血小板反应多样性与临床结局的相关性
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氯吡格雷相关血小板抑制状态与PCI术后支架内血栓形成或MI的关系
研究目的和方法
目的：对支架植入6个月内、双抗治疗的患者，评估明确出现支架内 血栓形成(STh)或心肌梗死(MI)者的氯吡格雷治疗血小板反应性，以 定义P2Y12抑制临界值 患者入选标准：
• • • • 签署知情同意书 年龄>18岁 已行支架植入术 支架术后曾或正接受双抗治疗：阿司匹林75mg qd+氯吡格雷75mg qd （所有入选患者需已接受阿司匹林75mg qd治疗至少7天） • 符合以下任何一项： a) 支架术后6个月内、双抗治疗条件下，明确的STh b) 支架术后6个月内、双抗治疗条件下，非STh导致的MI c) 支架术后至少6个月到入选前，无STh或MI（匹配对照）
行冠脉造影，口服抗血小板药物的选择取决于医生 推荐支架植入前至少6h给予P2Y12抑制剂(氯吡格雷或普拉格雷)负荷剂量 Rd
常规治疗组 (n=1227)
未行血小板功能检测
调控治疗组 (n=1213)
1. 术前检测ASA和P2Y12抑制 剂治疗后的血小板活性，并 调整药物或剂量
行PCI支架植入术
2. 术后14-30天再次检测血小板 活性，并调整药物或剂量
血小板反应多样性和临床结局的
相关性
目录
血小板反应多样性的定义、术语 依据血小板功能检测个性化选择抗栓方案，可行吗？ CYP2C19遗传多态性会影响临床结局吗？
抗血小板药物反应的多样性
血小板反应多样性 (Variability Of Response, VOR)：通常指 的是同一种抗血小板药物所产生的不同抗血小板效应
0.42 0.95 0.14 0.63 0.13 0.70 0.74
调控治疗组的低反应比例显著 降低
基线 术后14-30天
氯吡格雷治疗高血小板活性
ASA治疗高血小板活性
43%增加氯吡格雷 MD 12.1%给予普拉格雷 MD
45.7%增加阿司匹林 MD
1年随访，两组主要复合终点无 显著差异
1年全因死亡、MI、卒中或TIA、ST或紧急血运重建：
– 低反应者 (血小板聚集抑制率下降) 可能会发生较高的血栓性事件 – 高反应者 (血小板聚集抑制率升高) 可能引发高出血风险 – 目前尚缺乏统一的评价VOR的定义
Angiolillo DJ, Fernandez-Ortiz A, Bernardo E, et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49(14):1505-16. Angiolillo DJ. Am J Cardiol. 2009;103(3 Suppl):27A-34A.
CYP2C19遗传多态性会影响临床结局吗？
几种常见的血小板功能检测方法
方法 透光率集合度 测定（光学比 浊/LTA） 优点 最常用 缺点 重复性差，需 血量大，需制 备血小板富集 血浆，耗时多 无校正仪器 主要观察指标 血小板聚集抑 制率(IPA)，最 大血小板聚集 率（MPA） P2Y12反应单位 （PRU），抑制 百分比（INH） 观察指标的临 床意义 IPA值越大提示 抑制作用越强； MPA值越大提示 抑制越差 PRU值越大提示 抑制越差，INH 值越大提示抑 制越强
研究结果
共156例患者符合入选标准 N=156 分组 完成 配对 STh
n=48 n=45
对照
n=50 n=45
MI
n=30 n=27
对照
n=28
n=27
为定义P2Y12抑制临界值，研究预期纳入STh患者100例，但事实上因患 者扩充速度过慢，研究仅止于纳入STh患者48例 基线特征： STh和MI组，既往MI与充血性心力衰竭比例高于对照组；STh组相比 对照组，植入支架和复杂病变更多 支架植入至STh、MI的中位时间依次为5天和64天
50.6±19.2
61.6±17.4
0.03
研究启示
血小板反应性检测的临床实用性有限，尚不能指导个体化氯
吡格雷治疗
– 对于STh事件，预测的敏感性与特异性均不高；检测结果与对 照组存在大量重叠；且两种检测的结果不一致 – 对于再发MI事件，检测结果完全无相关性 – 而氯吡格雷反应长期稳定性良好
提示，支架术后导致STh、MI的因素是多方面、难以预测的， 不应局限于血小板抑制状况
Zimmermann N, Hohlfeld T. Thromb Haemost. 2008;100(3):379-90. De Miguel A, Ibanez B, Badimón JJ. Thromb Haemost. 2008;100(2):196-203.
