灭菌制剂和无菌制剂
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教学课件第三章灭菌制剂与无菌制剂固体制剂
口服吸收差、消化道刺激性强 适用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、严重呕吐 产生局部定位作用 ▪ 使用不方便、注射疼痛 ▪ 易交叉污染、安全性差 ▪ 制备过程复杂、质量要求高、成本高
4.注射剂一般质量要求
无菌：不含有任何活的微生物和芽孢 无热源：特别是供静脉及脊椎注射的制剂 澄明度：符合药典澄明度检查的要求 安全性：必须经过必要的动物实验以确保安全 渗透压：与血浆的渗透压相等或相等最好等张 PH：一般控制在4-9的范围内 稳定性：在有效期内稳定 降压物质：必须符合规定
四、注射剂的制备
原辐料的准备：符合药用要求 注射容器的处理：选用中性玻璃、含钡玻璃、含锆玻
璃容器进行切割、圆口、洗涤、干燥和灭菌 注射剂的配制与过滤：根据原料质量进行浓配或稀配，
必要时加入活性炭。首先经过粗滤然后进行精滤 注射剂的灌封：根据药物性质通入惰性气体 注射剂的灭菌与检漏：1~5毫升100度30分钟；10~20
C.折叠式空气过滤器：高效过滤器，除1㎛以下粒 子
4.洁净室的设计
A.一般生产区无洁净度要求 B.控制区的洁净度为10万级 C.洁净区的洁净度为1万级 D.无菌区的洁净度为100级
5.洁净区的基本布局要求
A.人流物流分开 B.门向洁净度高的方向开起 C.各洁净室之间的正压差在10Pa左右 D.光照大于300Lx E.人、物出口装有气阀
封
检 漏
擦 瓶
检
包 装
箱
库
安
半
瓿
成
质
品
检
质
印成 包品 质质 检检
二、注射用水的质量要求及其制备
1、注射用水的质量要求
pH（5-7 ）、氨（<0.00002% ）、氯化 物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、二 氧 化碳、易氧化物、不挥发物及重金属应符 合规定
4.注射剂一般质量要求
无菌：不含有任何活的微生物和芽孢 无热源：特别是供静脉及脊椎注射的制剂 澄明度：符合药典澄明度检查的要求 安全性：必须经过必要的动物实验以确保安全 渗透压：与血浆的渗透压相等或相等最好等张 PH：一般控制在4-9的范围内 稳定性：在有效期内稳定 降压物质：必须符合规定
四、注射剂的制备
原辐料的准备：符合药用要求 注射容器的处理：选用中性玻璃、含钡玻璃、含锆玻
璃容器进行切割、圆口、洗涤、干燥和灭菌 注射剂的配制与过滤：根据原料质量进行浓配或稀配，
必要时加入活性炭。首先经过粗滤然后进行精滤 注射剂的灌封：根据药物性质通入惰性气体 注射剂的灭菌与检漏：1~5毫升100度30分钟；10~20
C.折叠式空气过滤器：高效过滤器，除1㎛以下粒 子
4.洁净室的设计
A.一般生产区无洁净度要求 B.控制区的洁净度为10万级 C.洁净区的洁净度为1万级 D.无菌区的洁净度为100级
5.洁净区的基本布局要求
A.人流物流分开 B.门向洁净度高的方向开起 C.各洁净室之间的正压差在10Pa左右 D.光照大于300Lx E.人、物出口装有气阀
封
检 漏
擦 瓶
检
包 装
箱
库
安
半
瓿
成
质
品
检
质
印成 包品 质质 检检
二、注射用水的质量要求及其制备
1、注射用水的质量要求
pH（5-7 ）、氨（<0.00002% ）、氯化 物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、二 氧 化碳、易氧化物、不挥发物及重金属应符 合规定
第三章-灭菌制剂与无菌制剂改
离子交换树脂的结构： 1.高聚大分子骨架,它具有
空间网状结构； 2.连接在骨架上的功能基； 3.功能基上所带电荷相反的
可交换离子。
功能基 R-SO3-H+
骨架
交换离子
离子交换法 反应通式：nR-A+ + B n+ → Rn-B源自+ + nA+
阳离子交换 树脂的工• 作设备简单，耗能小，成本低 原理：
条件：160-170℃，2-4h； 170-180℃，1h以上； 250℃灭菌45min
从灭菌物品全达到特定 温度后开始计时
适用范围：耐高温的玻璃和金属制品以及不允许湿气穿透的 缺油点脂：在类干(如燥状油态性下软，膏热基穿透质力、弱注，射温用度不油易等均)匀和，耐由高于温灭的菌温粉度末过化高学， 不药适品用橡等胶的、灭塑菌料。及大部分药品。
•水源的要求：以去离子水为水源 •一般过程：纯化水→蒸发→隔膜装置→冷凝
→加热蒸发→冷凝 •蒸馏设备
小量生产 塔式和亭式蒸馏水器 大量生产 多效蒸馏水机或汽压式蒸馏水器
多效蒸馏水机
三效蒸馏水机工作原理
1-原水泵;2-加热蒸汽;3-二次蒸 汽;4-蒸汽(去冷凝为产品);5-浓 水;6-冷凝水
多效蒸馏水机
值5.0-7.0,氨含量≤0.00002％
二、液体过滤技术
• 过滤：借助多孔性材料把固体
微粒阻留而使液体通过，将固体 微粒与液体分离的过程
• 滤材 • 滤浆 • 滤饼 • 滤液
滤浆 滤饼 滤材 滤液
过滤机制：固体粒子在滤材中截留方式。
❖介质过滤：是指靠介质的拦截作用而进行的 固—液分离的操作。依据截留方式不同分为表 面过滤和深层过滤。
阳 极
灭菌制剂和无菌制剂
27
（二）化学灭菌法
本法是指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法。
1.气体灭菌法
(1) 环氧乙烷
环氧乙烷沸点为10.9℃，室温下为气体， 在水中溶解度很大，易穿 透塑料，纸板及固体粉末，暴露于空气中环氧乙烷就可从这些物质 消散，环氧乙烷对大多数固体呈惰性。
