盛瑞媛-深部真菌

• 真菌感染病死率29%，念珠菌血症总死 亡率60-80%。
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发生念珠菌感染的有关因素：
应用抗生素、留置导管、静脉高营 养、肿瘤化疗以及移植后的免疫抑 制治疗，ICU住院治疗、念珠菌尿 及念珠菌口腔定植。
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Wingard 白色念珠菌 54 热带念珠菌 25 近光滑念珠菌 8 近平滑念珠菌 7 克柔氏念珠菌 4 其他种属 2
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隐球菌病
• 为亚急性或慢性深部真菌病。 • 主要侵犯中枢神经系统，以隐球菌脑膜炎 最为常见，但也可侵犯肺、骨、淋巴结和 皮肤。
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曲霉菌病
• 曲霉引起的慢性霉菌病。 • 肺曲霉菌病：多见于广谱抗生素应用、糖类皮 质激素应用、糖尿病者等，临床分为曲菌球、 变态反应性支气管肺曲菌病（反复喘息、发热、 咳嗽、咯血、肺部游走性浸润病灶）和侵入性 肺曲菌病（发热、咳嗽、呼吸困难和咯血，肺X 线检查见肺部片状浸润影扩大融合或形成空洞） 三种类型。 • 鼻旁窦、眼曲菌病和中枢神经系统曲菌病（颅 内占位病变。
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• 安全性好，耐受性好，对真菌细胞色素 P450选择性比酮康唑强20-25倍，对人和 动物细胞色素P450作用甚微。副反应2% （2/102） 二性霉素B 37%(30/103)。口 干、恶心、一过性肝酶增高，停药后下 降。289例阴道念珠菌病患者，孕前及孕 期服Flu，未发现有害影响。 • 目前应用较广，疗效较好的抗真菌药， 对曲菌疗效较差。对隐球菌脑膜炎仍首 选二性霉素B, 本品可作为维持治疗用药。
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• ABLC的疗效与二性霉素Ｂ相当，但肾毒 性较低，肌酐升高一倍的发生率为２８ ％，而二性霉素Ｂ为４７％，肾毒性出 现时间较二性霉素Ｂ晚８２天。近期 FDA已同意ABLC用于二性霉素Ｂ治疗 后复发和不能耐受二性霉素Ｂ侵袭性真 菌感染的替代治疗。
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• 2.
5-氟胞嘧啶(5-Flucytosine）
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• 酮康唑(ketoconazole)、咪康唑(miconazole) 在体外具广谱抗真菌活性，但临床应用并未 取得预期疗效，对哺乳动物P450系统有较强 抑制作用。 • 酮康唑吸收差，生物利用度低，仅有口服制 剂，CSF渗透性差，有中毒性肝炎的报道。 用于慢性皮肤粘膜念珠菌病治疗。
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氟康唑(Fluconazole) ：为三唑类抗真菌药
治疗
目前临床上常用的抗深部真菌药有多烯类、
三唑类等。
• 1.多烯类： 抗真菌作用机制：药物与
真菌细胞膜上的麦角甾醇结合，致真菌 细胞膜通透性增加，导致真菌细胞内重 要成分外漏，破坏细胞膜内质子梯度而 致细胞死亡。
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• 二性霉素B 为50年代研制出来的广谱抗真菌药，对念珠 菌、新型隐球菌、粗球孢子菌、组织胞浆菌、 皮炎芽生菌、孢子丝菌等有强大抗菌作用， 对部分曲霉菌有效。 目前临床仍为全身性真菌感染如念珠菌性败 血症、隐球菌脑膜炎和播散性组织胞浆菌病 的首选药。 临床耐药菌株少（很少发生继发耐药）—— 细胞膜类固醇改变可降低真菌毒性，减缓真 菌生长率。