目录
血小板反应多样性的定义、术语 依据血小板功能检测个性化选择抗栓方案，可 行吗？
调控治疗组
常规治疗组
事 件 风 险
HR=1.13(0.98-1.29), P=0.10
34.6% 31.1%
随访时间(天)
其他1年缺血终点均无显著差 异
常规治疗组 (%)
主要二级终点(ST或紧急血运重建) 死亡或MI 死亡 4.6 28.8 1.6
调控治疗组 (%)
4.9 31.7 2.3
HR (95%CI)
ClinicalTrials.gov: NCT00827411
研究背景及假设
背景：
– 抗血小板药物存在不同程度的反应多样性问题 – 既往研究显示，血小板活性与临床结局存在一定相关性 研究假设 – 于支架植入前后行床旁血小板功能检测，以指导个体化 抗血小板治疗，能帮助改善长期临床结局
研究方法
随机、开放标签临床研究 2009.1-2011.1自法国38个中心纳入拟行支架植入术的患者2440例*
支架植入后随访一年
• 主要复合终点：全因死亡、MI、卒中或TIA、ST或紧急血运重建
* 排除标准：STEMI行直接PCI，拟使用GPⅡb /Ⅲa抑制剂，长期抗凝治疗或存在出血倾向者
血小板活性的定义及治疗调整 策略
高血小板活性：
– ASA治疗后ARU≥550 – P2Y12抑制剂治疗后PRU≥235，INH≤15% 低血小板活性：INH≥90%
VerifyNow
操作简便，需 血量少，全血 样本，无需样 本预处理，可 床边操作，FDA 认证 临床与实验室 符合率高，全 血检测，P2Y12 受体特异
VASP
需流式细胞仪， 血小板反应指 仪器和试剂都 数（PRI） 比较昂贵，操 作复杂，不能 作为快速检查 项目
PRI值越大提示 抑制越差
Collet JP, Cuisset T, Rangé G, et al. N Engl J Med. 2012;367(22):2100-9.
ARCTIC研究-床旁监测调整冠脉支架术后抗血小板治疗
ARCTIC=Assessment by a Double Randomization of a Conventional Antiplatelet Strategy versus a Monitoring-guided Strategy for Drug-Eluting Stent Implantation and of Treatment Interruption versus Continuation One Year after Stenting
1.06 (0.74-1.52) 1.11 (0.96-1.29) 1.41 (0.79-2.50)
P值
0.77 0.15 0.24
MI ST
卒中或TIA
28.4 0.7
0.6 4.2
30.3 1.0
0.7 4.5
1.08 (0.93-1.25) 1.34 (0.56-3.18)
1.15 (0.42-3.18) 1.06 (0.73-1.55)
氯吡格雷
150mg MD 氯吡格雷 或10mg MD 普拉格雷
• 换成75mg MD氯吡格雷
ARU=阿司匹林反应单位，PRU=P2Y12反应单位，INH=抑制百分比，LD=负荷剂量，MD=维持剂量
基线特征及基线抗血小板治疗 两组无显著差异
两组基线特征无显著差异。
随机分组前抗血小板治疗情况：
常规治疗组 (n=1227) 氯吡格雷 - (%) • 任何治疗 • LD • MD 普拉格雷 - (%) • LD • MD ASA • LD • MD 89.5 69.4 52.6 0.7 0.9 30.6 67.6 调控治疗组 (n=1213) 88.5 69.2 49.5 0.6 1.6 29.8 66.9 P值
0.32 0.51
0.78 0.76
紧急血运重建
主要复合终点
源自文库
各亚组分析与主要终点结果一 致
主要二级终点
两组大或小出血风险无显著差 异