原理 烷化剂性质，环氧乙烷取代了菌体蛋白质的-COOH，-NH2，-SH， -OH基中的氢，大范围的破坏微生物代谢而使其死亡。
子材料等。
24
⑵ 微波灭菌
系采用微波照射产生热能杀死微生物的方法。 ✓ 灭菌机理：
热效应和生物效应。 热效应可使细菌体内蛋白质变性，细菌失去活性； 生物效应干扰了细菌正常的新陈代谢，破坏细菌生产条件。 能在低温（70-80℃）即可达到灭菌的效果。 ✓ 特点 : 能穿透到介质和物料深部，表里加热一致， 且具有低温、常压、高效、 快速(2-3min)、低能耗、无污染、易操作、易维护，产品保质期长(可延 长1/3以上)等。 ✓ 适用情况 适合于液体和固体物料，本法特别适用于水性注射液的灭菌。
15
条件
116℃，1.7atm(67kPa，7.1kg/cm2)，40min； 121℃，2.0atm(97kPa，11kg/cm2)，20min； 126℃，2.4atm(139kPa，14.1kg/cm2)，15min。 湿热灭菌一般要求F0＝1~12min。
16
热压灭菌适用于耐高温和耐高压蒸气 的所有药物制剂、玻璃容器、金属容器、 瓷器、橡皮塞、滤膜过滤器等。
灭菌完毕后，停止加热，一般必须使压力表所指示 的压力逐渐下降到零。 ▲ 保证灭菌温度准确；灭菌柜内物品的排布不能太拥 挤
19
流通蒸气灭菌
在常压下，不密闭的容器内，用蒸气灭菌。压力与大 气压相等， 即 100℃的蒸气灭菌，时间30-60min。 缺点：不能保证杀灭所有的芽孢，制备过程中要尽可 能避免污染。 适用情况 消毒及不耐高热制剂的灭菌。 目前我国药厂生产注射剂，特别是 1-2 ml注射剂及不 耐高热的品种，可考虑采用这种灭菌法。
（二）化学灭菌法
本法是指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法。
1.气体灭菌法
(1) 环氧乙烷
环氧乙烷沸点为10.9℃，室温下为气体， 在水中溶解度很大，易穿 透塑料，纸板及固体粉末，暴露于空气中环氧乙烷就可从这些物质 消散，环氧乙烷对大多数固体呈惰性。
原理 烷化剂性质，环氧乙烷取代了菌体蛋白质的-COOH，-NH2，-SH， -OH基中的氢，大范围的破坏微生物代谢而使其死亡。
子材料等。
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⑵ 微波灭菌
系采用微波照射产生热能杀死微生物的方法。 ✓ 灭菌机理：
热效应和生物效应。 热效应可使细菌体内蛋白质变性，细菌失去活性； 生物效应干扰了细菌正常的新陈代谢，破坏细菌生产条件。 能在低温（70-80℃）即可达到灭菌的效果。 ✓ 特点 : 能穿透到介质和物料深部，表里加热一致， 且具有低温、常压、高效、 快速(2-3min)、低能耗、无污染、易操作、易维护，产品保质期长(可延 长1/3以上)等。 ✓ 适用情况 适合于液体和固体物料，本法特别适用于水性注射液的灭菌。
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条件
116℃，1.7atm(67kPa，7.1kg/cm2)，40min； 121℃，2.0atm(97kPa，11kg/cm2)，20min； 126℃，2.4atm(139kPa，14.1kg/cm2)，15min。 湿热灭菌一般要求F0＝1~12min。
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热压灭菌适用于耐高温和耐高压蒸气 的所有药物制剂、玻璃容器、金属容器、 瓷器、橡皮塞、滤膜过滤器等。
灭菌完毕后，停止加热，一般必须使压力表所指示 的压力逐渐下降到零。 ▲ 保证灭菌温度准确；灭菌柜内物品的排布不能太拥 挤
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流通蒸气灭菌
在常压下，不密闭的容器内，用蒸气灭菌。压力与大 气压相等， 即 100℃的蒸气灭菌，时间30-60min。 缺点：不能保证杀灭所有的芽孢，制备过程中要尽可 能避免污染。 适用情况 消毒及不耐高热制剂的灭菌。 目前我国药厂生产注射剂，特别是 1-2 ml注射剂及不 耐高热的品种，可考虑采用这种灭菌法。
药剂学——灭菌制剂与无菌制剂
药剂学——灭菌制剂与无菌制剂要点：1.灭菌与无菌制剂常用的技术：灭菌方法2.注射剂（小容量注射剂）3.输液（大容量注射剂）4.注射用无菌粉末5.眼用液体制剂6.其他灭菌与无菌制剂一、灭菌与无菌制剂常用的技术几个基本概念：1.灭菌：杀灭或除去活的微生物（繁殖体＋芽胞）2.消毒：杀灭或除去病原微生物3.防腐（抑菌）：抑制微生物的生长与繁殖4.无菌：物体、介质、环境不存在任何活的微生物5.灭菌制剂：杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂6.无菌制剂：在无菌环境中采用无菌技术制备的不含任何活的微生物的一类药物制剂（一）物理灭菌技术1.干热灭菌法》直接灼烧（手术刀、镊子，金属、玻璃及瓷器）》干热空气灭菌法（油性软膏基质、注射用油）2.湿热灭菌法——饱和蒸汽/ 沸水/ 流通蒸汽包括4 类：热压、流通蒸汽、煮沸、低温间歇影响因素：微生物的种类与数量、蒸汽性质、药品性质、灭菌时间、其他（介质pH）湿热灭菌法1）热压灭菌法——最可靠的灭菌方法特点：高压饱和水蒸气加热杀灭微生物适用：耐高温、耐高压蒸汽的药物制剂、玻璃/ 金属容器、瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器热压灭菌条件：F0值（热压灭菌可靠性参数，min）≥ 8⋯12 使用热压灭菌柜注意事项——严格按照操作规程操作，防止事故发生。
