组织工程学-第八章

O R Me O CH CO OC CH O Me
异辛酸亚锡在有羟基物质存在下 引发内酯单体开环聚合机理示意图
【结构与性能】
聚乙交酯（PGA） Tm: 235℃，Tg: 35℃。结晶度在35 －75％之间。 PGA具有极性和结 晶性高的特点，它 在绝大部分有机溶 剂中都不能溶解。 PGA完全降解只需 数周，酸性降解产 物堆积易使细胞中 毒乃至死亡。 PDLLA的T50 为10 周左右；而PLLA 的T50 则长达2年。 聚丙交酯（PLA） 乳酸单元具有L-和 D-型两种光学异构 体，PLLA 的Tm: 175℃，Tg: 65℃。 结晶度～35 ％ 。 PDLLA是一种完全 无定型的聚合物， Tg： 57℃。 比PLLA降解更 慢，浸泡2年仍无明 显失重。且结晶度 从初始的50 ％ 上升 至70 ％ 。 聚己内酯（PCL） Tg: -60℃ ， Tm: 60℃。结晶度>50 ％。 弹性模量大，断裂 伸长率较大。
第 8 章 支架用生物可降解材料
表 主要的生物可降解材料 来源 材料种类
天然无机物 天然材料 天然高分子 糖、透明质酸（氨基聚糖）、明胶、琼脂等 脂肪族聚酯、聚酸酐、聚膦腈、聚碳酸酯、 合成材料 合成高分子 聚原酸酯、（假性）聚氨基酸、聚醚等
材料举例
羟基磷灰石（β－磷酸三钙）、珊瑚等 甲壳素、壳聚糖、海藻酸盐、胶原、葡聚
各种聚合物中可降解键的降解速率常数 化学结构 聚合物 聚酸酐 聚醇缩酮 聚原酸酯 聚醛缩酮 聚己内酯 聚乳酸 聚酰胺 水解常数（S-1） 1.9×10-3 6.4×10-5 4.8×10-5 2.7×10-8 9.7×10-8 6.6×10-9 2.6×10-13 腐蚀常数 11515 297 291 0.16 0.1 4.0×10-2 1.5×10-6 临界深度 75 µm 0.4mm 0.6mm 2.4cm 本体降解 1.3cm 7.4cm 13.4m 表面降解
等离子体表面 处理可使聚酯 表现为表面降 解特征
【结论】： 改变降解条件，提 高降解速率至一定程度后，可使 脂肪族聚酯呈现表面降解特性。 Xiao-Jun Xua, et al., Towards developing surface eroding poly(α-hydroxy acids), Biomaterials 27 (2006) 3021–3030
H 乙交酯和丙交酯的合成路径 + HO R Oct2Sn O R + Lactide H
n
R
O CH2 C
n
聚1,4-二氧六环-2-酮 PDO
O
CH
聚（β-苹果酸酯） PMA
H Me
Me Oct2Sn
聚羟基烷基酸酯 PHA 几种常见的生物可降解脂肪族聚酯
Oct2Sn O-CH-CO-O-CH-CO-O-R
星型或梳形 高分子 • 降低熔融粘度 与碳酸酯 • 引入天然高分子 单体共聚 • 提高可供配体结 合基团的比例
温度升高【升温型凝胶】 单分子链分散 －－→形成球形胶束－－→ 球冠相互缠结形成凝胶 －－→疏水性核相互作用导致球形胶束转变为棒状 －－→胶束堆积被破坏，凝胶转变为溶胶
调节降解速率、调 节聚合物性能
pH=2, 本体降解
PLA25GA50 (8000;14000;47000) 重量保留比 分子量变化
PLA25GA50 (47000) PLA25GA50 (14000) PLA50（11000） pH=13, 表面降解
【结果】在中性和酸性介质中，PLA或PLGA为本体降解，在强碱性介质中 转变为表面降解（这一点正是用皂化反应对聚酯进行表面改性的基础）。
8.4
影
影响脂肪族聚酯降解性能的因素 响 因 素 影 响 效 果
化学组成 分子量和分子量分布 亲/疏水性 结晶型/无定型 形状、大小 环境—温度 pH值 各种合成聚酯在 pH 10的降解失重行为比较 【结论】：增加聚合物的疏水性，可使脂肪族聚酯呈现表面降解特性。 湿度 酶、微生物 体内/体外