采用STEEPLE出血定义，患者总体出血率<5%。
常规治疗组(%)
调控治疗组(%)
HR (95%CI)
P值
大出血 小出血 大或小出血
3.3 1.7 4.5
2.3 1.0 3.1
0.47
对照组
STh组
对照组
STh组
发生MI者氯吡格雷治疗后抑制明显， PD检测结果反而优于对照组
MI组 (n=30) VerifyNow 对照组 (n=28) P值
PRU
INH (%) VASP PRI (%)
169±87.1
45.1±23.8
200.3±80.4
32.1±23.2
0.08
0.02
调控治疗组用药策略：
术前——高血小板活性
术后14-30天——高血小板活性
氯吡格雷 • 换成10mg MD普拉格雷；或 150mg MD 氯吡格雷 术后14-30天——低血小板活性
ASA
• 静脉应用ASA
• 给予GPⅡb /Ⅲa抑制剂 • 术前加用≥600mg LD氯吡格雷， 并150mg MD；或术前60mg LD 普拉格雷，并10mg MD
研究时正接受氯吡格雷者： – 行一次PD血液取样
药效学(PD)分析：
VerifyNow P2Y12检测 – 方法：床旁分析，通过ADP诱导血小板聚集 – 指标：P2Y12反应单位(PRU)，抑制百分比(INH)，基线PRU VASP检测 – 方法：流式细胞分析 – 指标：血小板反应指数(PRI, %)
0.70 (0.43-1.14) 0.57 (0.28-1.16) 0.69 (0.46-1.05)
0.15 0.12 0.08
结论
相比常规抗血小板治疗，支架植入前后通过血小板功能检测调整治 疗的策略并未改善患者临床结局；
对于支架植入患者，不支持常规行血小板功能检测。
Varenhorst C, Koul S, Erlinge D, et al. Am Heart J. 2011;162(2):363-71.
血小板反应多样性领域的术语
血小板反应多样性： 一种多因素造成的药物药理反应多样性的常见现象。 抵抗/无反应：服用常规剂量的抗血小板药物后，其作用靶点的 生物学活性没有收到显著抑制（血小板活化和聚集功能未得到 充分抑制） “抵抗”是一个实验室检测概念。 治疗无效：正在服用抗血小板药物的患者发生缺血性事件，“治 疗无效”是一个临床概念。 治疗无效 ≠抵抗 ： 血栓形成涉及多重反应路径，因此，建议避免应用“抵抗” 抗血小板药物反应不良/低反应： 血小板反应多样性的准确说法。
检测STh者的氯吡格雷治疗血小板 反应性，两种PD方法结果不一致
VerifyNow检测
STh组 (n=48) VerifyNow PRU INH (%) VASP PRI (%) 61.4±18.6
对照组 (n=50)
P值
246.8±75.9 200.0±82.7 <0.01 23±20.9 37.5±23.1 58.4±20.2 <0.01
研究设计
来自SCAAR数据库，纳入瑞典29个介入中心行PCI患者 筛查出支架术后6个月 出现STh或MI并存活的患者 (2005.5-2007.12) STh/MI发生时伴 双联抗血小板治疗 所有患者接受阿司匹林治疗； 如研究时未接受氯吡格雷，则给 予氯吡格雷600mg负荷剂量； 如正接受氯吡格雷，则不另给予 负荷剂量
STh组 (预期100例)
MI组
匹配对照组 (STh/MI)
SCAAR登记研究=Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry PD=药效学
血液取样及药效学分析
血液取样：
研究时未接受氯吡格雷，给予氯吡格雷600mg负荷剂量(LD)者： – 基线及给予LD后16-26h，血液取样行PD分析
Roe MT, Armstrong PW, Fox KA, et al. N Engl J Med. 2012;367(14):1297-309.