①必须使用饱和蒸汽；②必须排尽灭菌柜内空气；③灭菌时间以全部药液温度达到所要求温度时开始计时；④灭菌完毕先停止加热，逐渐减压至压力表指针为“0”后，放出柜内蒸汽，使柜内压力与大气压相等，稍稍打开灭菌柜，10～15min 后全部打开。
以免柜内外压力差和温度差太大，造成被灭菌物冲出或玻璃瓶炸裂，确保安全生产。
2）流通蒸汽灭菌法——100℃流通蒸汽，30～60min 适用：消毒、不耐高热制剂灭菌3）煮沸灭菌法——沸水，30～60min 适用：注射器、注射针消毒，必要时加入抑菌剂4）低温间歇灭菌法将待灭菌物置60～80℃的水或流通蒸汽中加热60min 杀灭繁殖体→ 放置24h，残存芽胞发育成繁殖体→再次加热灭菌、放置→反复多次直至杀灭所有芽胞适用：不耐高温、热敏感物料/ 制剂灭菌，必要时加入抑菌剂3.射线灭菌法①辐射灭菌法：60Co、137Cs- γ射线适用：热敏——维生素、抗生素、激素、生物制品、中药材和中药制剂、医疗器械、药用包装材料及药用高分子材料②微波灭菌法——液态、固体物料（兼干燥）③紫外线灭菌法——200-300nm ，最强254nm 适用：物体表面、无菌室空气、蒸馏水不适于：药液、固体物料深部4.过滤除菌法——无菌条件下进行操作适用：气体、热敏药液/ 原料常用滤器（孔径小于芽胞体积0.22 μ m、0.3 μm）》微孔滤膜滤器》G6号垂熔玻璃滤器》砂滤棒（二）化学灭菌法①气体灭菌：气态杀菌剂（环氧乙烷、甲醛、臭氧）适用：环境消毒、不耐加热的医用器具/ 设备/设施消毒、粉末注射剂灭菌②液体灭菌法（浸泡与表面消毒法）适用：皮肤/物品包装/器具/设备消毒杀菌剂：75%乙醇、1%聚维酮碘溶液、0.1%-0.2% 苯扎溴铵（新洁尔灭）溶液、酚或甲酚皂溶液（三）无菌操作法1. 特点：整个过程控制在无菌条件下进行，产品一般不再灭菌，特殊可再灭菌（ 青霉素 G 耐热 ）。
灭菌制剂与无菌制剂
生产过程的优化与改进建议
优化生产工艺
通过优化生产工艺，可以降低药品的生产成本，提高药品的质量和稳定性。例如，采用先进的制粒技 术、干燥技术和包装技术等，可以有效地提高药品的质量和稳定性。
强化生产管理
通过强化生产管理，可以确保药品生产的各个环节符合规范和标准。例如，加强原材料的检验和管理 、严格控制生产环境等，可以有效地提高药品的质量和稳定性。
定义与分类
无菌制剂是指在整个生产过程中，采用灭菌或除菌等工艺技 术，使产品中不含有任何活的微生物，包括细菌、病毒、支 原体、衣原体、真菌等微生物。
无菌制剂主要包括注射剂、眼用制剂、无菌混悬剂、无菌软 膏剂、无菌散剂等。
无菌保证水平
无菌保证水平是指无菌制剂中不得检出活菌的概率或无菌保证水平，一般用概率 来表示。
无菌制剂
优点在于保证了药物的无菌性，适用于对微生物高度敏感的药物。但无菌制剂的制备过程复杂，成本较高，且不 适用于所有药物。
04
无菌制剂的质量控制与管 理
质量控制要点
原料药的质量控制
无菌制剂的原料药应严格控制其 质量，包括微生物限度、活性成 分含量等指标，确保原料药的质
量稳定、可控。
生产环境的控制
行业法规与政策变化应对策略
关注政策变化
无菌制剂生产企业应密切关注国家和地 方的相关法规和政策变化，及时调整生 产和经营策略，确保符合法规和政策要 求。
VS
加强内部管理
无菌制剂生产企业应加强内部管理，规范 生产流程和操作规程，确保生产过程中的 各个环节符合规范和标准。
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THANKS
原料准备
选择合适的原料，并进行质量检 验，确保符合要求。
配制
将原料按照处方进行配制，并混 合均匀。
灭菌制剂与无菌制剂知识
灭菌制剂与无菌制剂知识1.灭菌制剂：系指采用某一物理、化学方法杀灭或除去制剂中所有活的微生物的一类药物制剂。
如临床的大多数注射剂、眼药水等。
2.无菌制剂：系指在无菌环境中采用无菌操作法或无菌技术制备不含任何或的微生物的一类药物制剂。
主要用于热稳定性差的药物，蛋白质、核酸和多肽类等生物大分子药物。
相关技术和理论一、水处理技术饮用水：天然水经净化处理后所得的水，经常是制药用水的原水。
提纯水：将饮用水经酿造法、色谱法法、反渗透法或其他适合的方法制取的制药用水。
口服用水：将提纯水经酿造法或反渗透法制得的水。
通常用二次酿造的水，也叫作轻蒸馏水。
须要80℃以上保温或者70℃以上保温循环。
储藏时间应当＜12小时为宜，主要用作注射剂、输液、眼用制剂的酿制及其容器的冲洗。
酿制的注射剂必须杀菌之后就可以用作临床（我们冻干产品就是经过两次的0.22μm的滤膜过滤器除菌）二、液体的过滤器技术利用过滤介质截留液体中混悬的固体颗粒而达到固液体分离的操作。
过滤器与过滤装置1.钛棒过滤器以太粉末为原料热处理而变成，滤速快，适用于于大生产中的细筛。
寿命长、耐高温、高压、强酸、强碱、耐腐蚀，滤芯可以反反复复再造采用。
2.微孔滤膜过滤器以微孔滤膜作为过滤介质的过滤装置成为微孔滤膜过滤器。
微孔滤膜是用高分子材料制成的薄膜过滤介质。
薄膜上分布有大量的穿透性微孔，孔径从0.22μm到14μm多种规格。
滤膜:质材存有尼龙、聚醚砜、聚氯乙烯、醋酸纤维素、硝酸纤维素、聚四氟乙烯、共聚略偏氟乙烯等等，根据所过滤器试剂的性质、过滤器效果、成本等回去挑选采用相同的滤膜。
安装方式：圆盘形膜滤器（车间的平板及终端过滤器）和圆筒形膜滤器（注射用水的过滤器空气过滤器等）。
常见的过滤方式注射液通常使用细筛和精滤二级过滤器，以确保药液的回应度。
1.高位静压过滤器2.减压过滤（c罐采用）3.加压过滤（ac罐都有）三、热原的去除技术热原：就是微生物产生的一种内毒素，存有于细菌的细胞膜和液态膜之间。
灭菌制剂和无菌制剂
注射剂的分类
(三) 乳剂型注射剂
