循证医学：病因学问题循证实践
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患者，女性，78岁。以“跌倒1h”为主诉 入院。患者有睡眠障碍10年，长期睡前服用 艾司唑仑（舒乐安定）3-4mg，入院当晚在 夜间起床去卫生间过程中跌倒。入院后X线 检查，发现“左侧股骨嵌插性骨折”。在骨 科进行了内固定手术。患者家属询问：患者 夜间跌倒发生骨折是否与长期服用舒乐安定 有关？
如何提出病因和不良反应问题
NNH：患者接受某种干预措施，与对照组相比多发 生1例不良反应所需治疗的患者数。NNH的值越小， 某治疗措施引起的副反应就越大。
真实性评价
3.随访时间是否足够长，是否随访了所有纳入的研究对象？
随访时间是否合适是影响研究结果真实性的重
要因素之一。 随访时间的确定与暴露因素（即可疑诊治干预 措施）导致不良反应发生的自然病程有关。
病因和不良反应证据的评价原则
真实性评价
3.随访时间是否足够长，是否随访了所有纳入的研究对象？
病因和不良反应证据的评价原则
重要性评价
暴露因素与不良反应之间的关联强度如何？
ad OR= bc 20x90 = 80x10 = 2.25
病因和不良反应证据的评价原则
重要性评价
暴露因素与不良反应之间的关联强度如何？
3.由于受各种偏倚的影响，RR>3或OR>4才有意义。 例如： RR/OR：1.2—1.5之间，弱相关； RR/OR：1.6—2.9之间，中等程度相关； RR/OR：3.0以上之间，强相关；
研究目标人群
队 列 研 究
研究对象
暴露组
非暴露组
发 病
过去 收集队列 回顾性队列
不 发 病 现在 随访
发 病
不 发 病 将来
收集队列
随访
前瞻性队列
病因学常见的试验设计方案
可能产生的主要偏倚
由于非随机，暴露组的某些重要特征与非暴露组不 同。 某些混杂因素无法控制。 在有关钙通道阻滞剂与癌症危险性的研究中，高血压 将可能是一个混杂因素。 基线的描述和混杂因素的调整。 例：调整前： RR=1.5（P=0.03） 调整多项导致基线不同的因素后： RR=2.3 （P=0.0004） 研究者不能主动控制暴露。
Case control study 回顾性
横断面调查
描述性研究
断面
前瞻/回顾
好
好
+
+/-
病因学常见的试验设计方案
研究的目标人群
（随机抽样）
随 机 对 照 试 验
研究对象（N） 合格的研究对象
不合格的研究对象
自愿加入试验的合格的研究对象（N） 随机分配 试验组 对照组
阳性
阴性
阳性
阴性
病因学常见的试验设计方案
4.研究结果是否符合病因的条件？
病因和不良反应证据的评价原则
真实性评价
1. 研究的两组间除暴露因素不同，其他重要特征在组间是 否可比？
基线可比性与研究结果论证强度高低直接相关。 基线是否可比，混杂因素对研究结果的影响大小， 首先需要看该研究的设计类型。
病因和不良反应证据的评价原则
真实性评价
病因和不良反应证据的评价原则
重要性评价
暴露因素与不良反应之间的关联强度如何？
使用苯二氮卓类药物组骨折发生率
a / a+b
RR =
未使用苯二氮卓类药物组骨折发生率
=
c / c+d
病因和不良反应证据的评价原则
重要性评价
暴露因素与不良反应之间的关联强度如何？
a / a+b RR= c / c+d 0.2 = 0.1 = 2
适用于（横断面研究）
无对照 只能为进一步研究提供线索
病因和不良反应证据的评价原则
PubMed数据库中检索到一篇研究： Chang CM,Wu EC,Chang IS. Benzodiazepine and risk of hi fracture in older people: a nested casecontrol study in Taiwan.Am J Geriatr Psychiatry.2008,16(8):686-92.