研究目的和方法
目的：对支架植入6个月内、双抗治疗的患者，评估明确出现支架内 血栓形成(STh)或心肌梗死(MI)者的氯吡格雷治疗血小板反应性，以 定义P2Y12抑制临界值 患者入选标准：
• • • • 签署知情同意书 年龄>18岁 已行支架植入术 支架术后曾或正接受双抗治疗：阿司匹林75mg qd+氯吡格雷75mg qd （所有入选患者需已接受阿司匹林75mg qd治疗至少7天） • 符合以下任何一项： a) 支架术后6个月内、双抗治疗条件下，明确的STh b) 支架术后6个月内、双抗治疗条件下，非STh导致的MI c) 支架术后至少6个月到入选前，无STh或MI（匹配对照）
行冠脉造影，口服抗血小板药物的选择取决于医生 推荐支架植入前至少6h给予P2Y12抑制剂(氯吡格雷或普拉格雷)负荷剂量 Rd
常规治疗组 (n=1227)
未行血小板功能检测
调控治疗组 (n=1213)
1. 术前检测ASA和P2Y12抑制 剂治疗后的血小板活性，并 调整药物或剂量
行PCI支架植入术
2. 术后14-30天再次检测血小板 活性，并调整药物或剂量
血小板反应多样性和临床结局的
相关性
目录
血小板反应多样性的定义、术语 依据血小板功能检测个性化选择抗栓方案，可行吗？ CYP2C19遗传多态性会影响临床结局吗？
抗血小板药物反应的多样性
血小板反应多样性 (Variability Of Response, VOR)：通常指 的是同一种抗血小板药物所产生的不同抗血小板效应
0.42 0.95 0.14 0.63 0.13 0.70 0.74
调控治疗组的低反应比例显著 降低
基线 术后14-30天
氯吡格雷治疗高血小板活性
ASA治疗高血小板活性
43%增加氯吡格雷 MD 12.1%给予普拉格雷 MD
45.7%增加阿司匹林 MD
1年随访，两组主要复合终点无 显著差异
1年全因死亡、MI、卒中或TIA、ST或紧急血运重建：
– 低反应者 (血小板聚集抑制率下降) 可能会发生较高的血栓性事件 – 高反应者 (血小板聚集抑制率升高) 可能引发高出血风险 – 目前尚缺乏统一的评价VOR的定义
Angiolillo DJ, Fernandez-Ortiz A, Bernardo E, et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49(14):1505-16. Angiolillo DJ. Am J Cardiol. 2009;103(3 Suppl):27A-34A.
CYP2C19遗传多态性会影响临床结局吗？
几种常见的血小板功能检测方法
方法 透光率集合度 测定（光学比 浊/LTA） 优点 最常用 缺点 重复性差，需 血量大，需制 备血小板富集 血浆，耗时多 无校正仪器 主要观察指标 血小板聚集抑 制率(IPA)，最 大血小板聚集 率（MPA） P2Y12反应单位 （PRU），抑制 百分比（INH） 观察指标的临 床意义 IPA值越大提示 抑制作用越强； MPA值越大提示 抑制越差 PRU值越大提示 抑制越差，INH 值越大提示抑 制越强
研究结果
共156例患者符合入选标准 N=156 分组 完成 配对 STh
n=48 n=45
对照
n=50 n=45
MI
n=30 n=27
对照
n=28
n=27
为定义P2Y12抑制临界值，研究预期纳入STh患者100例，但事实上因患 者扩充速度过慢，研究仅止于纳入STh患者48例 基线特征： STh和MI组，既往MI与充血性心力衰竭比例高于对照组；STh组相比 对照组，植入支架和复杂病变更多 支架植入至STh、MI的中位时间依次为5天和64天
50.6±19.2
61.6±17.4
0.03
研究启示
血小板反应性检测的临床实用性有限，尚不能指导个体化氯
吡格雷治疗
– 对于STh事件，预测的敏感性与特异性均不高；检测结果与对 照组存在大量重叠；且两种检测的结果不一致 – 对于再发MI事件，检测结果完全无相关性 – 而氯吡格雷反应长期稳定性良好
提示，支架术后导致STh、MI的因素是多方面、难以预测的， 不应局限于血小板抑制状况
Zimmermann N, Hohlfeld T. Thromb Haemost. 2008;100(3):379-90. De Miguel A, Ibanez B, Badimón JJ. Thromb Haemost. 2008;100(2):196-203.
