

离群点和指定总误差之间差异的程度

综合评估这些方面，是进行有效审核的关键。在此过程中，基于Unity Real Time TM总误差-生物学变异控制工具建立的总误差图可帮助审核员及时发现如下问题：

综合考虑方法学或技术的性能与TE a，分析该测试当前使用的SPC规则是否过于严格？

是否需要应用更严格的单一规则或更复杂的多规则SPC方案以提高误差检出能力？

是否需要调整该测试的均值？

当前的不精密度是多少？不精密度是否是构成总误差的主要因素？(即实验室是否需要重点关注如何提高精密度？)

当前的比较偏倚是多少？偏倚是否是构成总误差的主要因素？(即实验室是否需要重点关注如何消除或降低分析偏倚？)

是否应用了合适的一致组（对等组、同方法组和所有实验室组）评估实验室该测试的比较偏倚（即总误差）？

该测试的不精密度和偏倚性能目标以及由其确定的TE a的设置是否恰当？

在本次审核期内或不同审核期间，出现SPC错误信号的频率是多少？这些经常出现的错误信号是否源于选择了不合适的SPC规则？还是超出了预期的不精密度？或存在偏倚？均值和范围是否需要调整？

该测试重新校准的频率是多少？校准的频率是否超出了厂家推荐的频率？

第六节 分析目标质量控制方法需重视的问题

以某个实验室使用分析目标质量控制进行全面质量控制的某次回顾性审核结果的总结为例：

分析目标质量控制控制工具可帮助实验室判断某个水平控制品的均值和/或范围是否需要重新计算。在此次回顾性审核中，发现该实验室33%的控制品水平需要重新计算均值和/或范围，据此推测他们正面临着故障排查和结果报告的困扰。Levey-Jennings图显示存在正偏倚或负偏倚，而基于当前一致组信息和生物学变异数据的总误差图显示偏倚很小或无偏倚。

根据TE a和实际误差（包括不精密度和偏倚）的大小，可知44%的测试应当从多规则改为单一1-ks规则。这样的调整可以有效减少该实验室进行的重复测试和重新校准的次数。若使用多规则只会产生更多的统计学噪音而不是发现可纠正的误差。

在所有这些被审核的测试中，偏倚是导致分析误差的主要原因。很多因素皆可导致偏倚，其中以

重新校准和更换试剂批号最为常见。虽然重新校准的频率和质量应当受到实验室的重视，有证据标明实验室更倾向于重视不精密度，而缺乏对偏倚应有的关注。实验室应当积极参与实验室间比对计划以长期监控偏倚。Bio-Rad Unity Real Time? 软件可每月自动下载一致组均值和标准差。

有了这些信息，再加上Unity Real Time? 的总误差-生物学变异控制工具，实验室即可真正实现对偏倚的动态评估，并在必要时及时纠正偏倚。由于总误差是由不精密度和偏倚共同构成，偏倚越小，，则可允许更大的不精密度。反之，若存在很大的偏倚，此时TEa仅有很小的一部分可留给不精密度。

综上所述，以Unity Real Time? 系统为代表的分析目标质量控制体系为实验室提供了4种独特而强大的分析目标控制工具，可有效帮助实验室提高分析性能和识别过程控制中的各种“噪音”信号。

不精密度-生物学变异控制和当前技术水平控制帮助实验室将不精密度控制在目标范围之内。

医学相关性控制用来区分单纯统计学误差和具有医学意义的性能改变。

总误差-生物学变异控制是通过对不精密度、偏倚（个别的或累积的）以及总误差的控制实现过程性能的不断改进。

对于分析目标质量控制若能充分发挥其功能，将可帮助实验室及时发现和纠正某些项目不合适的SPC 方案和控制参数，从而降低用于不必要的重复检测、故障排查和重新校准的成本。

但同时我们也必须注意到分析目标质量控制更多的是对统计质量控制进行辅助分析，它的最终目的不置取代统计质量控制，而是让统计质量控制更趋“合理”与“经济”。所以在使用分析目标质量控制的同时必须基于统计质量控制的基础。