原料药工艺变更
原料药制备工艺变更研究需要考虑的问题
一、原料药制备工艺在药品生产和研发的地位以及与药品其他方面研究的关系(1)地位原料药是药品的主要组成部分,原料药的制备是药品生产的重要环节,是药品研究和生产的基础。
原料药的制备工艺可以给药物的质量研究提供信息。
制备工艺可以给质量研究提供杂质信息,质量研究必须基于制备工艺进行,根据制备工艺引入的杂质情况,进行方法专属性的研究,这样的方法才能有效地检出杂质,质量标准也必须根据工艺中可能引入的杂质情况,制订相应的控制项目和限度,质量标准才能有效的控制产品的质量。
原料药的制备工艺反映了药物研发水平。
有实力、科研水平高的企业,会采用先进技术或试剂,不断的提高工艺水平,降低产品成本、提高收率,提高产品的质量,增加产品的竞争力,反之,采用落后工艺的生产企业会逐步的被市场淘汰,因此,原料药制备工艺水平反映了生产企业的技术水平。
(2)关联关系由于原料药的制备工艺与药品研究的基础,原料药的工艺变更不仅仅是简单的变化,和药物研究的其他方面有必然的联系,因此当原料药的制备工艺发生变更必须考虑其他方面的情况。
结构研究制备工艺的不同或变更可能引起化合物的结构发生变化,同时会引起异构体的异构化或比例的变化,也会引起原料药的结晶溶剂(种类、数量)发生变化。
质量研究和质量标准不同的工艺可以使产品的杂质水平发生变化,或产生新的杂质、或使产品的杂质增加,这些方面的变化会影响产品的质量,也可以使杂质检查的方法发生变化。
质量标准也需要调整考察的项目和限度,质量标准也会发生变化。
稳定性研究由于不同的工艺会产生不同的杂质,或使产品的晶型、结晶水或结晶溶剂等发生变化,这些变化会引起药物稳定性的变化。
药物的安全性和有效性由于制备工艺的变化使得产品的杂质含量增加,或产生了新的杂质,可能会使产品产生新的毒副作用,或使药效降低,因此当质量降低时应考虑产品的安全性和有效性的问题。
所以说,原料药的制备在药品的生产和研究中处于非常重要的地位,是基础,如果原料药的制备工艺发生变化,也就是基础发生变化,那么药品的其他方面也需要进行相应的研究和变化,以适应这种变更。
原料药生产工艺变更主要研究信息汇总模板
原料药生产工艺变更主要研究信息汇总模板一、品种概述1.1 同品种上市背景信息：包括品种国内外上市情况、国家标准和国内外药典收载情况。
1.2申报品种获准上市的信息，包括批准文号、批准时间、执行标准、有效期，以及最近一次再注册的情况等内容。
1.3简述变更事项简述变更事项。
若非首次申报且未被批准，应简述未获批准的原因。
如在工艺变更的同时有关联变更，应说明关联变更的情况。
二、立题合理性根据同品种上市背景信息及本品种最新的研究进展，对该化合物的立题合理性进行自我评价。
范例：该原料药已在国内外上市多年，并已收载入欧美主流国家药典，安全有效性明确。
三、变更内容及变更理由3.1变更内容和变更原因3.1.1以文字描述及反应方程式形式给出变更前生产工艺和变更后生产过程。
变更前的合成路线及工艺描述如下：变更后的合成路线及工艺描述如下：范例：变更前的生产工艺：以***为起始原料，经以下反应生成***：***与氰化钠和草酸发生加成反应得到***，再在浓硫酸条件下水解生成***，再与戊酰氯发生缩合反应同时环合得到***，再与***发生N-烃基化反应即得***（中间体C4），中间体C4在**催化下与***发生叠氮化反应、最后经盐酸酸化即得***。
粗品在丙酮-四氢呋喃（1:2）的结晶体系中重结晶得到精制品。
反应方程式如下：变更后的生产工艺：……；（变更结晶溶剂）：粗品在异丙醇-乙酸乙酯（1:4）的结晶体系中重结晶得到精制品。
反应方程式如下：3.1.2以列表的方式提供各步反应的主要变化（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及变更原因。
列表方式的示例如下：原料药生产工艺变化汇总变更事项变更前工艺变更后工艺主要变化及原因注：如为变更整个工艺路线，则该表不适用范例：变更前工艺变更后工艺主要变化及原因变更I …… …… ……变更II …… …… ……变更III（精制工艺）粗品在丙酮-四氢呋喃（1:2）的结晶体系中重结晶粗品在异丙醇-乙酸乙酯（1:4）的结晶体系中重结晶结晶溶剂发生了变更。
化学原料药生产工艺变更研究及案例分析
化学原料药生产工艺变更研究及案例分析随着科学技术的进步，经济的发展和市场需求的变化，化学原料药的生产工艺也需要进行不断的变更和研究。
本文将从研究方法和案例分析两个方面介绍化学原料药生产工艺变更的研究及其重要性。
一、研究方法1.实验室研究：通过实验室的小规模试验，探索新工艺的可行性和优劣势。
这类研究可以降低风险、提高效能和寻找新原料，为后续的中试研究提供基础数据。
2.中试研究：基于实验室研究的结果，将工艺扩大到中试规模进行验证。
