镇静催眠药综述

关于镇静催眠药研究进展、临床应用和药物滥用问题综述
摘要：镇静催眠失药作为一类抑制中枢系统功能，起镇静催眠作用的药，在临床上主要用来治疗失眠。

失眠会严重地影响人们的生活、工作及身心健康。

同时随着社会的发展,人们生存压力的加大,失眠症患者将会越来越多,而治疗失眠主要
是药物的疗法，因此世界各地对于镇静催眠药的研究和开发将逐年增加。

从60年代起，苯二氮革类(BZS)和非BZS由于较巴比妥类和非巴比妥类副作用小，疗效明显，逐渐替代了巴比妥类和非巴比妥类药物，是目前临床上治疗失眠使用最多的镇静催眠药。

但临床上存在药物滥用的问题，本文将对镇静催眠药的研究进展、临床应用和药物滥用等问题展开综述。

关键词：镇静催眠药物疗法
失眠是临床上比较常见的症状，发病率非常高，有调查结果表明，在过去20年中，失眠症患病率约为3 0%一3 5%[1]。

同时当今社会生活节奏加快，人们常常被失眠困扰，尤其是老年人[2]。

失眠是作为人类的健康大敌，不仅会影响正常和生活；导致精神衰弱；产生心理障碍、轻生自杀；会诱发心、脑等身体疾病引发意外事故等[3]，由于目前对于失眠的治疗主要依赖药物，因此镇静催眠药的开发也进行的如火如荼。

本文将主要介绍几种药物的的作用机理、药动学、不良反应、适用人群,注意事项做一简要的对比、阐述并对临床药物滥用提出建议。

1.主要药物及其药理
1.1苯二氮覃类药物
苯二氮覃类药物BZS是临床常用的具有镇静、催眠、抗焦虑和抗惊厥等效应。

从1960年第一个BZS药物氯氮革上市以来，BZS药物发展迅速，目前主要有地西伴氟西伴、夸西伴、艾司哇仑、替马西伴、三哇仑、氯甲西伴、阿普哇仑、氯普哇仑、咪达哇仑、澳替哇仑、度氟西伴、硝西伴、和氟硝西伴等10多种。

同时BZS与BZ受体结合没有选择性，它们吸收迅速，血药达峰时间一般为60- 90 min，起效快、作用强、毒性低，可小剂量间断或短期治疗慢性失眠，但是BZS具有耐药性、停药后反跳现象、依赖性、精神运动损害、残余效应等不良反应。

1.2非苯二氮草类镇静催眠药
哇毗坦的催眠作用是通过选择性地作用于BZ受体—Y氨基丁酸受体的一部分，以增加GABA的传递，当药物与BZ受体结合后，增加GABA对GABAn结合位点的亲和力，从而导致氯离子通道开放，使氯离子流入神经细胞内，引起细胞膜超极化而抑制神经元激动。

1.3佐匹克隆
佐匹克隆ZOP是一激动GABAA受体,增强GABA抑制作用的吡咯环酮类化合物,似与BZS结合于受体的同一识别部位而增加了GABAA受体的功能。

然而,结合后存在受体功能上的差别,表明两药结合于同一部位的不同区域,并与受体产生不同的构型。

给小鼠服ZOP 30 d后,对GABAA受体并不产生耐受作用,而在大鼠、小鼠长期给予BZS时,可见其对GABAA受体的作用下降。

临床应用：
对健康志愿者和失眠患者的研究表明,用ZOP 7.5 mg·d-1作用迅速,不仅延长睡眠时间,还可提高睡眠质量,对第2天的记忆功能几乎无影响,尽管在服药的开始数小时有影响,对精神运动作用类似于或优于长效的BZS[5]。

1.4扎来普隆
扎来普隆的作用机制与唑吡坦相似,只作用于BZ1(ω1)受体亚型,增加GABA 的抑制作用,增加氯离子通道开放频率,氯离子顺浓度差进入神经细胞内,细胞内
膜电位增大而产生超极化,兴奋性也相应下降。

扎来普隆能够减少睡眠潜伏期,增加睡眠时间,提高睡眠质量。

临床应用：
治疗成年人及老年人的失眠,有效地缩短人睡时间。

通常在睡前或夜间难眠时服用,治疗时间7d、10d。

65岁以下成年人10m岁次,老年人sm岁次。

1.5巴比妥类药物
巴比妥类药物对中枢神经系统有普遍性抑制作用,而且随着用药剂量的增加,其中枢抑制作用的程度和范围逐渐加深和扩大,表现为镇静、催眠、抗惊厥,直至麻痹、死亡。