我们找到的证据中显示：
暴露因素的消长是否与不良反应的消长一致？
不存在这样的关系。
病因和不良反应证据的评价原则
真实性评价
不同研究的结果是否一致？
1.是否在不同地区和时间、不同研究者和不同设计方 案研究中都获得一致的结论？
我们找到的证据中显示：
来自不同国家及不同研究者的多个研究都是提 示相似的研究结果。但多数为回顾性研究，缺少 更高质量的队列研究的结果。
真实性评价
2.暴露组与非暴露组对于暴露因素的确定和临床结局的测 量方法是否一致（是否客观或采用了盲法）？
我们找到的证据：
来自台湾，苯二氮卓类药物在台湾只能凭医师 处方购买，数据库可以记录该信息。因此，关于 该暴露因素的测定相对可靠。但文章中没有提及 患者或登记信息者是否知道研究假设。
病因和不良反应证据的评价原则
病因和不良反应证据的评价原则
真实性评价
4.研究结果是否符合病因条件？
因果效应的先后顺序是否合理？ 是否存在剂量-效应关系？ 暴露因素的消长是否与不良反应的消长一致？ 不同研究的结果是否一致？ 暴露因素与不良反应的关系是否符合生物学规
律？
病因和不良反应证据的评价原则
真实性评价
因果效应的先后顺序是否合理？
病因和不良反应证据的评价原则
3. 评估证据
真实性评价（Validity） 重要性评价（Importance）
适用性评价（Applying）
病因和不良反应证据的评价原则
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
真实性评价
1.研究的两组间除暴露因素不同，其他重要特征在组间 是否可比？
2.暴露组与非暴露组对于暴露因素的确定和临床结局的 测量方法是否一致（是否客观或采用了盲法）？ 3.随访时间是否足够长，是否随访了所有纳入的研究对 象？
我们找到的证据：
是巢式病例对照研究。 巢式病例对照研究是将队列研究与病例对照研究 相结合的一种双向研究设计。在队列研究的基础上， 收集队列成员的暴露信息及有关资料，随访至满足 病例对照研究所需要的样本量为止。再以队列中发 现的病例作为病例组，对照组来自同一队列未患病 者，进行病例对照研究。
病因和不良反应证据的评价原则
病因和不良反应证据的评价原则
重要性评价
暴露因素与不良反应之间的关联强度如何？ 多发生1例不良反应所需要治疗的患者数 （NNH）？ 暴露因素与不良反应之间关联强度的精确度如 何？
病因和不良反应证据的评价原则
重要性评价
暴露因素与不良反应之间的关联强度如何？
1.前瞻性研究中（RCT和前瞻性队列研究中），关联 强度用RR表示； 2. 回顾性研究（病例对照研究），关联强度用OR表 示，是RR的估计值。
1.明确问题：
患者家属提出的问题：患者的这次骨折是否 与长期服用舒乐安定有关？
转化为可回答的临床问题：
老年女性患者服用苯二氮卓类药物是否会引 起骨折？
如何提出病因和不良反应问题
1. 构建问题（PICO）：
P: 长期服用舒乐安定的患者 I/E:使用苯二氮卓类药物 C:未使用苯二氮卓类药物 O:骨折或股骨胫骨折
如何回答病因和不良反应问题
2.检索证据：
检索数据库 UpToData 0 检索结果
Clinical Evidence
ACP Journal Club Cochrane Library PubMed
0
0 0 54
病因学常见的试验设计方案
设计类型 RCT Cohort Study 性质 前瞻性 前瞻性 可行性 差 较好 好 论证强度 ++++ +++ +
病因和不良反应证据的评价原则
重要性评价
暴露因素与不良反应之间的关联强度如何？
4. 不能仅依据RR和OR值的具体数值大小判断关联强
度，还需考虑试验设计类型和各种偏倚控制的程度。
5. 不良反应的严重程度也影响因果关联强度的评估。
病因和不良反应证据的评价原则
重要性评价
暴露因素与不良反应之间的关联强度如何？
危险因素（risk factor）