中试过程中需要注意工艺的安全性、稳定性和成本效益，并做好数据的记录和分析，为后续的工业化研究提供依据。
3.工业化研究：在中试研究的基础上，将工艺进一步扩大到工业化规模。
这需要综合考虑工艺的安全性、稳定性、成本、质量和环保等因素，以确保工艺的可行性和可持续发展。
二、案例分析1.变更反应路径：以化学原料药A为例，传统的生产工艺使用反应路径1，但该工艺存在原料成本高、废液排放难以处理等问题。
通过实验室研究，发现使用反应路径2可以降低成本和废液排放，提高产率。
然后进行中试研究，验证反应路径2的可行性和稳定性。
最后，将工艺放大到工业化规模，实现工艺变更并取得了良好的经济和环境效益。
2.变更催化剂：化学原料药B的传统生产工艺使用昂贵且不环保的催化剂C。
通过实验室研究，发现催化剂D具有相似的催化性能，但成本更低、环保性更好。
在中试研究和工业化研究中，验证了催化剂D的可行性和稳定性，并成功地实现了工艺变更。
该变更不仅降低了成本，还减少了对环境的污染。
3.变更反应条件：化学原料药C的传统生产工艺需要高压和高温条件下反应，但这种工艺存在安全隐患和能源浪费。
通过实验室研究，发现在低温、低压条件下也能够实现该反应，且反应效率更高。
在中试研究和工业化研究中，验证了低温、低压条件下反应的可行性和稳定性，并成功地实现了工艺变更。
这不仅提高了安全性，还减少了能源消耗和碳排放。
总之，化学原料药生产工艺变更的研究对于降低成本、提高产能、改善产品质量和实现可持续发展具有重要意义。
原料药生产工艺变更
原料药生产工艺变更原料药生产工艺变更是指在原有生产过程的基础上，通过改变工艺、设备、条件等因素来提高生产效率、降低生产成本或改善产品质量的一种生产方式。
下面将介绍原料药生产工艺变更的一般步骤和注意事项。
原料药生产工艺变更一般步骤如下：1. 评估工艺变更的必要性和可行性，包括经济、技术和法律等方面的考虑。
确定变更的目标和范围，明确变更后的生产工艺流程和关键环节。
2. 制定详细的变更计划，包括变更的时间表、资源需求、团队组成等。
与相关部门进行协调，确保变更计划的顺利实施。
3. 进行工艺验证实验，根据变更后的工艺流程进行试验生产，验证工艺变更后的药品质量和生产效果。
确保变更后的工艺流程能够满足质量标准和生产要求。
4. 编制变更申请文件，包括变更的理由、目标、变更前后的工艺流程、质量控制措施、验证结果等。
向主管部门递交变更申请，以获得审批。
5. 根据主管部门的要求，进行变更前的文档修订和培训，确保生产人员熟悉变更后的操作规程和质量控制要求。
6. 实施工艺变更，包括改造设备、调整操作条件、更新生产记录等。
在生产过程中进行质量控制，对变更后的工艺进行监控和调整。
7. 进行变更后的工艺验证，验证变更后的工艺流程和质量控制措施是否能够稳定地生产符合要求的药品。
根据验证结果进行必要的调整和优化。
8. 进行工艺变更的总结和评估，对变更的效果、经验教训进行分析。
根据总结的结果，调整和完善变更后的工艺流程和质量控制体系。
原料药生产工艺变更需要注意以下几个方面：1. 严格遵守法律法规和质量管理体系的要求，确保变更过程的合规性和可追溯性。
2. 充分评估变更对质量和安全的影响，尽量减少变更对产品质量和生产安全的风险。
3. 强调变更前后的验证和验证结果的可靠性，确保变更后的工艺符合产品质量要求。
4. 加强沟通和协调，确保变更计划的顺利实施。
与相关部门和供应商进行充分的沟通和理解，确保各方在变更过程中的配合和支持。
5. 进行相关人员的培训和技术指导，确保生产人员熟悉变更后的工艺流程和质量控制要求，提高生产操作的准确性和稳定性。
化学原料药生产工艺变更研究常见问题分析
化学原料药生产工艺变更研究常见问题分析摘要：化学原料药出现生产工艺变更后会导致原料药的质量难以控制，出现不同种类、数量的杂质，因此需要对原料药的生产工艺变更进行有效管理和控制，减少生产工艺变更对原料药的影响。
本文分析原料药生产工艺变更常见的问题，对各类问题的出现原因、影响进行总结，针对问题分析解决措施，有效控制有效性、安全性、质量控制等不同方面的影响，给企业、有关部门提供参考和建议。
关键词：化学原料药；生产工艺；变更；常见问题引言：化学原料药生产是药物研究、生产活动中的重要部分，原料药制备的质量、效率在药品质量控制、生产效率中都发挥着巨大的作用。
为了优化生产方式、控制药品生产成本，原料药生产可能会出现工艺变更的情况，如果缺少控制，将会引发药品质量、有效性和安全性等控制风险，必须对变更前后的产品结构、生产工艺、生产方式、稳定性等质量方面的因素进行全面合理的分析，加强对药品生产各方面评估，并指定合理措施保证原料药的生产方式合理，强化对变更后的生产工艺控制，满足生产质量要求。
1外购中间体缺少制备工艺和过程资料工艺路线缩短变更是目前原料药的主要变更方式，由于多方面原因，原料药生产厂会将之前批准工艺步骤转移到联营企业，或者委托其他企业进行中间体的生产，之后经过申报单位按照后续步骤完成原料药的制备工作[1]。