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• 二性霉素B的肾毒性较大，从而限制了其 临床应用。目前新剂型二性霉素脂质体 增加了药物对真菌细胞膜麦角甾醇的亲 和力，降低了对哺乳动物细胞膜胆固醇 的亲和力，提高了抗真菌活力，且对宿 主器官的损伤大大降低即毒性降低。 • 为降低二性霉素B的毒性，提高其治疗指 数，目前有三种二性霉素B的脂质体。这 种新的脂质配方是将二性霉素Ｂ包入脂 质体现已商品化。
• 有口服、静脉两种剂型，口服生物利用度高 （>90%）。 • 对酵母菌疗效好，体内广泛分布，易透过血脑 屏障，脑脊液药物浓度为血药浓度的50-60%， 组织渗透性好，14天达稳态浓度。 • 半衰期长达30小时，每日只需用药一次 （200∼400mg/d）， 病情稳定后改口服，使用 方便。 • 与酮康唑相比，药物相互作用小，但同时服利 福平可降低本品血药水平。
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• 药理 本品口服不吸收，肌注局部刺激性大， 必须静脉滴注。血浆半衰期为24小时， 每天有给药量2-5%以药物原形尿中排出， 停药后药物自尿中排泄至少持续7周；血 浆蛋白结合率95%，渗透性差，不易透 过血脑屏障。
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• 不良反应： 该药即刻反应有寒战、恶心、呕吐等， 肾功能损害占1/3，定期检测肾功能，根 据血肌酐水平调整药物剂量。肝功能损 害1/4，低钾40%。此外尚有血栓性静脉 炎、心肌损害和贫血等，尽量选远端静 脉给药，小剂量开始，同时用退热药， 抗组织胺药，并于输液中加小剂量地塞 米松可减轻不良反应，注意补钾、输液 滴速缓慢可减少或防止副反应的发生。 定期查血尿常规和电解质。
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真菌感染的诊断
特异性
• • • • • • • 血培养 抗体检测 抗原检测 DNA检测 组织活检 BAL 高分辨CT
非特异性
胸部X线检查 检测1-3-Beta-D-glucan 检测共同的DNA
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• 真菌感染的临床表现不明显，深部真菌病的诊断 困难，极易误诊。早期治疗则预后改善（尸检发 现50%播散性念珠菌病生前血培养阴性，30%生 前未接受抗真菌治疗）。 • 在临床实践中若有真菌感染高危诱发因素：长期 中性粒细胞低下、广谱抗生素的应用、器官移植、 接受免疫抑制剂或大剂量激素治疗者若出现不明 原因长期发热，应警惕深部真菌感染。应多取痰、 尿、血、胸水、脑脊液等标本作涂片直接镜检并 做真菌培养以早期发现真菌感染、早期进行抗真 菌治疗。真菌感染的诊断和病原体的检测技术十 分复杂且耗时，因此，一旦怀疑就需行经验治疗。 17
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• 二性霉素B 与5-氟胞嘧啶合用具有协同作 用，治疗隐球菌脑膜炎时前者破坏隐球 菌的细胞膜，有利于后者渗入菌体，二 者联用时既可减少二性霉素B的剂量并防 止耐药性的产生。剂量为100mg/kg/d。 • 主要副作用为消化道症状和骨髓抑制， ALT增高，皮疹。动物实验中有致畸胎 作用，孕妇慎用。
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念珠菌病的临床表现
• 口腔念珠菌病：乳白色白膜覆盖口腔粘 膜。一般说，健康成人多为继发性口咽 念珠菌病，一旦出现要寻找常见的诱因， 甚至应作HIV抗体的检出。 • 食道念珠菌病：吞咽困难、胸骨后疼痛、 烧灼感、恶心、呕吐，临床诊断有赖于 放射线和内镜检查。
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念珠菌病
• 念珠菌心内膜炎：常见于心脏瓣膜病、 静脉药瘾、接受心脏手术或心导管检查 者，临床表现与细菌性相似，但易产生 大动脉栓塞。 • 念珠菌菌血症：长时间静脉高营养者， 血培养阳性，需拔管。
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伊曲康唑(itraconazole)
