药物化学的前药和药物传递系统

HOCH2 O HO OH OH O CH2 CO
寄生结肠处的细 菌将糖甙水解， 释放原药
OH
O
• 增加稳定性
血药浓度提高8倍
Propranolol
首过效应严重,口服生物利用度低
生物利用度 提高45倍, 28倍 治疗鸦片成瘾, 本身无成瘾性
延长作用时间,降低释放速率 • 减少用药的剂量和频率 • 消除夜间用药 • 增加了病人的耐受性 • 减少了快速释放药物浓度波动的不利影响 • 低剂量,慢释放,减少了毒性 • 减少了胃肠道的副作用 • 通常用长链脂肪酸酯来缓释,水解慢,可肌注
tasteless
• 制剂问题
下泌尿道感染的预防用药，适用于泌尿道术 后及膀胱镜检查后留置导尿管者； 在偏酸性条件下（尿液PH约6.5), 水解为甲醛 和马尿酸，甲醛有杀菌作用
水解为醋酸,抗真菌
大分子药物载体系统
• 一般战略
利用合成的聚合物,糖蛋白,脂蛋白,肝素,荷尔蒙,白蛋白,脂质体,DNA, 右旋糖苷, 抗体等大分子,将药物通过共价键结合上去,由于大分子理化性质的改变而影响 药物的分布和吸收. 优点: 理化参数可以通过大分子来改变调节; 作用位点靶向性较强; 毒副作用可 以降低 缺点: 口服不一定能很好吸收, 有可能产生免疫反应.
潜优化药物的类型 载体前药(Carrier-linked Prodrug)和生物前体(Bioprecursor) 载体前体药物:活性化合物与载体(通常是亲脂性的起运输作 用的结构部分)暂时性结合, 在适当的时候通过酶的作用去除 载体,如酯的水解, 释放出活性化合物 生物前体:在体内经过酶催化的，除水解反应以外的氧化、 还原、磷酸化和脱羧反应等方式活化的前药, 不是活性化合 物与载体暂时性结合,而是分子结构本身改变, 称生物前体前 药. 生物前体前药不能通过简单的基团解离而得到.
达峰时间 2~6小时
芝麻油肌注, 药效持续1月
半衰期 6~8 小时
作用1月
抗炎药物 Tolmetin sodium 达峰时间 1ห้องสมุดไป่ตู้时
9小时
• 降低毒、副作用
抗青光眼, 降低视觉的副作用
增加病人的耐受性
减少注射疼痛
减少乙酸酯口服 的苦味
抗菌素Clindamycin 儿童用药
Sulfisoxazole bitter
肠道灭菌药物，只能直肠给药
口服
O O O O NH2
Dibenzoyl-ADTN: 多巴胺激动剂 可到达中枢神经
易于穿透血脑屏障
抗惊厥药物 1 300
前列腺癌 : 癌细胞中含有丰富的磷酸酯酶和酰胺酶 1. 前药活化酶在正常组织中要低浓度或者缺失 2. 前药活化酶在肿瘤细胞中要有足够的表达和催化活性 3. 前药是肿瘤中酶的良好底物,但不能被肿瘤细胞以外的体 内酶活化 4. 前药要能穿过肿瘤细胞膜 5. 前药和原药的毒性区别要大 6. 活化药物要能高度扩散或者被肿瘤邻近细胞主动吸收,并 杀死邻近未表达该酶的肿瘤细胞 7. 活性药物合适的半衰期:能杀死邻近肿瘤细胞,而不泄露至 肿瘤细胞以外从而引起其他损害
O
O O O O
CH3 O HO O O
O
O O O O
OH
OH
CH3O OH
OCH3
CH3O
OCH3 OPO3H2
依托泊甙 Tween 80，聚乙二醇，乙醇
BMY－40481
提高吸收与分布的前药
用于皮炎，瘙痒
抗青光眼药物，易于穿透角膜
• 作用于特定位点的前药 药物如果提高亲酯性，会提高对所有组织的被 动转运
抗风湿药物
中性介质时比非 离子化酯稳定
胺制成载体药物
• 酰胺由于较难水解，较少用于前药制备
• 活化的酰胺，通常为碱性较弱的胺或者氨 基酸的酰胺，可用于前药设计
• 氨基甲酸酯通常比较稳定，但氨基甲酸苯 酯（RNHCO2Ph）可被血浆中的酶快速解 离，可用于前药
Amino Acid Prodrugs: Lysine and Alanine
3.药物与载体的结合键在体内一定能被打开
4.载体要无毒 5.为保证药物有效浓度,母体药物的释放要快
载体前药的官能团连接
• 醇、酸和相关基团 酯作为前体药物的优势：普遍性，易制备， 易调节亲脂性/亲水性，利用电性和立体效 应调节稳定性 • 胺 • 磺酰胺 • 羰基化合物
醇做成酯的前药
• 有的酯不一定是体内酯酶、硫酸酯酶、磷酸酯酶 的好底物，水解不快，也就不是好的前药 • 琥珀酸酯可用来加快酯的水解 • 酯的活性太高，可以增加立体障碍或者延长脂肪 酸的碳链来降低水解速率 • 酸性介质中给药，醇可制成缩醛或缩酮的形式
J. Med. Chem. 2002, 45, 744-747
抗惊厥药物Progabide
通过还原体系的载体前药
• 磺酰胺
• 羰基—席夫碱，肟，缩醛，缩酮，烯醇酯，恶 唑啉（oxazolidine）， 噻唑啉（thiazolidine）
Bipartate 载体前药举例
• 增加水溶性
CH3 O HO O O
药物化学的前药和药物传递系统
前药(潜药, prodrug) 化合物本身没有活性, 但在体内通过代谢和 生物转化,成为有活性的化合物, 称为前药。
药物潜优化(Drug latentiation) 将有活性药物转变成非活性药物,在体内经 酶或化学作用,生成原药发挥作用
先导化合物进行潜优化战略的应用
• 水溶性(如注射用药/滴眼液) • 吸收分布 药物靶部位浓度不足,根据靶部位的特性改变脂溶性或水溶 性 • 药物作用于特定位点 组织或者器官存在高浓度或独特的酶 • 不稳定 药物到达靶器官前就已代谢失活 • 延长药物作用时间 • 毒性 • 病人的可接受性—气味,口感,注射时的疼痛感 • 制剂问题—如挥发性的药物前药化制成固体片剂
• 合成聚合物
聚合物与药物的轭合物一般不能通过细胞膜,但能通过细胞的胞饮作用 进入细胞内, 一般不能在体内降解, 需要5~12个月从体内消除.
载体前体药物分类
• Bipartate:生物活性物质和载体直接相连
• Tripartate:载体通过link与药物相连 • Mutual prodrug:两个药物(通常有协同作用) 相互连接,可互为载体.
• 优良的载体前体药物一般符合下列标准: 1.药物与载体通常以共价键结合 2.原则上前体药物活性较弱或没有活性