缩短原料药的生产工艺的补充申请中，一般仅仅提供外购中间体的简单合成路线，不会提供详细的制作工艺和生产中的控制过程等资料。
但是在实际生产中，控制过程对生产极为重要，外购中间体如果不提供详细生产工艺、过程控制标准和控制方法，仅仅提供简单的合成路线，那么将会很难进行质量控制工作。
比如拉莫三嗪制备中，变更前的工艺流程要经过 2 , 3-二氯苯甲酸、酰氯化、氰化、缩合、环合、精制、结晶、干燥，其中化学反应总共四步，最后获得目标产物。
工艺流程变更后，工艺转变为：2-(2,3-二氯苯基)-2-胍亚胺基乙腈、环合、精制、结晶、干燥。
2020年原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析参照模板
带来困难； ➢ 难以进行遗传毒性杂质的研究和控制
需重点论证起始原料选择的合理性
三、技术要求
关键质量属性（CQAs）
➢ 原料药的CQAs通常包括那些影响鉴别、纯度、生物活性和稳 定性的属性或特性，
➢ 原料药的生产工艺变更是相对复杂的一类变更，对于同时存 在多个变更事项的情况，原料药的生产工艺变更皆应视为主 要变更。
➢ 应充分评估原料药的工艺变更对其他事项所带来的风险
一、前言
2、与原料药工艺变更研究相关的技术要求
➢ 《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》 ➢ 《化学药物杂质研究技术指导原则》 ➢ 《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》 ➢ “关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知”
新要求： ➢ 变更申请时的生产工艺研究和控制、质量研究和控制等皆应
参照现行技术要求进行； ➢ 生产工艺变更后，新工艺原料药的质量不仅要不低于原产品，
其质量还应符合现行的技术要求。
二、一般原则
2、变更的分类
变更研究指导原则：按程度分类
Ⅰ类变更 Ⅱ类变更 Ⅲ类变
小
大
Ⅰ类变更 ：变更试剂、起始原料的来源 Ⅱ类变更 ：变更试剂、中间体、起始原料的质量标准 Ⅲ类变更：变更反应条件、合成路线… …
变更程度越大，所引发的风险越高；
变更程度的大小是相对的，有时Ⅰ类变更 也可能会对终产品的关键质量 属性产生重要影响，应进行系统的研究与验证来评估变更所引发的风险。
二、一般原则
3、原料药生产工艺变更研究的逻辑
基于风险控制 基于科学 生产工艺的变更可能对产品的安全、有效和质量可控性 带来风险
原料药工艺变更
化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析李眉中国医学科学院医药生物技术研究所主要内容一、概述二、变更研究的基本原则三、原料药制备工艺变更的几种情况四、原料药工艺变更研究的主要思路五、原料药工艺变更研究的分类及申报资料要求六、结语 1 一、概述已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）---国食药监注2008242号二OO八年五月变更是指和药品相关的各种信息的改变，包括在生产、质量控制、安全性、有效性等方面所发生的变化。
变更贯穿于药品整个生命周期之中。
“Change is the only constant” －－“变化是唯一的永恒” 2 变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。
Change may generate “risk” －－变化可能产生“风险” 本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究。
变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。
这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。
变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。
3 所涵盖的变更及变更研究项目: 变更原料药生产工艺变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料变更药品制剂的生产工艺变更药品规格和包装规格变更药品注册标准变更药品有效期和／或贮藏条件变更药品的包装材料和容器改变进口药品制剂的产地变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变进口的原料药的产地变更国内生产药品制剂的原料药产地变更原料药生产工艺原料药制备工艺在药品研发和生产中的地位原料药制备工艺变更的目的工艺变更的必然性存在的主要问题4地位原料药的制备工艺研究是药物研究和生产的重要组成部分，处于药物研发的基础，药品质量形成的重要环节。