是指与疾病的发生及其消长具有一定因–果关系的因素， 但尚无充分依据能阐明其明确的致病效应。然而，当这 些因素存在时，其相关的疾病（事件）发生率会相应增 高；而当被消除后，又可以使该病（事件）的发生率随 之下降。例如：吸烟、高血压、高胆固醇血症等为缺血 性心脏病的危险因素。
基本概念
医疗过程中临床医师经常需要考虑 是否某种危险因素或治疗措施对患 者有害。 文献中寻找有关科学研究的证据来 回答提出的问题，即进行“循证医 学实践” 。
基本概念
循证实践5步骤：
1.提出/明确临床问题 2.检索证据 3.评估证据 4.应用证据 5.后效评价
如何提出病因和不良反应问题
举例：
病因学常见的试验设计方案
病例对照研究
研究对象
横断面研究
研究目标人群 普查/抽样
暴露组
对照组
研究对象
暴 露
无 暴 露
暴 露
无 暴 露
有有 无有 暴病 暴病 露 露
有无 暴病 露
无无 暴病 露
病因学常见的试验设计方案
适用于（病例对照研究）
适用于少见病、有很长潜伏期疾病的研究。 时间短、省钱省力。 对病人无害 。
如何回答病因和不良反应问题
2.检索证据：
检索式： Benzodiazepine AND fracture 数据库： 首选二次数据库
如何回答病因和不良反应问题
2.检索证据：
UpToData
Clinical Evidence
ACP Journal Club Cochrane Library PubMed （CBM,CNKI,VIP et al）
病因和不良反应证据的评价原则
真实性评价
暴露因素与不良反应的关系是否符合生物学规
律？
1.如果病因学和不良反应研究揭示的因果关系有生物 学的可解释性，则可增加因果联系的证据，结果的真 实性高。
我们找到的证据中：
没有提供生物学合理性的解释和讨论，但根据 专业知识分析，这种相关性是有其生物学合理性 的。
基本概念
临床工作中，我们选择的每一种治疗措施，不仅给患者 带来治疗作用，也可能具有潜在不良反应。同时，我们生活 的环境有许多的有害物质，也可能导致人体疾病的发生。 ∮孕妇长期在计算机前工作是否增加畸形胎儿的发生风险？ ∮服用他汀类药物是否导致肿瘤发生？ ∮长期接触铝制品是否引起早老性痴呆? ∮妇女乳房的硅植入物是否引起风湿性疾病如硬皮病、狼疮 和类风湿性关节炎？ 这些都是医务工作者和患者非常关心的问题，需要通过 研究或者阅读已有的研究证据，判断采用的干预措施和接触 的环境因素是否对患者不利。
6.当不良反应的严重程度增加时，可能需要引起重 视的OR值会相应的降低。
我们找到的证据中：
服用30天以内的OR=5.8、短效的OR=2.2、中 等剂量的OR=2.3。但对混杂因素调整之后的OR 都有所降低，调整之后的OR分别为5.6、1.8、1.8。
病因和不良反应证据的评价原则
重要性评价
多发生1例不良反应所需要治疗的患者数（NNH）？
真实性评价
2.暴露组与非暴露组对于暴露因素的确定和临床结局的测 量方法是否一致（是否客观或采用了盲法）？
研究者可能对那些已知使用苯二氮卓类药物的
对象更加关注、更细致。 发生了骨折的患者比较关心自己的疾病状况， 可能更容易回忆起以往接触过的暴露。 盲法可以避免。
病因和不良反应证据的评价原则
病因和不良反应问题的循证实践
马
彬
兰州大学循证医学研究所 教育部循证医学网上合作研究分中心
主要内容
基本概念
如何提出病因和不良反应问题 如何回答病因和不良反应问题
病因学常见的试验设计方案
病因和不良反应证据的评价原则
基本概念
病因或致病因素（etiological factor）
是指外界客观存在的生物、物理、化学和社会等有害因 素，或者人体本身的不良心理状态以及遗传的缺陷，当 其作用于人体后，在一定条件下，导致疾病发生。
了解自然病史的重要性。 失访率 <10% 可以接受 10%--20% 特殊处理 >20% 不能接受
病因和不良反应证据的评价原则
真实性评价
3.随访时间是否足够长，是否随访了所有纳入的研究对象？
我们找到的证据中：