水不溶性液体药物，根据医疗需要可 以溶于油性溶剂里，再分散于水相中制成乳 剂型注射剂，例如胶丁钙注射液和静脉营养 脂肪乳注射剂等。
(四) 注射用无菌粉末
注射用无菌粉剂亦称粉针，是指制剂，制剂需用用适当的溶剂 溶解或使其混悬而应用。例如遇水不稳定的 药物青霉素，α-糜蛋白酶等的粉针剂。
可供肌内、静脉等给药。采用丙二醇为溶剂的有 安定注射液。
其他注射用溶剂
(3) 甘油
本品与水或醇可任意混合。由于粘度，刺 激性等原因不能单独作为注射用溶剂，利 用它对许多药物具有较大溶解性的特点， 常与乙醇、丙二醇、水等混合应用。
毒性：对小白鼠的LD50皮下注射为10ml/kg， 肌 内 注 射 6ml/kg ， 大 白 鼠 静 脉 注 射 LD50 为 5～6g/kg。
注射剂的分类
(1) 溶液型注射剂 对于易溶于水（或油）而且在水（或
油）溶液中稳定的药物，则制成溶液型注射 剂，如氯化钠注射液，葡萄糖注射液、西咪 替丁注射液等。
(2) 混悬型注射剂 水难溶性药物或注射后要求延长药效作用
的药物，可制成水或油的混悬液，如醋酸可 的松注射液、喜树碱静脉注射液。这类注射 剂一般仅供肌内注射。
无菌（sterility)：系指在某一指定 物体、介质或环境中，不得存在任何活 的微生物。
无菌操作（asepic technique)：系指 在整个操作过程中利用和控制一定条件， 使产品避免被微生物污染的一种操作方 法或技术。
定义
灭菌制剂：系指采用某一物理、化学 方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖 体和芽孢的一类药物制剂。
注射剂的给药途径
(1) 皮内注射[intracutaneous injection]
第四章灭菌制剂与无菌制剂
(2)钛滤器 粉末冶金加工制成，钛滤棒与钛滤片
特点： 抗热震性能好、强度大、重量轻 不易破碎，过滤阻力小，滤速快 注射剂生产中一般作粗滤之用。
(3)垂熔玻璃滤器1～6号 特点： 化学稳定性强，对药液的pH值无影响; 滤过无渣脱落，对药物无吸附作用； 易于清洗，可以热压灭菌等; 价格较贵，脆而易破 常作精滤或膜滤前预滤.
(6)其它:如普通漏斗(玻璃和布氏)、板框式压滤 机等
4滤器选择
在注射液生产中，一般采用二级过滤：
粗滤滤器：砂滤棒
板框式压滤器 钛滤器
精滤滤器：垂熔玻璃滤器 微孔膜滤器 超滤膜滤器
5常见过滤方式
高位静压过滤 减压过滤 加压过滤
加压滤过装置
减压滤过装置
三、 热原的去除
1定义及组成 定义：热原（pyrogen）是注射后能引起人体特殊致热反应的物
二、液体的过滤
（一）概述
过滤的概念:利用过滤介质载留液体中混悬的固体颗粒的 分离的作用。
滤材、滤浆、滤饼或滤渣、滤液
滤器:
a.垂熔玻璃器
b.砂滤棒
c.微孔滤膜滤器
d.板框压滤机
e.钛滤器
（二）过滤机制与影响因素
1、过滤机制： （1）介质过滤：介质的拦截作用进行固－液分离
表面滤过：颗粒>孔径 如微孔滤膜、超滤膜和反渗透膜等
制药用水质量要求（符合Ch.P2019二部各自项下的规定) 纯化水：检查项目包括酸碱度，硝酸盐与亚硝酸盐，氨，电导率 、总有机碳或易氧化物、不挥发物及重金属。 注射用水：规定pH为5.0~7.0，氨浓度不大于0.00002%，内毒素小 于0.25EU/ml，其他检查项目与纯化水相同。 灭菌注射用水：应符合注射用水项下各项检查的规定，并应符合 注射剂项下有关规定。
灭菌制剂与无菌制剂
F0 t 10
T 121 10
灭菌参数
• 生物F0值
F0 D121℃ lg N 0 lg N t
Nt达到10-6时，可以认为灭菌效果可靠。
第二节
注射剂
注射剂
• • • • 指专供注入体内的一种制剂。 灭菌或无菌 溶液、乳浊液、混悬液、无菌粉末 组成：药物、溶剂、附加剂、特制容器
化学灭菌法
气体灭菌法：环氧乙烷、甲醛、丙二烷、甘
油、过氧乙酸蒸气。 适合：环境消毒、器具、设备、设施、粉 末注射剂
药液灭菌法：75％酒精、1％聚维酮碘溶液、
0.1％～2％苯扎溴铵溶液、酚、媒酚皂溶液。 辅助措施。 适合：皮肤、无菌器具、设备
无菌操作法
甲醛溶液加热熏蒸法 无菌操作室的灭菌紫外线灭菌 工作前1h 液体灭菌
无菌操作室 场所层流洁净工作台 无菌操作 无菌操作柜 物品、器具、环境、人员
灭菌参数（灭菌可靠性参数F值和F0值）
• 1. D值
在一定温度下，杀灭90％微生物（或残存10 ％）所需的时间。
dN kN dt
kt lg N 0 lg N t 2.303
• 无菌：指在任一指定物体、介质或环境 中，不得存在任何活的微生物。 • 无菌操作法：指在整个操作过程中使产 品避免被微生物污染的一种操作方法或 控制技术。
一、灭菌制剂与无菌制剂的分类与定义 1、根据人体对环境微生物的耐受程度： 规定无菌制剂 限菌制剂 2、根据药物制剂除去活微生物的制备工艺， 无菌制剂分为： 灭菌制剂 无菌制剂
物理灭菌法
辐射灭菌法：60 Co and 137 Cs的γ 射线 射线灭菌法微波灭菌法： MHz ~ 300kMHz 300 紫外线灭菌法
灭菌制剂与无菌制剂
第三章 灭菌制剂与无菌制剂
灭菌制剂与无菌制剂
第一节 概述
◦ 一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类 ◦ 二、灭菌与无菌技术 ◦ 三、空气净化技术 ◦ 四、冷冻干燥技术
第一节 概述
基本概念
灭菌和灭菌法--用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病 和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段。
无菌和无菌操作法--系指在任一指定物体、介质或环境中， 不得存在任何活的微生物。