作用设计并打通工艺路线，制备目标化合物优化工艺路线，提高产品质量，降低生产成本实现从实验室研究向工业化生产转化，并在工业化生产条件下生产出质量符合要求的产品为制剂生产提供品质优良的原料优良的工艺可行性－采用申报的工艺路线是否能够制备出目标化合物。
原料药工艺变更
❖ 研究工作的多寡取决于原料药的稳定特性以 及质量变化的大小。
❖ 如对比研究证明变化趋势一致，则可援用原 有有效期。
❖ 否则，应根据新工艺原料药的稳定性结果重 新确定有效期。
加拿大卫生部治疗产品局药学评价司 对合成用起始原料的相关要求简介
❖ 合成用起始原料则是指为了评价原料药的安 全性与质量而确定。
性、灵敏度等方面并未得到改进和提高； 前提条件：变更后原料药的质量不得降低。
起始原料/溶剂/试剂/质量标准变更 中间体（非最后一步中间体）标准变更
最后一步中间体/药品质量变化？ 原最后一步中间体标准是否适用
质量标准变更？
❖ 如： 这种变更可能是删除一项不再需要或多 余的检查---
❖ A.因改变起始原料供应商，某一杂质已不存 在的情况下，申请删除该杂质的检查;
❖ C类变更---执行前需要先经TGA批准
（Prior Approval Requied）。
FDA、EMEA、TGA共性
❖ 通过不同等级、程度的限定条件，将各类变 更事项加以区划分类。
❖ 对严格设定条件下的微小变更、对药品品质 无影响的，申请人按照发布的指导原则进行 自我评估。
❖ 对相对放宽设定条件的、重大变更，需根据 要求提供相应的研究资料证明变更对产品质 量没有产生影响。
❖ 该起始原料越接近最终的原料药，对其反应 条件与质量控制方面的要求也就越严格。
申报资料中作为合成用起始原料应满 足以下要求：
❖ 应是合成原料药的最后中间体（注）前一步或几步 的合成前体。
❖ 已分离纯化的结构与性质均很明确的化合物。
❖ 有明确的质量标准，该标准应至少包括一项或多项 鉴别实验、含量检测与限度要求、分别规定特定杂 质、非特定杂质与总杂质的限度。
变更原料药生产工艺技术指导原则
前提条件 1 不降低试剂、起始原料的质量。
2 如涉及限度的变更，则应在原质量标准规定的限度以内 进行。
研究验证工作 1 说明变更的原因。 2 列出新来源的具体单位及分析报告。 3 列出新、旧质量标准。 4 对新分析方法进行方法学研究验证。 5 提供试剂、起始原料、中间体标准变更前后的检验报告 及图谱。 6 对变更后连续生产的三批原料药进行检验。
可能影响制剂性能的原料药物理性质主要是粒度及晶 型，这里的晶型包含水合物、溶剂化物及无定形物。个别情 况下，其他物理性质如堆密度等可能也是需要考虑的研究内 容。变更后一般考察连续3批以上样品，并与3批以上变更前 产品进行比较。当结果显示晶型及粒度等符合质量标准要 求，或标准中无规定，检测结果在原工艺生产的多批产品测 定范围内，则可认为变更前后原料药物理性质等同。
变更的要求进行更全面的研究。
除有充分的理由，一般不鼓励进行此种变更。
1.2、研究验证工作
按照本指导原则总体考虑中阐述的基本思路和方法，对
变更前后该步反应产物-2）。
对于研究工作围绕该步反应产物进行的，如果变更前后
杂质状况是等同的，则不需要再对原料药进行检查。
如以原料药进行比较研究，需对杂质状况及与制剂性能
如果研究结果证明变更前后该步反应产物（或原料药） 的杂质状况及原料药物理性质均等同，则说明变更前后原料 药质量保持一致。如果研究结果显示变更前后原料药质量不 完全一致，工艺变更对药品质量产生一定影响的，应视情况 从安全性及有效性两个方面进行更加深入和全面的研究。例 如，杂质个数或杂质含量超出原标准限度规定，或出现新杂 质等，需根据已发布的《化学药物杂质研究的技术指导原则》
4、对变更前后该步反应产物（或原料药）结构进行确 证。
5、对变更前后该步反应产物（或原料药）质量进行对 比研究，尤其是杂质状况。
原料药工艺变更
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16
药品注册现场核查管理规定
关于印发药品注册现场核查管理规定的通知 国食
药监注[2008]255号
第四节 补充申请生产现场检查
第三十条 按照《药品注册管理办法》第一百一十七条的
规定需进行生产现场检查的补充申请，凡生产工艺未发生变
更的，申请人应当填写《药品补充申请表》和《药品注册生
--- 在某些情况下，企业内部会改变现有的原料等级
试验、药代动力学等项目。
14.改变进口药品注册证的登记项目，如药品名称、制药
厂商名称、注册地址、药品有效期、包装规格等。
15.改变进口药品的产地。
16.改变进口药品的国外包装厂。
.