是回顾性病例对照试验，因此不存在失访问题。 研究者回顾性分析暴露因素时，以骨折之前6 个月是否服用过苯二氮卓类药物作为是否暴露的 标准。因此，随访时间最长的为6个月。
1.现有因后有果。 2.因果效应先后顺序依赖于前瞻性研究。
我们找到的证据：
是回顾性研究，因此在因果效应先后顺序的论 证强度较低。
病因和不良反应证据的评价原则
真实性评价
1.疾病的发生是否随着暴露因素的去除而减少或 消失？ 2. 治疗的副作用是否随着治疗的终止而消失, 随 着治疗的再次使用而加重或再次出现？
如何提出病因和不良反应问题
NNH：患者接受某种干预措施，与对照组相比多发 生1例不良反应所需治疗的患者数。NNH的值越小， 某治疗措施引起的副反应就越大。
真实性评价
3.随访时间是否足够长，是否随访了所有纳入的研究对象？
随访时间是否合适是影响研究结果真实性的重
要因素之一。 随访时间的确定与暴露因素（即可疑诊治干预 措施）导致不良反应发生的自然病程有关。
病因和不良反应证据的评价原则
真实性评价
3.随访时间是否足够长，是否随访了所有纳入的研究对象？
病因和不良反应证据的评价原则
重要性评价
暴露因素与不良反应之间的关联强度如何？
ad OR= bc 20x90 = 80x10 = 2.25
病因和不良反应证据的评价原则
重要性评价
暴露因素与不良反应之间的关联强度如何？
3.由于受各种偏倚的影响，RR>3或OR>4才有意义。 例如： RR/OR：1.2—1.5之间，弱相关； RR/OR：1.6—2.9之间，中等程度相关； RR/OR：3.0以上之间，强相关；
研究目标人群
队 列 研 究
研究对象
暴露组
非暴露组
发 病
过去 收集队列 回顾性队列
不 发 病 现在 随访
发 病
不 发 病 将来
收集队列
随访
前瞻性队列
病因学常见的试验设计方案
可能产生的主要偏倚
由于非随机，暴露组的某些重要特征与非暴露组不 同。 某些混杂因素无法控制。 在有关钙通道阻滞剂与癌症危险性的研究中，高血压 将可能是一个混杂因素。 基线的描述和混杂因素的调整。 例：调整前： RR=1.5（P=0.03） 调整多项导致基线不同的因素后： RR=2.3 （P=0.0004） 研究者不能主动控制暴露。
Case control study 回顾性
横断面调查
描述性研究
断面
前瞻/回顾
好
好
+
+/-
病因学常见的试验设计方案
研究的目标人群
（随机抽样）
随 机 对 照 试 验
研究对象（N） 合格的研究对象
不合格的研究对象
自愿加入试验的合格的研究对象（N） 随机分配 试验组 对照组
阳性
阴性
阳性
阴性
病因学常见的试验设计方案
4.研究结果是否符合病因的条件？
病因和不良反应证据的评价原则
真实性评价
1. 研究的两组间除暴露因素不同，其他重要特征在组间是 否可比？
基线可比性与研究结果论证强度高低直接相关。 基线是否可比，混杂因素对研究结果的影响大小， 首先需要看该研究的设计类型。
病因和不良反应证据的评价原则
真实性评价
病因和不良反应证据的评价原则
重要性评价
暴露因素与不良反应之间的关联强度如何？
使用苯二氮卓类药物组骨折发生率
a / a+b
RR =
未使用苯二氮卓类药物组骨折发生率
=
c / c+d
病因和不良反应证据的评价原则
重要性评价
暴露因素与不良反应之间的关联强度如何？
a / a+b RR= c / c+d 0.2 = 0.1 = 2
适用于（横断面研究）
无对照 只能为进一步研究提供线索
病因和不良反应证据的评价原则
PubMed数据库中检索到一篇研究： Chang CM,Wu EC,Chang IS. Benzodiazepine and risk of hi fracture in older people: a nested casecontrol study in Taiwan.Am J Geriatr Psychiatry.2008,16(8):686-92.