该技术包括：干热灭菌法、湿热灭菌法、 过滤灭菌法和射线灭菌法。
物理灭菌法--干热灭菌法
干热灭菌法 ◦ ①火焰灭菌法 适合于耐火焰材质（如金属、玻璃及瓷器等）的物 品与用具的灭菌，不适合药品的灭菌
◦ ②干热空气灭菌法 耐高温材质、玻璃、金属、油脂、粉末等 140℃3-5小时、160～170℃2-4小时、180 ～ 200℃0.5--1小时 空安瓿置密盖金属盒中，200℃或2000C+45分钟 缺点：穿透力弱、温度不易均匀、温度高、时间长、 不适用橡胶、塑料及大部分药品
采用微波（频率为300MHz-300kMHz）照 射产生的热能杀灭微生物和芽孢的方法。适合于液 体和固体物料灭菌。
化学灭菌法
化学灭菌法----对繁殖体有效 气体灭菌法
◦ 环氧乙烷，适用于对热敏感的固体药物、塑料容 器、纸、橡胶、注射器、衣服、敷料、皮革制品 等。
◦ 甲醛溶液加热熏蒸也是常用灭菌法。臭氧，丙二 醇(1ml／m3)、乳酸(2ml／m3)蒸气，室内空气灭 菌。
无菌检查法
中国药典规定
◦ 直接接种法----试管法
将无菌制剂直接接种于液体培养基中进行观察。
◦ 薄膜过滤法
用小于0.45um的微孔滤膜进行过滤(注意滤膜
的完整性)，将滤膜接种于液体培养基中进行观察。
灭菌制剂与无菌制剂
第一节 概述
◦ 一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类 ◦ 二、灭菌与无菌技术 ◦ 三、空气净化技术 ◦ 四、冷冻干燥技术
第一节 概述
基本概念
灭菌和灭菌法--用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病 和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段。
无菌和无菌操作法--系指在任一指定物体、介质或环境中， 不得存在任何活的微生物。
该技术包括：干热灭菌法、湿热灭菌法、 过滤灭菌法和射线灭菌法。
物理灭菌法--干热灭菌法
干热灭菌法 ◦ ①火焰灭菌法 适合于耐火焰材质（如金属、玻璃及瓷器等）的物 品与用具的灭菌，不适合药品的灭菌
◦ ②干热空气灭菌法 耐高温材质、玻璃、金属、油脂、粉末等 140℃3-5小时、160～170℃2-4小时、180 ～ 200℃0.5--1小时 空安瓿置密盖金属盒中，200℃或2000C+45分钟 缺点：穿透力弱、温度不易均匀、温度高、时间长、 不适用橡胶、塑料及大部分药品
采用微波（频率为300MHz-300kMHz）照 射产生的热能杀灭微生物和芽孢的方法。适合于液 体和固体物料灭菌。
化学灭菌法
化学灭菌法----对繁殖体有效 气体灭菌法
◦ 环氧乙烷，适用于对热敏感的固体药物、塑料容 器、纸、橡胶、注射器、衣服、敷料、皮革制品 等。
◦ 甲醛溶液加热熏蒸也是常用灭菌法。臭氧，丙二 醇(1ml／m3)、乳酸(2ml／m3)蒸气，室内空气灭 菌。
无菌检查法
中国药典规定
◦ 直接接种法----试管法
将无菌制剂直接接种于液体培养基中进行观察。
◦ 薄膜过滤法
用小于0.45um的微孔滤膜进行过滤(注意滤膜
的完整性)，将滤膜接种于液体培养基中进行观察。
第6章 灭菌制剂和无菌制剂
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口腔用制剂：包括 漱口水、牙膏等
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皮肤用制剂：包括 软膏、乳膏、凝胶 等
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阴道用制剂：包括 阴道栓、阴道凝胶 等
添加标题
直肠用制剂：包括 直肠栓、直肠凝胶 等
添加标题
耳用制剂：包括耳 滴剂、耳膏等
灭菌制剂和无菌制剂的生产工艺
灭菌制剂的生产工艺
过滤除菌：将配制好的溶液 进行过滤，去除杂质和细菌
灭菌制剂和无菌制剂
汇报人：XX
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灭菌制剂和 无菌制剂的
定义
灭菌制剂和 无菌制剂的
分类
灭菌制剂和 无菌制剂的
生产工艺
灭菌制剂和 无菌制剂的
质量控制
灭菌制剂和 无菌制剂的
应用范围
添加章节标题
灭菌制剂和无菌制剂的定义
灭菌制剂的定义
灭菌制剂是指经过灭菌处理，不含有任何活菌或芽孢的制剂。
灭菌制剂和无菌制剂的分类
灭菌制剂的分类
物理灭菌剂：如 紫外线、γ射线等
化学灭菌剂：如 乙醇、过氧化氢 等
生物灭菌剂：如 噬菌体、抗菌肽 等
其他灭菌剂：如 臭氧、负离子等
无菌制剂的分类
添加标题
注射剂：包括静脉 注射、肌肉注射、 皮下注射等
添加标题
眼用制剂：包括眼 药水、眼膏等
添加标题
鼻用制剂：包括鼻 喷剂、鼻滴剂等
配制溶液：将原料按照一定 比例混合，配制成灭菌溶液
原料选择：选择合适的原料， 如乙醇、过氧化氢等
灌装封口：将过滤后的溶液 灌装到容器中，并进行封口
处理
灭菌处理：将封口后的产品 进行灭菌处理，如高温灭菌、
药剂学 第十章 灭菌制剂与无菌制剂
第十章 灭菌制剂与无菌制剂(P168)
2020/3/28
1
基本概念
灭菌（sterilization)：用物理或化学等方法杀灭或除去
所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段。
灭菌法（the technique of sterilization）：指杀灭或除去 所无有菌致（病s和te非ri致lit病y）微：生物系繁指殖在体任和一芽指孢定的物方43;
离
极
子 + +膜
——
浓水区
淡水区
阴
离
—
子— 膜