12
17.进口药品在中国国内分包装。
省局审批国家局备案事项
19.改变国内药品生产企业名称。
20.国内药品生产企业内部改变药品生产场地
产现场检查申请表》，并连同有关申报资料报送所在地省、
自治区、直辖市药品监督管理部门。
省、自治区、直辖市药品监督管理部门受理申请后，应
当根据其《药品注册批件》组织对样品批量生产过程等进行
生产现场检查。
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17
第三十一条 按照《药品注册管理办法》第一百一
十七条的规定需进行生产现场检查的补充申请，凡生
产工艺发生变更的，申请人应当填写《药品补充申请
21.变更直接接触药品的包装材料或者容器（除上述第10
事项外）。
22.改变国内生产药品的有效期。
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13
23.改变进口药品制剂所用原料药的产地。
24.变更进口药品外观，但不改变药品标准的。
25.根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要
原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析(1)
原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析(1)随着医药行业的不断发展，研发药物的难度越来越大，其中一个重要的因素是原料药质量的波动不可避免。
因此，药厂需要进行原料药生产工艺变更以改善产量和质量。
本文将探讨原料药生产工艺变更的技术要求以及针对案例进行分析。
一、技术要求1.原料药的存储条件应符合GMP规定，如温度、湿度等，以确保原料药的安全性和质量稳定。
2.在进行工艺变更之前，必须进行充分的风险评估，以识别和控制潜在的危险，确保生产过程的稳定性。
3.进行工艺变更前，必须对新的工艺流程进行充分的验证和确认，包括技术参数、工艺流程、质量控制方法等。
4.必须进行充分的文件记录，包括变更记录、验证结果、审批记录等，以确保变更的透明性和可追溯性。
二、案例分析以一款原料药为例，其生产工艺变更包括以下步骤：1.原料药采用先进的新工艺流程，以提高产量和降低成本。
2.采用新的反应条件，优化反应参数，从而提高原料药产率和纯度。
3.改进晶体分离工艺，在提高收率的同时，减少污染物的含量。
4.针对新的工艺流程进行了充分的验证和确认，并出具了证明文件。
5.进行设备和场地的检查和验证，以确保新的工艺流程符合GMP规定。
6.对工艺变更进行了充分的文件记录，包括变更记录、验证结果、审批记录等。
通过以上步骤的改进，该药物的原料药生产工艺实现了从传统的生产工艺到现代的生产工艺的转变，从而达到了提高产量、降低成本的目的。
同时，对新工艺的验证和记录也保证了药品的质量安全。
总结：原料药生产工艺变更不仅要考虑到产量和成本，同时也要保证药品质量的稳定性和安全性。
必须进行充分的风险评估和工艺验证，进行充分的记录和文档管理，以确保变更的透明性和可追溯性。
化学原料药生产工艺变更研究常见问题分析
化学原料药生产工艺变更研究常见问题分析本论文从化学原料药生产工艺变更的重要性出发，系统阐述了原料药制备工艺在药品生产和研发的地位以及与药品其他方面研究的关系。
接着研究了化学原料药生产工艺变更的方法。
标签：化学原料药；工艺变更；常见问题化学原料药生产工艺是保证原料药生产质量优劣的首要前提，化学原料药生产工艺变更的方法不仅关系到化学原料药生产的发展，而且还关系到化学原料药生产的质量。
原料药的制备是药品生产的重要环节，为保证产品质量的稳定或提高产品的质量，需要对生产工艺进行不断的优化。
1.原料药制备工艺在药品生产和研发的地位以及与药品其他方面研究的关系1.1地位原料药的制备是药品生产的重要环节，是药品研究和生产的基础。
原料药的制备工艺可以给质量研究提供杂质信息，质量研究必须基于制备工艺进行，根据制备工艺引入的杂质情况，进行方法专属性的研究，这样的方法才能有效地检出杂质，质量标准也必须根据工艺中可能引入的杂质情况，制订相应的控制项目和限度，质量标准才能有效的控制产品的质量。
原料药的制备工艺反映了药物研发水平。
有实力、科研水平高的企业，会采用先进技术或试剂，不断的提高工艺水平，降低产品成本、提高收率，提高产品的质量，增加产品的竞争力，反之，采用落后工艺的生产企业会逐步的被市场淘汰，因此，原料药制备工艺水平反映了生产企业的技术水平。
1.2关联关系由于原料药的制备工艺是药品研究的基础，原料药的工艺变更不仅仅是简单的变化，和药物研究的其他方面有必然的联系，因此当原料药的制备工艺发生变更必须考虑其他方面的情况。
2.化学原料药生产工艺变更的方法2.1外购中间体缺少制备工艺及过程控制资料缩短工艺路线的变更是现阶段原料药生产工艺变更申请中比较普遍的现象之一。
过程控制对于药品质量控制至关重要。
对于外购中间体，需要提供的不仅仅是其简单的合成路线，更重要的是中间体的详细生产工艺、过程控制及质控标准等，以确保有效控制产品质量。
原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析
