HCV与肝癌发病关系的研究进展

ＨＣＶ与肝癌发病关系的研究进展

摘要：丙型肝炎是一种感染率较高，危害性较大的疾病。随着分子生物学与流行病学的发展，越来越多的研究证实丙型肝炎与肝细胞肝癌存在密切相关性。对丙型肝炎病毒与肝癌发病关系的研究进度作一综述。

关键词：HCV；肝癌；研究进展

全球丙型肝炎的感染率为3%，估计约有1.7亿人感染丙型肝炎病毒(Hapatitis C virus，HCV)。在我国一般人群抗HCV阳性率为3.2%，丙型肝炎患者约4000万，即每30个人中就有一名丙肝患者。随着分子生物学与流行病学的发展，国内外研究已证实丙型肝炎是肝细胞肝癌(Hapatitis C carcinoma，HCC)的重要病因。

1 HCV的结构和分型

HCV病毒体呈球形，直径小于80mm，是一线状单股正链RNA病毒，全长约9600个氨基酸，顺次由5’-非编码区（5’-noncoding region，NCR）、长开放读码框架（open reading frame，ORF）和3’-非编码区（3’-noncoding region，NCR）组成。ORF基因组排列顺序为5’-C-E1-E2/NS1-NS2-NS3-NS4-NS5-3’，其中C区（核心区）和E区（包膜区）为结构区基因，NS2、NS3、NS4、NS5则为非结构区基因。ORF能编码一长约3014个氨基酸的多聚蛋白前体，可经宿主细胞或病毒自身蛋白酶作用后，裂解成3种各自独立的病毒结构蛋白：分别为：①C区对应的核心蛋白（19kD）；②E1和E2区对应的包膜糖蛋白（E1：33kD 和E2：72kD）；③NS2、NS3、NS4、NS5对应的4种非结构蛋白（分子量分别为23kD、52kD、60kD、116kD）［1］。

广泛接受的分型是Simmoonds分型法。迄今为止，已发现HCV的主要基因型有11个，亚型有70余个。该系统根据核苷酸同型程度，将HCV分为6个主要基因型即1～6型，各型又由若干亚型即a～c组成。HCV基因型1、2、3为世界范围分布，但各型的分布存在明显地理差异。这一分布并不是不变的，随着感染率的增加，移民、传播方式的改变(从输血传播转变为静脉药瘾者感染)，在一个国家或地区病毒的基因型和亚型的分布会有相应的改变［2］。

在中国大陆以1b和2a两型占优势，大陆南方城市1b型占90%以上，北方城市2a型占46%～70%。一些调查显示基因型lb与严重肝病及HCC相关，意大利Sondrio医院的Roffi等进行了“评估HCV的基因型对肝病临床转归的影响”的研究。该项研究虽未证实1b基因型是肝细胞癌的独立危险因素。但研究者的结论是，基因型1b与不良预后相关，这很可能是因为该基因型导致肝硬化，其结果导致HCC的发生［3］。

2 HCV与肝癌病因关系的流行学证据

丙型肝炎病毒是造成慢性肝炎、肝硬化及肝癌的重要原因之一［4］。据流行病学文献报道，慢性丙肝20年内发生肝硬化的危险率达10%，30年内达20%。美国疾病控制中心调查显示，丙型肝炎肝硬化患者中每年肝癌发生率达1%～4%。凡丙型肝炎反复活动，血清转氨酶水平经常或持续不正常，病毒多次变异的患者则容易促进肝硬变的发生。根据国际癌症研究机构发布的资料，全球因感染病毒患上乙型和丙型肝炎的患者中3％到5％的人有可能在若干年后患肝癌。国外报道，美国及西欧的原发性肝细胞癌(HCC)患者中45％～69％与丙肝病毒感染有关。当然也有不同的观点，高纪东等人的对照实验提示HCV感染为HCC 发生的危险因素。但其实验中的14例anti-HCV阳性病人无一例外均伴乙型肝炎感染标志，推测HCV感染本身可能不足以引起肝细胞癌变，但可与HBV感染产生协同致癌作用。因此，他们认为在中国北方地区，HCV感染是HCC发生的一个重要的辅助因素［5］。战淑慧等的研究同样显示虽然乙肝病毒(Hapatitis B virus，HBV)感染仍是HCC发病的主要因素，但肝癌患者中HCV的感染率也较高，提示HCV感染可能也是肝细胞癌发生的原因之一，但不是主要因素［6］。在我国约1／12缺乏乙肝病毒免疫标志的肝癌发生，可能与丙肝病毒感染有关。

