第二十章 解热镇痛抗炎药

环加氧酶(COX) (有COX-1和 COX-2两种 同工酶 环加氧酶 有 和 两种 同工酶) COX-1 COX-2 结构型（固有型） 结构型（固有型） 诱导型 生成： 生成： 固有的， 固有的， 存在于正常组织中， 存在于正常组织中， （血管、胃、肾）， 血管、 诱导产生， 诱导产生， 存在于受损伤 的组织中， 的组织中， 具有强烈的致炎、 具有强烈的致炎、 致痛作用 作用， 致痛作用， 治疗作用
aspirin有很 有很强 解热、 镇痛作用 作用， (3). aspirin 有很 强 的 解热 、 镇痛 作用 ， 能迅速缓解炎症引起的红 能迅速缓解炎症引起的 红 、 肿 、 热 、 痛 等症状； 等症状； 抗风湿作用强, 疗效迅速确实, (4). 抗风湿作用强 , 疗效迅速确实 , 较大剂 量治疗急性风湿性关节炎, 风湿性关节炎 量治疗急性风湿性关节炎,抗风湿应用到 最大耐受量; 注意监测血药浓度, 最大耐受量 ; 注意监测血药浓度 , 以防中 毒. 类风湿性关节炎也可迅速镇痛 性关节炎也可迅速镇痛、 (5). 对类风湿性关节炎也可迅速镇痛、消 炎, (6).风湿和类风湿首选; 风湿和类风湿首选; 和类风湿首选
1895年 1895年，化学家霍夫曼研制一种经过 转换的水杨酸类似物 海因里希·德雷泽 水杨酸类似物， 转换的水杨酸类似物，海因里希 德雷泽 对药物进行了实验研究发现， 对药物进行了实验研究发现，其不仅能 止痛，而且还具有减轻发热 减轻发热和 够止痛，而且还具有减轻发热和炎症反 的作用。 应的作用。 此种化学物质即为乙酰水杨酸 乙酰水杨酸， 此种化学物质即为乙酰水杨酸，并命 名为阿司匹林 阿司匹林。 20世纪十大发明之一 世纪十大发明之一。 名为阿司匹林。是20世纪十大发明之一。 次年拜耳制药公司为其申请了专利。 次年拜耳制药公司为其申请了专利。此 后阿司匹林成为拜耳制药公司的最畅销 产品。 产品。
功能： 功能： 稳定细胞功能 保护细胞， 保护细胞， 如被抑制： 如被抑制： 不良反应
一. NSAID基本药理作用
(一).抗炎、抗风湿作用： ).抗炎、抗风湿作用： 抗炎 1. 环加氧酶 花生四烯酸 COX-2 (诱导型 ＰG; 诱导型) 诱导型
2.炎症介质---Ｐ 的作用： 2.炎症介质---ＰG 的作用： 炎症介质--(1).引起血管扩张,通透性增加; (1).引起血管扩张,通透性增加; 引起血管扩张 (2).局部充血,组织水肿、疼痛； (2).局部充血,组织水肿、疼痛； 局部充血 水肿 (3).增强缓激肽的致炎作用; (3).增强缓激肽的致炎作用; 增强缓激肽 作用 (4).并直接刺激外周痛觉感受器 引起痛觉。 (4).并直接刺激外周痛觉感受器,引起痛觉。 并直接刺激外周痛觉感受器,
(二).解热作用 ).解热作用 1.发热机制 发热机制： 1.发热机制： 中枢Ｐ 致热原 中枢ＰG增多 体温 调节中枢 使体温调节点上调 （＞37 （＞370C） 引起热量蓄积增加 热量蓄积增加， 引起热量蓄积增加，散热减少 病人体温升高、发热。 病人体温升高、发热。
2.解热机制： 2.解热机制： 解热机制 抑制下丘脑体温调节中枢环加氧酶 下丘脑体温调节中枢 是抑制下丘脑体温调节中枢环加氧酶 前列腺素合成酶) (前列腺素合成酶)活性, 减少前列腺素 (PG)的合成与释放,使体温调节点恢复正 (PG)的合成与释放,使体温调节点恢复正 降低体温; 常,降低体温; 3.NSAID只是抑制中枢环加氧酶 COX) 只是抑制中枢环加氧酶( 3.NSAID只是抑制中枢环加氧酶(COX) ,减 少中枢PG的合成,即对已经出现的PG PG的合成 PG无作 少中枢PG的合成,即对已经出现的PG无作 用; 4.仅影响散热过程 不影响产热程； 仅影响散热过程, 4.仅影响散热过程,不影响产热程； 5.仅使高热体温降至正常, 仅使高热体温降至正常 5.仅使高热体温降至正常,对正常体温无 影响； 影响；
2.影响血小板的功能: 2.影响血小板的功能:
小剂量aspirin 抑制炎症 (1). 小剂量aspirin → 抑制炎症 部位血小板PG合成酶 血小板PG 减少血小 部位血小板PG合成酶 → 减少血小 板中血栓素 血栓素A 抑制血 板中血栓素A2 (TXA2)生成 → 抑制血 抗血栓形成 形成; 小板的凝集 小板的凝集 → 抗血栓形成; 大剂量aspirin→ 直接抑制血 (2). 大剂量aspirin→ 直接抑制血 管壁中的PG合成酶 中的PG 管壁中的PG合成酶 → 减少前列环素 (PGI2)的合成 → PGI2是TXA2的生理拮 减少, 相对占优势→ 抗剂, PGI2减少,则TXA2相对占优势→ 引起血栓形成; 血栓形成 引起血栓形成;
19世纪20年代， 19世纪20年代，一位瑞士化学家从 世纪20年代 合叶子属植物内提取出了有效的止痛药合叶子属植物内提取出了有效的止痛药有效的止痛药 -水杨酸，但是对胃黏膜的刺激性很大， 水杨酸，但是对胃黏膜的刺激性很大， 只有那些疼痛很剧烈的人才服用它。 只有那些疼痛很剧烈的人才服用它。
解热镇痛抗炎药 (NSAID) 概念：
解热镇痛抗炎药是一类具有解热 、 镇 解热镇痛抗炎药是一类具有 解热、 解热 而且大多数还具有抗炎 抗风湿作 抗炎、 痛 ， 而且大多数还具有 抗炎 、 抗风湿 作 用的药物。 用的药物。 ---又称为非甾体抗炎药。 又称为非甾体抗炎药 又称为非甾体抗炎药。
解热镇痛抗炎药(NSAID)作用部位 －) 作用部位(－ 解热镇痛抗炎药 作用部位
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解热镇痛抗炎药分类： 解热镇痛抗炎药分类： 分类
一、水杨酸类： 水杨酸类：
乙酰水杨酸 水杨酸钠 非那西汀 羟基保泰松 芬酸类 吡罗昔康
二、苯胺类： 苯胺类：
对乙酰氨基酚
三、吡唑酮类： 吡唑酮类：
保泰松 吲哚美辛 布洛芬
其他有机酸类： 四、其他有机酸类：
第一节 非选择性环氧酶抑制药 非选择性环氧酶抑制药 环氧酶 乙酰水杨酸(阿司匹林):常用 阿司匹林): 一.水杨酸类 乙酰水杨酸 阿司匹林):常用
水杨酸钠
--- 阿司匹林 aspirin(乙酰水杨酸 ) aspirin(乙酰水杨酸
(一).体内过程： 一 体内过程 体内过程： 1.吸收：口服易吸收，吸收部位在胃及小肠上段 吸收： 吸收 口服易吸收，吸收部位在胃及小肠上段, 在体内被酯酶水解为水杨酸 水杨酸, 在体内被酯酶水解为水杨酸 血浆蛋白结合率高（ 血浆蛋白结合率高（80%～90%）; ～ ） 2.分布：体内分布广。 分布： 分布 体内分布广。 3.代谢：肝脏代谢，能力有限： 代谢： 代谢 肝脏代谢，能力有限： 口服剂量<1g，一级动力学消除 1/2约2-3hour. 口服剂量 ，一级动力学消除,T 口服剂量>1g，零级动力学消除 T 1/2约15-30hour. 口服剂量 ，零级动力学消除;
LTD4 LTE4
收缩支气管 增加血管通 透性
解热镇痛抗炎药(NSAID) 解热镇痛抗炎药(NSAID)的 共同作用及其机制： 共同作用及其机制： 及其机制
1.本类药物抑制环加氧酶(COX) (前列腺素合成 本类药物抑制环加氧酶 本类药物抑制环加氧酶 的活性， 两种同 酶)的活性， (COX有COX-1和 COX-2两种同 有 和 两种 工酶) 工酶 ; 2.从而抑制了体内前列腺素(PG)的生物合成； 2.从而抑制了体内前列腺素(PG)的生物合成； 从而抑制了体内前列腺素(PG)的生物合成 3.前列腺素( 3.前列腺素( P G )有： 前列腺素 (1).致 (1).致热、致痛、致炎作用 ; (2).并能加强其他“三致”因子的作用。 (2).并能加强其他“三致”因子的作用。 并能加强其他
NSAID可抑制体内的环加氧酶(COX)的活性， 可抑制体内的环加氧酶 3. NSAID可抑制体内的环加氧酶(COX)的活性， 包括COX COX- 结构型) COX- 诱导型) 包括COX-1(结构型)和 COX-2(诱导型)两种 同工酶, 生成减少,炎症反应减弱; 同工酶,使ＰG生成减少,炎症反应减弱;但 不能根治也不能防止疾病的发展。 不能根治也不能防止疾病的发展。 COX- 结构型) 正常构型,多分布于胃、 4. 但COX-1(结构型)为正常构型,多分布于胃、 血管中，起到保护组织的作用； 保护组织的作用 肾、血管中，起到保护组织的作用； 5.除苯胺类(对乙酰氨基酚 外 5.除苯胺类(对乙酰氨基酚)外，其他药均有此 除苯胺类 作用，能抑制炎症局部Ｐ 合成, 作用，能抑制炎症局部ＰG合成,使炎症缓 解或消失，缓解炎症的红肿热痛。 解或消失，缓解炎症的红肿热痛。