（4）研究确定物料属性、工艺参数与原料药CQAs的关联；
（5）制定相关的控制策略、包括对物料属性的控制（如起始原料、中间 体 ）、过程控制、终产品的控制。
（6）生产工艺放大 ——原料药制备研究技术指导原则
（7）工艺验证
——CTD格式申报的技术要求
三、技术要求
2、原料药生产工艺变更研究的研究内容
（1）明确原料药的关键质量属性（CQAs）； （2）质量分析分析：根据变更程度的大小及变更对原料药CQAs
（国食药监注【2010】387号）附件 ➢ ICH指导原则Q7、Q8、Q9、Q10、Q11
一、前言
3、强调两点
➢ 变更研究≠简化的研究 ➢ 变更会引发风险 对于原料药的生产工艺变更，这两点尤其重要
二、原料药生产工艺变更研究 和评价的一般原则
二、一般原则
1、总体要求
变更研究指导原则中的要求：不应对药物的安全性 、有效性和质量可控性产生负面影响；
三、技术要求
（3）应提供起始原料的生产工艺，并根据其工艺，对其工艺杂 质（包括有关物质、残留溶剂、重金属等）进行全面的分析 ，并对各杂质的种类与含量是否会影响后续反应及终产品质 量进行详细的研究；
（4）制定起始原料的内控标准，并通过相关的方法学验证工作 ，有目的的控制起始原料相关杂质，制定合理的控制项目、 方法和限度。
➢ 关键工艺参数一般都会对API的CQAs产生重要影响，且具有较 大的控制难度；对API的CQAs无影响的工艺参数为非关键工艺 参数；
➢ 如果生产操作中，生产工艺的正常操作范围（NORs）与经证 实的可接受范围（PRA）接近，则可能被界定为关键工艺参数 。
关键工艺参数范围的确定
三、技术要求
Temperature
变更原料药生产工艺技术指导原则
前提条件 1 不降低试剂、起始原料的质量。
2 如涉及限度的变更，则应在原质量标准规定的限度以内 进行。
研究验证工作 1 说明变更的原因。 2 列出新来源的具体单位及分析报告。 3 列出新、旧质量标准。 4 对新分析方法进行方法学研究验证。 5 提供试剂、起始原料、中间体标准变更前后的检验报告 及图谱。 6 对变更后连续生产的三批原料药进行检验。
变更原料药生产工艺技术指导原则 本指导原则变更原料药生产工艺系指化学合成的原料 药生产工艺的变更，一般包括变更试剂、起始原料的来源， 变更试剂、中间体、起始原料的质量标准，变更反应条件， 变更合成路线（含缩短合成路线，变更试剂和起始原料）等。 生产工艺变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉 及上述多种情况的变更。此种情况下，需考虑各自进行相应 的研究工作。对于变更合成路线的，原则上合成原料药的化 学反应步数至少应为一步以上（不包括成盐或精制）。 总之，变更原料药生产工艺不应对药物安全性、有效性 和质量可控性产生负面影响。 （一）总体考虑 原料药生产工艺发生变更后，首先需全面分析工艺变更 对药物结构、质量及稳定性等方面的影响。变更原料药生产 工艺可能会引起杂质种类及含量的变化，也可能引起原料药 物理性质的改变，进而对药品质量产生不良影响。一般认为， 越接近合成路线最后一步反应的变更，越可能影响原料药质 量。由于最后一步反应前的生产工艺变更一般不会影响原料 药的物理性质，生产工艺变更对原料药质量的影响程度通常 以变更是否在最后一步反应前来判断。 研究工作宜重点考察变更前后原料药质量是否一致。变 更前后质量比较研究主要考察两方面内容，一是杂质状况
如果研究结果证明变更前后该步反应产物（或原料药） 的杂质状况及原料药物理性质均等同，则说明变更前后原料 药质量保持一致。如果研究结果显示变更前后原料药质量不 完全一致，工艺变更对药品质量产生一定影响的，应视情况 从安全性及有效性两个方面进行更加深入和全面的研究。例 如，杂质个数或杂质含量超出原标准限度规定，或出现新杂 质等，需根据已发布的《化学药物杂质研究的技术指导原则》
原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析(2015.04.02)
1、原料药工艺研究的研究内容
（1）明确原料药的关键质量属性（CQAs）； （2）确定生产工艺路线，论证并指定起始原料； （3）研究确认可能对原料药的CQAs产生影响的物料属 性（如起始原料、中间体的属性）及工艺参数，确定关 键工艺参数（CPPs） （4）研究确定物料属性、工艺参数与原料药CQAs的关 联； （5） 制定相关的控制策略，包括对物料属性的控制 （如起始原料、中间体）、过程控制、终产品的控制。 （6）生产工艺放大 （7）工艺验证 ---原料药制备研究技术指导原则 ----CTD格式申报的技术要求
原料药生产工艺变更的技术要 求及案例分析
2015.04.02
与原料药工艺变更研究相关的 技术要求
《已上市化学药品变更研究的技术指导原 则》 《化学药物杂质研究技术指导原则》 《化学药物原料药制备和结构确证研究的 技术指导原则》 “关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资 料有关事项的通知”（国食药监注 [2010]287号）附件 ICH指导原则Q7、Q8、Q9、Q10、Q11
3、原料药生产工艺变更研究的逻辑