阳 极
+
——
+
+
电渗析装置
经电渗析分出浓水区（含 较多离子）和淡水区（含 较少离子）
浓水 淡水
3、反渗透法
20世纪60年代发展起来的，具有耗能低、水质 高、设备使用与保养方便等优点。
➢ 《美国药典》23版 注射用水 中国：原水处理 二级反渗透装置：合格注射用水
2020/3/28
5
热原
定义---能引起人体致热反应的物质。 1、热原的组成 热原2=、内热毒原素的=脂性多质糖
（1）耐热性 （2）滤过性 （3）吸附性 （4）水溶性 （5）不挥发性 （6）强酸、碱、氧化剂、超声波破坏
2020/3/28
6
热原
3、热原污染的途径
（1）从溶剂中带入（主要途径） （2）容器、用具、管道、装置 （3）制备过程中污染 （4）输液器 （5）原辅料
2020/3/28
15
反渗透法
渗透与反渗透：
当两种不同浓度的水溶液（或纯水和盐溶液）用半透膜隔开时，稀溶液 中的水分子通过膜向浓溶液一侧自发流动，这一现象叫渗透，如图（b) 所示。这时浓溶液一侧高出压力即为渗透压。若在浓溶液一侧施加压力， 当此压力超过渗透压时，则可引起浓溶液中的水向稀溶液（或纯水）反 向渗透流动，这种现象就叫反渗透，如图(a）所示。
2020/3/28
1
基本概念
灭菌（sterilization)：用物理或化学等方法杀灭或除去
所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段。
灭菌法（the technique of sterilization）：指杀灭或除去 所无有菌致（病s和te非ri致lit病y）微：生物系繁指殖在体任和一芽指孢定的物方43;
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子 + +膜
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子— 膜
阳 极
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电渗析装置
经电渗析分出浓水区（含 较多离子）和淡水区（含 较少离子）
浓水 淡水
3、反渗透法
20世纪60年代发展起来的，具有耗能低、水质 高、设备使用与保养方便等优点。
➢ 《美国药典》23版 注射用水 中国：原水处理 二级反渗透装置：合格注射用水
2020/3/28
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热原
定义---能引起人体致热反应的物质。 1、热原的组成 热原2=、内热毒原素的=脂性多质糖
（1）耐热性 （2）滤过性 （3）吸附性 （4）水溶性 （5）不挥发性 （6）强酸、碱、氧化剂、超声波破坏
2020/3/28
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热原
3、热原污染的途径
（1）从溶剂中带入（主要途径） （2）容器、用具、管道、装置 （3）制备过程中污染 （4）输液器 （5）原辅料
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反渗透法
渗透与反渗透：
当两种不同浓度的水溶液（或纯水和盐溶液）用半透膜隔开时，稀溶液 中的水分子通过膜向浓溶液一侧自发流动，这一现象叫渗透，如图（b) 所示。这时浓溶液一侧高出压力即为渗透压。若在浓溶液一侧施加压力， 当此压力超过渗透压时，则可引起浓溶液中的水向稀溶液（或纯水）反 向渗透流动，这种现象就叫反渗透，如图(a）所示。
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火焰灭菌法 干热空气灭菌法
火焰灭菌法
定义：直接在火焰中烧灼灭菌的方法。 特点：灭菌迅速、可靠、简便。 适用范围： ➢可用于耐火焰材质的物品、金属、玻 璃及瓷器等用具的灭菌; ➢不适用于药品的灭菌。
干热空气灭菌法
定义：在高温干热空气中灭菌的方法。
特点：干热空气穿透力弱，各处温度的均匀性较 差，而且干燥状态下微生物的耐热性强， 因此本方法灭菌温度较高，灭菌时间较长。
湿热灭菌法
设备
热压灭菌法
卧式热压灭菌柜 立式热压灭菌柜 手提式热压灭菌器
湿热灭菌法
卧式热压灭菌柜操作方法
准备阶段：包括灭菌柜的清洗、夹套先用蒸气
加热10分钟，以及使夹套中的蒸气压力上升至所 需标准；
灭菌阶段：将待灭菌的物品置于铁丝篮中，排
列于格架上，推入柜内，关闭柜门，并将柜门旋 紧。将热蒸气通入柜内，当温度上升至规定温度 (如115.5℃)时，开始记录灭菌时间，灭菌过程 中柜内压力应比较稳定(如在70kPa左右)；
（一）物理灭菌法（physical sterilization）
利用蛋白质与核酸具有遇热、射线不稳定的特性，采用 加热、射线和过滤方法，杀灭或除去微生物的技术称为 物理灭菌法，亦称物理灭菌技术。
1. 干热灭菌法 2. 湿热灭菌法 3. 过滤灭菌法 4. 射线灭菌法
1.干热灭菌法
定义 是利用火焰或干热空气进行灭菌的方法。
灭菌制剂和无菌制剂 Sterile and Aseptic Preparations
主要内容
第一节 概 述 第二节 注射剂 第三节 输 液 第四节 注射用无菌粉末 第五节 眼用制剂 第六节 其他灭菌与无菌制剂
第一节 概述（Introduction）
灭菌与无菌制剂主要是指直接注入人体 内或直接接触创伤面、黏膜等的一类制剂。 由于这类制剂直接作用于人体血液系统， 在使用前必须保证处于无菌状态。
后处理阶段：到达灭菌时间后，先将蒸气关闭，
排气，当蒸气压力降至“0”点，开启柜门，冷却 后将灭菌物品取出。
湿热灭菌法
热压灭菌柜使用注意事项
① 必须使用饱和蒸气。