3 HCV的致瘤机制

有学者对我国河北某县成年人经输血途径HCV感染者的远期追踪调查结果表明，丙肝病毒感染后的慢性化率达90%以上，较乙型肝炎病毒的慢性率更高，肝硬化更快［7］，又由于HCV感染后多数无明显症状，不易早期诊断和治疗，致使患者在亚临床状态下病情缓慢加重，至出现临床症状时常已有肝纤维化和肝硬化。目前研究HCV感染后，首先造成肝细胞损伤，引起病程慢性化，超过50%的HCV感染者为慢性，最后导致肝组织纤维化、肝硬化，甚至肝癌。

3.1 肝细胞损伤

包括：①HCV直接杀伤作用：HCV在肝细胞内复制，干扰细胞内大分子的合成，增加溶酶体膜的通透性而引起细胞病变；另外，HCV表达产物（蛋白）对肝细胞有毒性作用，在体外表达HCV某些蛋白（如包膜蛋白）时，发现它们对宿主菌或细胞有毒性作用；②宿主免疫因素：已证实肝组织内存在HCV特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL），可攻击HCV感染的肝细胞。另外，CD4+Th细胞被致敏后分泌的细胞因子，在协助清除的同时，也导致了免疫损伤；③自身免疫：HCV感染者常伴有自身免疫改变；④细胞调亡：HCV感染肝细胞内有较大量Fas表达，同时，HCV激活CTL表达FasL，Fas和FasL是一对诱导细胞调亡的膜蛋白分子，二者结合导致细胞调亡［8］。有研究显示，HCV感染后的肝损伤并非HCV在肝细胞内直接繁殖作用的结果而可能由免疫损伤所致，且HCV 感染者体内存在多种自身抗体，HCV感染可诱导自身免疫反应，而这种免疫反应与疾病的严重程度，病程长短有关［9］。另外，HCV感染后由机体产生针对HCV抗原的特异性CTL免疫应答，其质量和数量在清除病毒感染和阻止感染慢性化中起关键作用。研究发现，慢性丙型肝炎患者HCV-CTL活性值明显低于常人。CTL的免疫功能低下导致病毒持续感染，最终发生肝癌［10］。

3.2 其它致瘤机制

最近有研究发现HCV NS3蛋白与肝癌的发生密切相关，HCV NS3蛋白抑制活性caspase3的表达从而抑制细胞调亡，提示HCV NS3可能通过抑制细胞调亡促使肿瘤形成［11］。又有研究提示NS4B对肝细胞有增殖作用，其机制可能与促进细胞周期G1/S期鉴定控点的重要的正向调控因子（cyclinD1）的表达，促进DNA合成增加相关，而NS4B促进肝细胞增殖，干扰正常细胞周期，可能在丙型肝炎致癌机制中起一定作用［12］。任勇亚在研究HCV核心蛋白激活诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)表达，造成DNA的损伤作用的研究实验中，阐明了HCV 感染的转基因小鼠肝细胞中iNOS的表达，导致NO的过量生成，进而引发DNA 双链断裂现象，造成对基因组DNA的损伤，由此证明HCV可能在肝癌的发生和进展过程中都发挥了重要作用［13］。