基于风险控制 基于科学 生产工艺的变更可能对产品的安全、有效和质 量可控性带来风险 分析变更对产品安全性、有效性和质量可控性 的影响，并通过系统的研究与验证来评估这种 变更是否可控 明确变更的风险能否接受，以确定变更是否可 以实施 制订风险控制的有效措施 变更研究和风险控制的主体---申请人
关键工艺参数的界定
关键工艺参数的指定是基于风险的考虑， 通过质量风险分析来进行界定。有较高风 险水平的工艺参数通常被指定为关键工艺 参数。 关键工艺参数一般都会对API的CQAs产生重 要影响，且具有较大的控制难度；对API的 CQAs无影响的工艺参数为非关键工艺参数。 如果生产操作中，生产工艺的正常操作范 围(NORs)与经证实的可接受范围(PRA)接近， 则可能被界定为关键工艺参数。
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美国FDA将补充申请分为三类： 显著变更（A Major Change）---指这种变更 对产品质量、纯度、效价等有显著影响，可 能涉及药品安全性或有效性，需要经FDA审 查批准后方可实施（Prior Approval Supplement）。
中度变更（A Moderate Change）--一类是至少在实施变更后产品上市销售前30天向FDA提交补 充申请，如果FDA在收到申请后30天内无异议，则该变更可 以实施，这一报告类别称为30天后生效的变更 （Supplement-Changes Being Effected in 30 Days）。 另一类中度变更报告是在FDA收到申请的同时即可实施的变 更，这一报告类别称为立即生效的变更（A SupplementChanges Being Effected ）。如果FDA审查后，不批准上述 两种报告类别的中度变更，FDA会在收到申请后30天内通知 药品申请人停止销售变更后产品。
研究验证工作
1.说明变更的原因。 2.列出新来源的具体单位及分析报告。 3.列出新旧质量标准。 4.对新分析方法进行方法学研究验证。
5.提供试剂、起始原料、中间体标准变更前后的检验 报告及图谱。 6.对变更后3批原料药进行检验。
如： 补充申请： 1）.原料药的制备所用起始原料由A厂变更为 B厂； 2）.有关物质检查由TLC法变为HPLC，标准 其他方面没有变化。
需要进行的验证工作：
明确变更的目的 提供起始原料的来源单位（B厂）、分析报告 提供A、B厂的质量标准 对有关物质的方法进行研究：HPLC的方法是否可 行，并对有关物质的方法进行比较，以证明HPLC 法在专属性、灵敏度优于原TLC法 对该起始原料变更前后的质量进行比较 提供变更后3批原料药的检验报告 通过以上研究工作可以判断该变更是否可行。
研究中需注意以下问题
如果该原料药的物理性质可能会影响制剂的 效能，则应对变更前后的物理性质，如晶型、 粒度等进行对比研究，以证明两者的等同。
如果工艺的变更不涉及最后一步反应中间体， 除非原料药的纯度有较大的变化，该变更一 般不会影响原料药的物理性质，也不会影响 原料药的稳定性。 如果工艺的变更涉及最后一步反应中间体， 则所得原料药的物理性质及稳定性都可能发 生改变，此时应对变更前后原料药的稳定性 进行对比研究。
（1）变更试剂、起始原料的来源
对于不同来源的试剂或起始原料，如果经全面 的比较其质量完全一致或没有降低，那么终 产品的质量不会发生变化，没有必要进行进 一步的验证工作。
实例1
维生素E中间体--所用起始原料由国外进口，为节约成本，改为 由国内厂家生产。 经对两者的质量进行全面的比较研究，结果表 明，国产的质量与国外的一致。 因此，采用国产的起始原料，不会引起原料药 的质量降低，可免做进一步的验证工作。
研究工作的多寡取决于原料药的稳定特性以 及质量变化的大小。 如对比研究证明变化趋势一致，则可援用原 有有效期。 否则，应根据新工艺原料药的稳定性结果重 新确定有效期。
加拿大卫生部治疗产品局药学评价司 对合成用起始原料的相关要求简介
合成用起始原料则是指为了评价原料药的安 全性与质量而确定。 该起始原料越接近最终的原料药，对其反应 条件与质量控制方面的要求也就越严格。
微小变更（A Minor Change）--对产品影响不大，药品申请人只需要在年度 报告（annual report）中详细阐述这种变更 即可。
澳大利亚TGA关于补充申请的管理模式与 EMEA基本一致，变更分为以下三类： A类变更---执行时只需要通知TGA （Notification），或根本不需要通知TGA。 该类变更实际上属于“宣告并实施”的变更， 或不需要通知即可实施的变更。
申报资料中作为合成用起始原料应满 足以下要求：
应是合成原料药的最后中间体（注）前一步或几步 的合成前体。 已分离纯化的结构与性质均很明确的化合物。 有明确的质量标准，该标准应至少包括一项或多项 鉴别实验、含量检测与限度要求、分别规定特定杂 质、非特定杂质与总杂质的限度。
【注】原料药的酸根、碱基、盐、酯或类似结构的衍生物，单 一对应异构体原料药的外消旋体等均不能被当成最后中间体。
如： 这种变更可能是删除一项不再需要或多 余的检查-- A.因改变起始原料供应商，某一杂质已不存 在的情况下，申请删除该杂质的检查; 实例：某原料药改变了制备工艺，由甲苯 苯 申请删除质量标准中苯检查项。