② 必须将灭菌器内的空气排除。
③ 灭菌时间必须由全部药液温度真正达到所要 求的温度时算起。
④ 灭菌完毕后停止加热，必须使压力逐渐降到0， 才能放出锅内蒸气，使锅内压力和大气压相 等后，稍稍打开灭菌锅，待10-15分钟，再全 部打开。
消毒（disinfection)： 系指用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手 段。对病原微生物具有杀灭或除去作用的物质称消 毒剂。
一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类 Definition and classification
定义
灭菌制剂：系指采用物理或化学方法杀灭所有活的 微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。
热原经250℃30分钟，或200℃以上45分钟， 可遭破坏。
药典规定： 135-145℃灭菌需3-5小时； 160-170℃灭菌需2-4小时； 180-200℃灭菌需0.5-1小时。
2.湿热灭菌法
定义 系指用饱和蒸气 、沸水或流通蒸气进行
进行灭菌的方法。
分类
热压灭菌法 流通蒸气灭菌法 煮沸灭菌法 低温间歇灭菌法
剂 植入型制剂：植入片、生物降解型植入装置 创伤用制剂：溃疡、烧伤及外伤用溶剂 手术用制剂：止血海棉剂
二、灭菌与无菌操作 Sterilization and aseptic operation
目的
提高药物制剂的安全性 保护制剂的稳定性 保证制剂的临床疗效
效果评 价指标
以杀灭芽胞为准。
与微生物上 既要除去或杀灭微生物，又要保证 灭菌的不同 药物的稳定性。
湿热灭菌法
热压灭菌法
定义
用压力大于常压的饱和水蒸气加热杀灭微生 物的方法。
特点
灭菌效果很强，能杀灭所有细菌繁殖体和芽 胞，灭菌效果可靠。
适用 范围
能耐高压蒸气的药物制剂、玻璃容器、金属 容器、瓷器、橡胶塞、膜滤过器，等等，是 制剂生产中应用最广泛的一种灭菌方法。
灭菌温 度和时
间
115℃ (67kPa)、30min； 121℃ (97kPa)、20min； 126℃(139kPa)、15min
基本概念
灭菌（sterilization)： 系指用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非 致病微生物繁殖体和芽孢的手段。
灭菌法（the technique of sterilization) ： 系指杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和 芽孢的方法或技术。
基本概念
无菌（sterility)： 系指在一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的 微生物。
无菌制剂：系指采用无菌操作法或无菌技术制备的 不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。
分类
无菌制剂：需进行无菌检查。
药物制剂
非无菌制剂（如口服制剂，一般的局 部用制剂，吸入剂等）：限定染菌的 种类与数量。
无菌制剂的分类
注射用制剂：小体积注射剂、输液、注射粉针 眼用制剂：滴眼剂，眼用膜剂、软膏剂、凝胶
分类
1、物理灭菌法（physical sterilization） （1）干热灭菌法：火焰灭菌法、 干热空气灭菌法 （2）湿热灭菌法：热压灭菌法、流通蒸气灭菌法、煮
沸灭菌法 、低温间歇灭菌法 （3）射线灭菌法：辐射灭菌法、紫外线灭菌法、微波
灭菌法 （4）过滤灭菌法 2、化学灭菌法（chemical sterilization） （1）气体灭菌法 （2）化学药剂灭菌法 3、无菌操作法（aseptic operation）
无菌操作（asepic technique)： 系指在整个操作过程中利用和控制一定条件，使产品避 免被微生物污染的一种操作方法或技术。
基本概念
防腐（antisepsis)： 系指用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的 手段，亦称抑菌。对微生物的生长与繁殖具有抑制 作用的物质称抑菌剂或防腐剂。（液体药剂和滴眼 剂）
适用范围：可用于耐高温的玻璃制品、金属制品、 湿气难以穿透的油脂类、耐高温的粉末化 学药品等，如粉针剂用无菌瓶的干燥就可 采用干热灭菌法；本方法不适用于橡胶、 塑料制品及大部分的药品。
干热空气灭菌法-灭菌温度与标准
繁殖性细菌在100℃以上干热1小时即可被 杀死；
耐热性细菌芽胞在120℃以下长时间加热 也不死亡，但在140℃前后则杀菌效率急 剧增长；
火焰灭菌法
定义：直接在火焰中烧灼灭菌的方法。 特点：灭菌迅速、可靠、简便。 适用范围： ➢可用于耐火焰材质的物品、金属、玻 璃及瓷器等用具的灭菌; ➢不适用于药品的灭菌。
干热空气灭菌法
定义：在高温干热空气中灭菌的方法。
特点：干热空气穿透力弱，各处温度的均匀性较 差，而且干燥状态下微生物的耐热性强， 因此本方法灭菌温度较高，灭菌时间较长。
湿热灭菌法
设备
热压灭菌法
卧式热压灭菌柜 立式热压灭菌柜 手提式热压灭菌器
湿热灭菌法
卧式热压灭菌柜操作方法
准备阶段：包括灭菌柜的清洗、夹套先用蒸气
加热10分钟，以及使夹套中的蒸气压力上升至所 需标准；
灭菌阶段：将待灭菌的物品置于铁丝篮中，排
列于格架上，推入柜内，关闭柜门，并将柜门旋 紧。将热蒸气通入柜内，当温度上升至规定温度 (如115.5℃)时，开始记录灭菌时间，灭菌过程 中柜内压力应比较稳定(如在70kPa左右)；
（一）物理灭菌法（physical sterilization）