目录
血小板反应多样性的定义、术语 依据血小板功能检测个性化选择抗栓方案，可 行吗？
调控治疗组
常规治疗组
事 件 风 险
HR=1.13(0.98-1.29), P=0.10
34.6% 31.1%
随访时间(天)
其他1年缺血终点均无显著差 异
常规治疗组 (%)
主要二级终点(ST或紧急血运重建) 死亡或MI 死亡 4.6 28.8 1.6
调控治疗组 (%)
4.9 31.7 2.3
HR (95%CI)
ClinicalTrials.gov: NCT00827411
研究背景及假设
背景：
– 抗血小板药物存在不同程度的反应多样性问题 – 既往研究显示，血小板活性与临床结局存在一定相关性 研究假设 – 于支架植入前后行床旁血小板功能检测，以指导个体化 抗血小板治疗，能帮助改善长期临床结局
研究方法
随机、开放标签临床研究 2009.1-2011.1自法国38个中心纳入拟行支架植入术的患者2440例*
支架植入后随访一年
• 主要复合终点：全因死亡、MI、卒中或TIA、ST或紧急血运重建
* 排除标准：STEMI行直接PCI，拟使用GPⅡb /Ⅲa抑制剂，长期抗凝治疗或存在出血倾向者
血小板活性的定义及治疗调整 策略
高血小板活性：
– ASA治疗后ARU≥550 – P2Y12抑制剂治疗后PRU≥235，INH≤15% 低血小板活性：INH≥90%
VerifyNow
操作简便，需 血量少，全血 样本，无需样 本预处理，可 床边操作，FDA 认证 临床与实验室 符合率高，全 血检测，P2Y12 受体特异
VASP
需流式细胞仪， 血小板反应指 仪器和试剂都 数（PRI） 比较昂贵，操 作复杂，不能 作为快速检查 项目
PRI值越大提示 抑制越差
Collet JP, Cuisset T, Rangé G, et al. N Engl J Med. 2012;367(22):2100-9.
ARCTIC研究-床旁监测调整冠脉支架术后抗血小板治疗
ARCTIC=Assessment by a Double Randomization of a Conventional Antiplatelet Strategy versus a Monitoring-guided Strategy for Drug-Eluting Stent Implantation and of Treatment Interruption versus Continuation One Year after Stenting
1.06 (0.74-1.52) 1.11 (0.96-1.29) 1.41 (0.79-2.50)
P值
0.77 0.15 0.24
MI ST
卒中或TIA
28.4 0.7
0.6 4.2
30.3 1.0
0.7 4.5
1.08 (0.93-1.25) 1.34 (0.56-3.18)
1.15 (0.42-3.18) 1.06 (0.73-1.55)
氯吡格雷
150mg MD 氯吡格雷 或10mg MD 普拉格雷
• 换成75mg MD氯吡格雷
ARU=阿司匹林反应单位，PRU=P2Y12反应单位，INH=抑制百分比，LD=负荷剂量，MD=维持剂量
基线特征及基线抗血小板治疗 两组无显著差异
两组基线特征无显著差异。
随机分组前抗血小板治疗情况：
常规治疗组 (n=1227) 氯吡格雷 - (%) • 任何治疗 • LD • MD 普拉格雷 - (%) • LD • MD ASA • LD • MD 89.5 69.4 52.6 0.7 0.9 30.6 67.6 调控治疗组 (n=1213) 88.5 69.2 49.5 0.6 1.6 29.8 66.9 P值
0.32 0.51
0.78 0.76
紧急血运重建
主要复合终点
源自文库
各亚组分析与主要终点结果一 致
主要二级终点
两组大或小出血风险无显著差 异