3.镇痛机制： 3.镇痛机制： 镇痛机制 是NSAID抑制炎症局部PG合成,减轻PG NSAID抑制炎症局部PG合成,减轻PG 抑制炎症局部PG合成 致痛作用，减弱疼痛； 致痛作用，减弱疼痛；且降低痛觉感觉 器对缓激肽致痛作用的敏感性; 器对缓激肽致痛作用的敏感性; 4.镇痛强度弱于哌替啶, 4.镇痛强度弱于哌替啶,对慢性钝痛有中等 镇痛强度 镇痛作用，对创伤性剧痛、 镇痛作用，对创伤性剧痛、内脏绞痛无 效； 5.为非麻醉性(非成瘾性)镇痛药,无欣快感、 5.为非麻醉性(非成瘾性)镇痛药,无欣快感、 耐受性、呼吸抑制。 耐受性、呼吸抑制。
(三).镇痛作用 ).镇痛作用 1.疼痛机制 疼痛机制: 1.疼痛机制: 组织损伤或炎症时, 组织损伤或炎症时,局部释放炎症介质 (PG、缓激肽、组胺等），致痛及放大疼 PG、缓激肽、组胺等） 致痛及放大疼 放大疼痛信号），直接刺激外周痛 ），直接刺激 痛（放大疼痛信号），直接刺激外周痛 觉感受器,感觉中枢，引起疼痛； 觉感受器,感觉中枢，引起疼痛； 2.镇痛作用部位： 2.镇痛作用部位： 镇痛作用部位 主要在外周,因为PG增多,直接刺激外周 主要在外周,因为PG增多,直接刺激外周 在外周 PG增多 痛觉感受器,引起疼痛； 痛觉感受器,引起疼痛；
药理作用及临床应用: （二）.药理作用及临床应用:
1.解热、镇痛及抗风湿、抗炎： 解热、镇痛及抗风湿、抗炎： 解热 解热、 镇痛疗效明显可靠, (1). Aspirin 解热 、 镇痛疗效明显可靠 , 阿司匹林， 组成复方（ 复方阿司匹林 APC） 组成复方 （ 复方 阿司匹林 ， APC ） , 可用 于治疗感冒发热 头痛、 牙痛、 神经痛、 感冒发热、 于治疗 感冒发热 、 头痛 、 牙痛 、 神经痛 、 关节痛、肌肉痛等慢性钝痛 慢性钝痛。 关节痛、肌肉痛等慢性钝痛。 避免大量使用解热 镇痛药, 使用解热、 (2).应避免大量使用解热、镇痛药,以免病 大汗淋漓 虚脱,抵抗力下降; 淋漓, 人大汗淋漓,虚脱,抵抗力下降;
膜磷脂 PLA2 花生四烯酸 环加氧酶 环内过氧化物
PGI2合成酶 （血管内皮） 血管内皮） TXA2合成酶 （血小板） 血小板） 趋化） （WBC趋化） 趋化 5-脂氧酶 脂氧酶
5-HPETE LTA4 LTB4
LTC4
PGI2 扩张血管、 扩张血管、 抑制血小 板聚集 PGF2 收缩血管 收缩支气 管 PGE2 诱发炎 诱发炎症 发热致痛 扩张血管 TXA2 收缩血管 血小板聚集
4.排泄：肾脏排泄，排泄受尿液pH值影响较大。 排泄：肾脏排泄，排泄受尿液 值影响较大 值影响较大。 排泄 aspirin(乙酰水杨酸 阿司匹林 aspirin(乙酰水杨酸 )
在碱性尿液中可排出85%; 性尿液中可排出85%; 性尿液中可排出5%左右; 5%左右 在酸性尿液中可排出5%左右; 中毒时 水杨酸浓度过高,处理→ 中毒时,血中水杨酸浓度过高,处理→可碱 尿液,抑制重吸收, 水杨酸的排泄. 化尿液,抑制重吸收,促进水杨酸的排泄.
第二十章
解热镇痛抗炎药
药理教研室 刘凤岐
思考： 思考： 解热镇痛药的共同作用及作用机制？ 及作用机制 解热镇痛药的共同作用及作用机制？ 阿司匹林的药理作用、作用机制、 的药理作用 阿司匹林的药理作用、作用机制、用途 不良反应 反应？ 及不良反应？ 阿司匹林哮喘的机制是什么 的机制是什么？ 阿司匹林哮喘的机制是什么？应如何治 疗？ 氯丙嗪与阿司匹林的对体温的调节 对体温的调节作用 氯丙嗪与阿司匹林的对体温的调节作用 有何不同？ 有何不同？ 镇痛药与解热镇痛药在镇痛 镇痛作用方面有 镇痛药与解热镇痛药在镇痛作用方面有 何不同？ 何不同？