B.某溶剂日常质控已采用色谱方法
对含量进行检查，申请删除沸点检 查等。
这种变更主要是在原料药获准生产后，经过 长期生产经验和数据积累的基础上，或在生 产工艺和过程质控日渐成熟的基础上提出的。 此类变更的前提条件： ---不涉及最后一步反应中间体； ---变更后原料药的质量不得降低。
原料药工艺 变更研究的 分类
对分类的基本考虑
根据现行《药品注册管理办法》等对补充申 请的有关规定。 借鉴FDA、EMEA、TGA的分类方式和技术 要求。 总结国内补充申请技术评价的经验。 结合国内变更研究的现状。 变更所带来的“风险”---标准和依据。
国外指导原则的调研
对于这类变更，实际上提高了对试剂、起始 原料、中间体的质控要求，研究工作重点应 是对增加的方法或变更方法进行方法学研究 验证，以考察方法是否可行。
变更情况
前提条件
研究验证工作
变更试剂、起始原料来源 1 1，2，6 2 1，3，4，5，6 提高试剂、起始原料来源、 中间体的质量标准 前提条件 1.不降低试剂、起始原料的质量。 2.如涉及限度的变更，则应在原质量标准规定的限度以 内进行。
FDA、EMEA、TGA共性
通过不同等级、程度的限定条件，将各类变 更事项加以区划分类。 对严格设定条件下的微小变更、对药品品质 无影响的，申请人按照发布的指导原则进行 自我评估。 对相对放宽设定条件的、重大变更，需根据 要求提供相应的研究资料证明变更对产品质 量没有产生影响。
主要启示 补充申请技术指导原则的基本框架 ----应是对补充申请进行分类管理。
变更的分类-Ⅱ类变更
变更起始原料、溶剂、试剂以及中间体的质量标准 这种变更包括— 减少起始原料、溶剂、试剂及中间体的质控项目； 或放宽限度； 或采用新分析方法替代现有方法，但新方法在专属 性、灵敏度等方面并未得到改进和提高； 前提条件：变更后原料药的质量不得降低。
起始原料/溶剂/试剂/质量标准变更 中间体（非最后一步中间体）标准变更 最后一步中间体/药品质量变化？ 原最后一步中间体标准是否适用 质量标准变更？
药品结 构、杂质、 溶剂残留、 物理性质
药品质量 及稳定性
最后一步中 间体标准变更
？
？
总体上-- 此类变更不应引起原料药质量的降低。 如果研究结果显示，变更后原料药质量降低， 如杂质增加等，需提供充分的依据，证明此 种变化不会影响产品的安全性。 另外，还要对变更前后原料药的稳定性进行 全面的对比研究。
研究中需注意以下问题
在工艺变更的同时，可能会影响相应反应产 物的结构，故应对该步反应产物（或原料药） 的结构进行必要的确证。 由于已有原工艺的中间体（或原料药）作 对比，故只须根据化合物的结构特点，选择 针对性强的分析方法进行确证，如红外图谱、 氢谱等。
研究中需注意以下问题
工艺变更可能产生新的中间体、反应副产物 等，而原有的有关物质检查方法及含量测定 方法都是基于原工艺确定的，所以原有方法 是否仍适用于新的制备工艺，尚需进行必要 的方法学验证。
3.对变更前后该步反应产物（或原料药）质量进行对 比研究。 4.对3批原料药进行检验。
变更的分类-Ⅲ类变更
此类变更较复杂，一般认为可能对原料药或 药品质量产生较显著地影响。 包括： 变更反应条件； 变更某一步或几步反应，甚至整个合成路线 等； 将原合成路线中的某中间体做为起始原料；
工艺条件变更、 制备路线变更
欧盟EMEA将上市后产品变更分为四种情况，即： TypeⅠA变更---属于微小变更，无需进行评价，也 称为“告知并实施”的变更。 TypeⅠB变更---属于微小变更，但需要进行简单的 评价，属于“告知，等待并实施”的变更。 Ⅰ类变更涉及47项补充申请事项，涉及变更处方中 辅料、变更质量标准，变更生产工艺等。
此类变更一般需进行全面的研究和验证工作： 说明变更的原因，说明变更后详细工艺路线、 操作条件、关键步骤及关键中间体质控方法 等情况。并对生产工艺变更前后具体变化列 表进行总结。 对变更所涉及的生产工艺进行详细的工艺研 究。
必要时，对原分析方法重新进行验证。 对变更前后该步反应产物（或原料药）结构进行确 证。 对变更前后该步反应产物（或原料药）质量进行对 比研究。 一方面可以对原料药的质量进行对比研究，另一方面 可以对发生变更一步的中间体的质量进行对比研究。
如无充分的理由，一般不鼓励进行此种变更。
变更情况
前提条件
研究验证工作
1，2，3，4
变更起始原料、溶剂、 1，2 试剂以及中间体的质量 标准
前提条件
1.不涉及最后一步反应中间体。 2.不应导致原料药质量的降低。
研究验证工作 1.说明变更的原因及合理性。
2.制定新的质量标准并进行检验，记录相关图谱。
提供3批原料药的质量检验报告书。 对变更工艺后1-3批工业化生产规模或符合GMP条 件的车间生产的原料药进行3-6个月的加速及长期留 样实验，并与变更前原料药稳定性情况进行比较。 如工艺的变更涉及最后一步反应中间体，则还应根 据剂型的情况，对变更前后原料药的晶型、粒度等 与制剂性能有关的物理性质进行比较研究。
TypeⅡ变更---属于显著变更，需经药品主管 当局事先批准后方可实施的变更。 紧急安全性限制（Urgent Safety Restriction） ---主要适用于药品标签的即刻变化。 此类变更是指药品申请人对威胁公众健康的 事件采取的变更程序。