采用STEEPLE出血定义，患者总体出血率<5%。
常规治疗组(%)
调控治疗组(%)
HR (95%CI)
P值
大出血 小出血 大或小出血
3.3 1.7 4.5
2.3 1.0 3.1
0.47
对照组
STh组
对照组
STh组
发生MI者氯吡格雷治疗后抑制明显， PD检测结果反而优于对照组
MI组 (n=30) VerifyNow 对照组 (n=28) P值
PRU
INH (%) VASP PRI (%)
169±87.1
45.1±23.8
200.3±80.4
32.1±23.2
0.08
0.02
调控治疗组用药策略：
术前——高血小板活性
术后14-30天——高血小板活性
氯吡格雷 • 换成10mg MD普拉格雷；或 150mg MD 氯吡格雷 术后14-30天——低血小板活性
ASA
• 静脉应用ASA
• 给予GPⅡb /Ⅲa抑制剂 • 术前加用≥600mg LD氯吡格雷， 并150mg MD；或术前60mg LD 普拉格雷，并10mg MD
研究时正接受氯吡格雷者： – 行一次PD血液取样
药效学(PD)分析：
VerifyNow P2Y12检测 – 方法：床旁分析，通过ADP诱导血小板聚集 – 指标：P2Y12反应单位(PRU)，抑制百分比(INH)，基线PRU VASP检测 – 方法：流式细胞分析 – 指标：血小板反应指数(PRI, %)
0.70 (0.43-1.14) 0.57 (0.28-1.16) 0.69 (0.46-1.05)
0.15 0.12 0.08
结论
相比常规抗血小板治疗，支架植入前后通过血小板功能检测调整治 疗的策略并未改善患者临床结局；
对于支架植入患者，不支持常规行血小板功能检测。
Varenhorst C, Koul S, Erlinge D, et al. Am Heart J. 2011;162(2):363-71.
血小板反应多样性领域的术语
血小板反应多样性： 一种多因素造成的药物药理反应多样性的常见现象。 抵抗/无反应：服用常规剂量的抗血小板药物后，其作用靶点的 生物学活性没有收到显著抑制（血小板活化和聚集功能未得到 充分抑制） “抵抗”是一个实验室检测概念。 治疗无效：正在服用抗血小板药物的患者发生缺血性事件，“治 疗无效”是一个临床概念。 治疗无效 ≠抵抗 ： 血栓形成涉及多重反应路径，因此，建议避免应用“抵抗” 抗血小板药物反应不良/低反应： 血小板反应多样性的准确说法。
检测STh者的氯吡格雷治疗血小板 反应性，两种PD方法结果不一致
VerifyNow检测
STh组 (n=48) VerifyNow PRU INH (%) VASP PRI (%) 61.4±18.6
对照组 (n=50)
P值
246.8±75.9 200.0±82.7 <0.01 23±20.9 37.5±23.1 58.4±20.2 <0.01
研究设计
来自SCAAR数据库，纳入瑞典29个介入中心行PCI患者 筛查出支架术后6个月 出现STh或MI并存活的患者 (2005.5-2007.12) STh/MI发生时伴 双联抗血小板治疗 所有患者接受阿司匹林治疗； 如研究时未接受氯吡格雷，则给 予氯吡格雷600mg负荷剂量； 如正接受氯吡格雷，则不另给予 负荷剂量
STh组 (预期100例)
MI组
匹配对照组 (STh/MI)
SCAAR登记研究=Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry PD=药效学
血液取样及药效学分析
血液取样：
研究时未接受氯吡格雷，给予氯吡格雷600mg负荷剂量(LD)者： – 基线及给予LD后16-26h，血液取样行PD分析
Roe MT, Armstrong PW, Fox KA, et al. N Engl J Med. 2012;367(14):1297-309.