我们找到的证据中显示：
暴露因素的消长是否与不良反应的消长一致？
不存在这样的关系。
病因和不良反应证据的评价原则
真实性评价
不同研究的结果是否一致？
1.是否在不同地区和时间、不同研究者和不同设计方 案研究中都获得一致的结论？
我们找到的证据中显示：
来自不同国家及不同研究者的多个研究都是提 示相似的研究结果。但多数为回顾性研究，缺少 更高质量的队列研究的结果。
真实性评价
2.暴露组与非暴露组对于暴露因素的确定和临床结局的测 量方法是否一致（是否客观或采用了盲法）？
我们找到的证据：
来自台湾，苯二氮卓类药物在台湾只能凭医师 处方购买，数据库可以记录该信息。因此，关于 该暴露因素的测定相对可靠。但文章中没有提及 患者或登记信息者是否知道研究假设。
病因和不良反应证据的评价原则
病因和不良反应证据的评价原则
真实性评价
4.研究结果是否符合病因条件？
因果效应的先后顺序是否合理？ 是否存在剂量-效应关系？ 暴露因素的消长是否与不良反应的消长一致？ 不同研究的结果是否一致？ 暴露因素与不良反应的关系是否符合生物学规
律？
病因和不良反应证据的评价原则
真实性评价
因果效应的先后顺序是否合理？
病因和不良反应证据的评价原则
3. 评估证据
真实性评价（Validity） 重要性评价（Importance）
适用性评价（Applying）
病因和不良反应证据的评价原则
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
真实性评价
1.研究的两组间除暴露因素不同，其他重要特征在组间 是否可比？
2.暴露组与非暴露组对于暴露因素的确定和临床结局的 测量方法是否一致（是否客观或采用了盲法）？ 3.随访时间是否足够长，是否随访了所有纳入的研究对 象？
我们找到的证据：
是巢式病例对照研究。 巢式病例对照研究是将队列研究与病例对照研究 相结合的一种双向研究设计。在队列研究的基础上， 收集队列成员的暴露信息及有关资料，随访至满足 病例对照研究所需要的样本量为止。再以队列中发 现的病例作为病例组，对照组来自同一队列未患病 者，进行病例对照研究。
病因和不良反应证据的评价原则
病因和不良反应证据的评价原则
重要性评价
暴露因素与不良反应之间的关联强度如何？ 多发生1例不良反应所需要治疗的患者数 （NNH）？ 暴露因素与不良反应之间关联强度的精确度如 何？
病因和不良反应证据的评价原则
重要性评价
暴露因素与不良反应之间的关联强度如何？
1.前瞻性研究中（RCT和前瞻性队列研究中），关联 强度用RR表示； 2. 回顾性研究（病例对照研究），关联强度用OR表 示，是RR的估计值。
1.明确问题：
患者家属提出的问题：患者的这次骨折是否 与长期服用舒乐安定有关？
转化为可回答的临床问题：
老年女性患者服用苯二氮卓类药物是否会引 起骨折？
如何提出病因和不良反应问题
1. 构建问题（PICO）：
P: 长期服用舒乐安定的患者 I/E:使用苯二氮卓类药物 C:未使用苯二氮卓类药物 O:骨折或股骨胫骨折
如何回答病因和不良反应问题
2.检索证据：
检索数据库 UpToData 0 检索结果
Clinical Evidence
ACP Journal Club Cochrane Library PubMed
0
0 0 54
病因学常见的试验设计方案
设计类型 RCT Cohort Study 性质 前瞻性 前瞻性 可行性 差 较好 好 论证强度 ++++ +++ +
病因和不良反应证据的评价原则
重要性评价
暴露因素与不良反应之间的关联强度如何？
4. 不能仅依据RR和OR值的具体数值大小判断关联强
度，还需考虑试验设计类型和各种偏倚控制的程度。
5. 不良反应的严重程度也影响因果关联强度的评估。
病因和不良反应证据的评价原则
重要性评价
暴露因素与不良反应之间的关联强度如何？
危险因素（risk factor）
是指与疾病的发生及其消长具有一定因–果关系的因素， 但尚无充分依据能阐明其明确的致病效应。然而，当这 些因素存在时，其相关的疾病（事件）发生率会相应增 高；而当被消除后，又可以使该病（事件）的发生率随 之下降。例如：吸烟、高血压、高胆固醇血症等为缺血 性心脏病的危险因素。
基本概念