• • • • 孢子丝菌、组织胞浆菌、芽生菌病首选药 曲霉菌病有效 对浅部真菌病有效 口服吸收快，与食物同服增加其吸收，半 衰期为17-24小时。常规剂量为200400mg/d。本品可在脑膜聚集，但不易透 过血脑屏障，可用于治疗隐球菌脑膜炎但 不作为首选药。
• 作用机制：药物进入菌体后被酶脱氨形成5-氟 尿嘧啶，后者为代谢拮抗剂，抑制真菌核酸合 成。 • 本品体外对隐球菌、白念珠菌、曲霉菌等具抑 菌作用，对组织胞浆菌、皮炎芽生菌、球孢子 菌无作用。 • 抗真菌谱较窄且易产生耐药性，故不主张单独 应用。 • 口服吸收良好，CSF中药物浓度为血浓度的 64∼68%。
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•3.唑类抗真菌药(azoles）
• 咪唑类（克霉唑、酮康唑、咪康唑）和 三唑类（氟康唑、伊曲康唑）。 • 抗真菌机制：特异性地与真菌细胞色素 P450结合，抑制羊毛甾醇142-去甲基酶， 使细胞膜脂类合成障碍，膜通透性增加， 胞浆外渗，抑制真菌生长。三唑类还加 速真菌脂质过氧化，破坏细胞壁。
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• 念珠菌占78.3%, 非念珠菌 7.3%, 曲霉菌1.3%, 其他 13.1%。
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• 获得性院内败血症病原体在变迁，80年 代院内败血症的主要致病菌为革兰阴性 菌如绿脓杆菌和大肠杆菌；90年代真菌 性败血症特别是白色念珠菌的比重在上 升，超过大肠杆菌而占第4位（白念珠 菌占7.7%,大肠杆菌为6.8%）。
深部真菌病
北京协和医院感染内科 盛瑞媛
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• 真菌（Fungi）是微生物中一个大类，为不含叶 绿素的真核细胞，具细胞壁和真正的细胞核， 以寄生或腐生方式生存。真菌形态有酵母型 （yeast）, 霉菌型(Mold)。 • 根据真菌侵犯人体部位的深浅，可将真菌分为 浅部和深部真菌两大类。 浅部真菌----主要侵犯皮肤表层角质层、毛发、 和指甲。 深部真菌----侵犯皮肤角质层以下、粘膜、深 部组织和内脏器官， 在一定条件下可播散引起 全身感染。
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• 给药方法： 成人首次剂量为1mg/d, 加入5%或10%二 性霉素葡萄糖液250ml缓慢静脉滴注，时 间不少于6-8小时。第2天和第3天剂量分 别为3mg/d和5mg/d，加10%葡萄糖液 500ml静滴，然后根据临床反应、病人对 药物的耐受程度可逐渐加量至25-35mg, 每次最大剂量不超过1mg/kg; 疗程在3个 月以上，隐球菌脑膜炎的治疗总量多为 2-4g， 肺部感染为1-2g。
Rex Pfaller MIC50(ug/ml) 56 59 0.25 17 12 1.0 13 11 1.6 10 10 1.0 2 3 32 2 3
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真菌感染的发病机理
• 目前尚不清楚。条件致病性真菌一般不 致病，机体抵抗力下降时才过度繁殖致 病。发病因素有三个方面
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1.菌体方面：如白色念珠菌细胞壁含甘露糖， 能增强白念菌的粘附力，从而引起感染；其次 它在组织内内常呈菌丝体，不易被吞噬，也增 强了致病力。新型隐球菌在体外无荚膜，但在 人体内很快形成荚膜，荚膜多糖保护菌体不受 吞噬作用的破坏，并使中枢神经系统发生机械 性损伤。皮炎芽生菌和球孢子菌的厚壁也有对 抗白细胞吞噬作用等。有如组织胞浆菌被巨噬 细胞摄入后不被杀死，可在巨噬细胞内繁殖， 并引起播散或刺激细胞浸润形成肉芽肿。
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2.机体方面：中性粒细胞的功能和细胞 免疫低下的基础病患者如白血病、淋巴 瘤、糖尿病和AIDS病等。或为病菌入侵 创造条件增加感染机会。