动物试验表明,巴比妥类药物对脑干网状结构上行激活系统有选择性的抑制作用。

ARAS以整合的方式,通过中脑中缝核和板内核群作用于大脑皮层以维持觉醒状态。

近年来经动物试验提示对巴比妥类催眠机理的新认识是,其小剂量有促进,一氨基丁酸(GABA)的作用,提高脑内GABA浓度,可延长催眠时间[4]。

临床应用：
苯巴比妥(鲁米那)为长效巴比妥类,其中枢抑制性作用随剂量而异,具有镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痛作用。

本品还有增强解热镇痛药之作用,并能诱导肝脏微粒体葡萄糖醛酸转移酶活性,促进胆红素与葡萄糖醛酸结合,降低血浆胆红质浓度,治疗新生儿高胆红素血症。

1.6展望
经过多年的研究，镇静催眠药正逐步从BZS向非BZS，从非选择性向高效、高选择性副作用小的方向发展，目前，BZS仍是临床上应用最广泛的一类镇静催眠药在美国，70年代以长半衰期BZS为主，80年代以中短半衰期BZS替代，但由于这些药物的副作用和疗效不够满意，90年代起又开始寻找新的BZS类和非BZS类催眠药其中发展较快的新药将是哇毗坦、佐匹克隆扎来普隆，它们将是BZS 药物的替代物，着BZ受体激动剂和拮抗剂及对BZS受体不同亚型具有选择性作用的药物的不断涌现，BZS药物的不良反应将得到一定程度的克服，但BZS药物的耐受和依赖的逆转是很棘手的难题现在天然药物也是人们研究的热点之一，许多天然产物的成分具有良好的镇静作用，且不良反应较少，具有广阔的应用前景。

2.药物滥用现状
镇静催眠药作为临床常用的一大类药,由于其种类很多,数量大,化学结构和
理化性质各异,药理作用广泛,成为临床治疗精神分裂症、抗惊厥、镇静和催眠等不可缺少的药物。

临床上常出现不全面考虑用药治疗的利和弊,而出现用药不合理,包括选药不当,误用和滥用,就会产生一些治疗作用以外的反应—药源性疾病,如镇静催眠药使用不当,还可导致一种特殊的药源性疾病—药物依赖性。

据调查，在1984年门诊就诊的病人服用苯二氮罩类药物的情况,服药率为33%,长期服药中,持续服药1年以上者占25.5%,平均服药时间为10年左右,长期用药引起了各种不良反应,其中最常见、最突出的是产生药物依赖性,发生率为53%[6]。

镇静催眠药所致依赖性包括身体和精神两方面,戒断症状以中枢兴奋为主,且是一种“反跳”的高兴奋性,表现为精神行为和惊厥,镇静催眠药的戒断症状近似,共同的特点是出现阵发性脑电图异常,轻者手抖、出汗、焦虑;重者可表现不同意识障碍,肌肉抽搐,甚至癫痛大发作;严重病例处理不当可危及生命。

其中以速可眠、安眠酮、眠尔通依赖者所产生的戒断症状最严重,另外镇静催眠耐受性者的致死量与正常个体差不多,这与吗啡型耐受性不同,相对而言,危险性更大。

镇静催眠药长期反复用药会产生依赖性,导致药物的广泛滥用,给个人和社会造成严重危害,即造成工作能力下降,甚至丧失工作能力,思考困难,言语缓慢和含
糊不清,理解力、记忆力和判断力均差,情绪不稳定,易激动,好争吵,不整洁,怀有敌意,含有偏执狂思想和自杀倾向,有的丧失人格,不择手段地获取药物而构成犯罪,
有的汽车司机滥用这类药物后驾驶能力降低,造成交通事故。

建议：
临床医生应严格掌握各种镇静催眠药物的适应症,选择合适的短中长效催眠药和合适剂量,注意使用的时间限制,即一般不应连续使用4一6周,如需要继续使用,则应停药两周后,再重新使用,这里应特别强调对安定类抗焦虑药物的合理使
用原则,以防范因长期使用治疗剂量而导致成瘾的问题。

参考文献：
[1]曙晨.镇静催眠药的研究进展[J].国外医药学分册，2000,27(4):227-230.
[2]于守臣，张忠心，宋彦华.1072 例睡眠障碍的流调资料分析，中国临床心理学杂志，1994，2：177.
[3]杨晓东，冯永平，赵玉萍.老年人的睡眠及睡眠障碍[J].中国老年学杂志，2000，1：20.
[4]张开明,沈惟堂.巴比妥类药在儿科的临床应用田.中国实用儿科杂
志,1998,13(3):139.
[5]邓鸣.佐匹克隆的药理与临床应用田.中国药房,2003,14(2):120.
[6]李钧.依赖性药物及其管理.北京:中国医药科技出版社,1994:211一249。