利用蛋白质与核酸具有遇热、射线不稳定的特性，采用 加热、射线和过滤方法，杀灭或除去微生物的技术称为 物理灭菌法，亦称物理灭菌技术。
1. 干热灭菌法 2. 湿热灭菌法 3. 过滤灭菌法 4. 射线灭菌法
1.干热灭菌法
定义 是利用火焰或干热空气进行灭菌的方法。
灭菌制剂和无菌制剂 Sterile and Aseptic Preparations
主要内容
第一节 概 述 第二节 注射剂 第三节 输 液 第四节 注射用无菌粉末 第五节 眼用制剂 第六节 其他灭菌与无菌制剂
第一节 概述（Introduction）
灭菌与无菌制剂主要是指直接注入人体 内或直接接触创伤面、黏膜等的一类制剂。 由于这类制剂直接作用于人体血液系统， 在使用前必须保证处于无菌状态。
后处理阶段：到达灭菌时间后，先将蒸气关闭，
排气，当蒸气压力降至“0”点，开启柜门，冷却 后将灭菌物品取出。
湿热灭菌法
热压灭菌柜使用注意事项
① 必须使用饱和蒸气。
② 必须将灭菌器内的空气排除。
③ 灭菌时间必须由全部药液温度真正达到所要 求的温度时算起。
④ 灭菌完毕后停止加热，必须使压力逐渐降到0， 才能放出锅内蒸气，使锅内压力和大气压相 等后，稍稍打开灭菌锅，待10-15分钟，再全 部打开。
消毒（disinfection)： 系指用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手 段。对病原微生物具有杀灭或除去作用的物质称消 毒剂。
一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类 Definition and classification
定义
灭菌制剂：系指采用物理或化学方法杀灭所有活的 微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。
热原经250℃30分钟，或200℃以上45分钟， 可遭破坏。
药典规定： 135-145℃灭菌需3-5小时； 160-170℃灭菌需2-4小时； 180-200℃灭菌需0.5-1小时。
2.湿热灭菌法
定义 系指用饱和蒸气 、沸水或流通蒸气进行
进行灭菌的方法。
分类
热压灭菌法 流通蒸气灭菌法 煮沸灭菌法 低温间歇灭菌法
剂 植入型制剂：植入片、生物降解型植入装置 创伤用制剂：溃疡、烧伤及外伤用溶剂 手术用制剂：止血海棉剂
二、灭菌与无菌操作 Sterilization and aseptic operation
目的
提高药物制剂的安全性 保护制剂的稳定性 保证制剂的临床疗效
效果评 价指标
以杀灭芽胞为准。
与微生物上 既要除去或杀灭微生物，又要保证 灭菌的不同 药物的稳定性。
湿热灭菌法
热压灭菌法
定义
用压力大于常压的饱和水蒸气加热杀灭微生 物的方法。
特点
灭菌效果很强，能杀灭所有细菌繁殖体和芽 胞，灭菌效果可靠。
适用 范围
能耐高压蒸气的药物制剂、玻璃容器、金属 容器、瓷器、橡胶塞、膜滤过器，等等，是 制剂生产中应用最广泛的一种灭菌方法。
灭菌温 度和时
间
115℃ (67kPa)、30min； 121℃ (97kPa)、20min； 126℃(139kPa)、15min
基本概念
灭菌（sterilization)： 系指用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非 致病微生物繁殖体和芽孢的手段。
灭菌法（the technique of sterilization) ： 系指杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和 芽孢的方法或技术。
基本概念
无菌（sterility)： 系指在一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的 微生物。
无菌制剂：系指采用无菌操作法或无菌技术制备的 不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。
分类
无菌制剂：需进行无菌检查。
药物制剂
非无菌制剂（如口服制剂，一般的局 部用制剂，吸入剂等）：限定染菌的 种类与数量。
无菌制剂的分类
注射用制剂：小体积注射剂、输液、注射粉针 眼用制剂：滴眼剂，眼用膜剂、软膏剂、凝胶
分类
1、物理灭菌法（physical sterilization） （1）干热灭菌法：火焰灭菌法、 干热空气灭菌法 （2）湿热灭菌法：热压灭菌法、流通蒸气灭菌法、煮
沸灭菌法 、低温间歇灭菌法 （3）射线灭菌法：辐射灭菌法、紫外线灭菌法、微波
灭菌法 （4）过滤灭菌法 2、化学灭菌法（chemical sterilization） （1）气体灭菌法 （2）化学药剂灭菌法 3、无菌操作法（aseptic operation）
无菌操作（asepic technique)： 系指在整个操作过程中利用和控制一定条件，使产品避 免被微生物污染的一种操作方法或技术。
基本概念
防腐（antisepsis)： 系指用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的 手段，亦称抑菌。对微生物的生长与繁殖具有抑制 作用的物质称抑菌剂或防腐剂。（液体药剂和滴眼 剂）
适用范围：可用于耐高温的玻璃制品、金属制品、 湿气难以穿透的油脂类、耐高温的粉末化 学药品等，如粉针剂用无菌瓶的干燥就可 采用干热灭菌法；本方法不适用于橡胶、 塑料制品及大部分的药品。
干热空气灭菌法-灭菌温度与标准
繁殖性细菌在100℃以上干热1小时即可被 杀死；
耐热性细菌芽胞在120℃以下长时间加热 也不死亡，但在140℃前后则杀菌效率急 剧增长；