医疗过程中临床医师经常需要考虑 是否某种危险因素或治疗措施对患 者有害。 文献中寻找有关科学研究的证据来 回答提出的问题，即进行“循证医 学实践” 。
基本概念
循证实践5步骤：
1.提出/明确临床问题 2.检索证据 3.评估证据 4.应用证据 5.后效评价
如何提出病因和不良反应问题
举例：
病因学常见的试验设计方案
病例对照研究
研究对象
横断面研究
研究目标人群 普查/抽样
暴露组
对照组
研究对象
暴 露
无 暴 露
暴 露
无 暴 露
有有 无有 暴病 暴病 露 露
有无 暴病 露
无无 暴病 露
病因学常见的试验设计方案
适用于（病例对照研究）
适用于少见病、有很长潜伏期疾病的研究。 时间短、省钱省力。 对病人无害 。
如何回答病因和不良反应问题
2.检索证据：
检索式： Benzodiazepine AND fracture 数据库： 首选二次数据库
如何回答病因和不良反应问题
2.检索证据：
UpToData
Clinical Evidence
ACP Journal Club Cochrane Library PubMed （CBM,CNKI,VIP et al）
病因和不良反应证据的评价原则
真实性评价
暴露因素与不良反应的关系是否符合生物学规
律？
1.如果病因学和不良反应研究揭示的因果关系有生物 学的可解释性，则可增加因果联系的证据，结果的真 实性高。
我们找到的证据中：
没有提供生物学合理性的解释和讨论，但根据 专业知识分析，这种相关性是有其生物学合理性 的。
基本概念
临床工作中，我们选择的每一种治疗措施，不仅给患者 带来治疗作用，也可能具有潜在不良反应。同时，我们生活 的环境有许多的有害物质，也可能导致人体疾病的发生。 ∮孕妇长期在计算机前工作是否增加畸形胎儿的发生风险？ ∮服用他汀类药物是否导致肿瘤发生？ ∮长期接触铝制品是否引起早老性痴呆? ∮妇女乳房的硅植入物是否引起风湿性疾病如硬皮病、狼疮 和类风湿性关节炎？ 这些都是医务工作者和患者非常关心的问题，需要通过 研究或者阅读已有的研究证据，判断采用的干预措施和接触 的环境因素是否对患者不利。
6.当不良反应的严重程度增加时，可能需要引起重 视的OR值会相应的降低。
我们找到的证据中：
服用30天以内的OR=5.8、短效的OR=2.2、中 等剂量的OR=2.3。但对混杂因素调整之后的OR 都有所降低，调整之后的OR分别为5.6、1.8、1.8。
病因和不良反应证据的评价原则
重要性评价
多发生1例不良反应所需要治疗的患者数（NNH）？
真实性评价
2.暴露组与非暴露组对于暴露因素的确定和临床结局的测 量方法是否一致（是否客观或采用了盲法）？
研究者可能对那些已知使用苯二氮卓类药物的
对象更加关注、更细致。 发生了骨折的患者比较关心自己的疾病状况， 可能更容易回忆起以往接触过的暴露。 盲法可以避免。
病因和不良反应证据的评价原则
病因和不良反应问题的循证实践
马
彬
兰州大学循证医学研究所 教育部循证医学网上合作研究分中心
主要内容
基本概念
如何提出病因和不良反应问题 如何回答病因和不良反应问题
病因学常见的试验设计方案
病因和不良反应证据的评价原则
基本概念
病因或致病因素（etiological factor）
是指外界客观存在的生物、物理、化学和社会等有害因 素，或者人体本身的不良心理状态以及遗传的缺陷，当 其作用于人体后，在一定条件下，导致疾病发生。
了解自然病史的重要性。 失访率 <10% 可以接受 10%--20% 特殊处理 >20% 不能接受
病因和不良反应证据的评价原则
真实性评价
3.随访时间是否足够长，是否随访了所有纳入的研究对象？
我们找到的证据中：
是回顾性病例对照试验，因此不存在失访问题。 研究者回顾性分析暴露因素时，以骨折之前6 个月是否服用过苯二氮卓类药物作为是否暴露的 标准。因此，随访时间最长的为6个月。
1.现有因后有果。 2.因果效应先后顺序依赖于前瞻性研究。
我们找到的证据：
是回顾性研究，因此在因果效应先后顺序的论 证强度较低。
病因和不良反应证据的评价原则
真实性评价
1.疾病的发生是否随着暴露因素的去除而减少或 消失？ 2. 治疗的副作用是否随着治疗的终止而消失, 随 着治疗的再次使用而加重或再次出现？