易水解基团多 —— 降解速度快 分子量小、分子量分布宽 —— 降解速度快 含水率高 —— 降解速度快 无定型 —— 降解速度快 表面积大 —— 降解速度 ？ 温度高 —— 降解速度快 降解速度 —— 碱性 ≥ 酸性 ≥ 中性 降解速度 —— 有水 ≥ 干燥 降解速度加快 降解速度 —— 体内 ？ 体外
天然高分子 壳聚糖 海藻酸盐 胶原 明胶 琼脂 透明质酸 葡聚糖 甲基纤维素类 纤维蛋白 合成高分子 PEO（聚氧乙烯） PPF（聚反丁烯丙二酸酯） PNIPAAm类 PEO－PPO－PEO PEO－PLA（PLGA）－PEO PLA－PEG－biotin PVA
Biomaterials 22 (2001) 511－521
从理论上说，表面降解的材料比本体降解的材料更适用于组织工程 和药物控制释放这两个研究领域。 1、与本体降解导致的支架的集中失重和瞬时坍塌，以及酸性降解产物引 起无菌性炎症等相比，支架表面降解只会引起材料的逐步失重，由于 降解产物的低溶解性和低浓度，因此局部的酸性没有明显的变化；同 时在整个降解过程中，制品可在大部分时间内保持结构的完整性，器 件的机械性能可得以保持； 聚酸酐的表面降解 2、表面降解的聚合物制备的多孔支架，孔的大小会随着降解过程的进行 而逐渐变大，而本体降解的材料，随着降解进行材料的吸水率增加， A. Gopferich , J. Tessmar, Polyanhydride degradation and erosion, Advanced Drug Delivery Reviews 54 (2002) 911–931 支架会吸水膨胀，软化发粘，导致孔隙率和孔径减小，甚至消失。
O
O C O
酯键
O O O C
酰胺键
O HN C NH
碳ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ酯键
O O C
氨酯键
3、不溶于水的聚合物水解掉不稳定的交联链变成可溶于水的线性高分 子，例如戊二醛交联胶原、明胶，或者PVA等。
C
NH
酸酐键
脲键 生物降解高分子中常见的可水解基团
8.1.2 脂肪族聚酯
O O CH2 C n
O CH CH3 O C n
组织工程学
8
蔡 晴 材料科学与工程学院
8.1
【聚合物水解的机制】 1、疏水性的聚合物通过主链上的不稳定键的水解变成低分子量可水溶性 的小分子，例如聚酯、聚酸酐等； 2、不溶于水的聚合物通过侧链基团的水解，离子化或质子化，变成水溶 性聚合物，例如聚甲基丙烯酸酯；
脂肪族聚酯
8.1.1 概述
O O C
O HN C
PLGA(50/50) PLGA(70/30) PLGA(90/10)
O
8
O
6
CH2
C n
O
4
2
O
CH CH3
C n
0
[η] 变化
0
10
20
30
100 80 Weight loss (%) 60 40 20 0
Degradation time (week)
0
2
4
6
8
10
10
PLGA(50/50) PLGA(70/30) PLGA(90/10)
8
6
4
2
0
0
10
20
30
40
50
吸水率变化
Degradation time (week)
分子量对干态PDLLA（上）和水化PDLLA(37℃ 水化) (下) 玻璃化转变温度的影响 Journal of Controlled Release 70 (2001) 71–82
100 Retention of inherent viscosity (dl/g) 80 60 40 20 0
2、共聚改性研究
破坏结晶性、 调节降解速率
8.2
水凝胶体系 由高分子溶液的溶胶－凝胶相转变所形成的温敏性水凝胶

CH3
引入官能团、 调节降解速率 与氨基酸 共聚 与其它 内酯单体 与苹果酸 共聚 引入羧基、调 节降解速率
O
CH2CH2 m
O
CH
CH2 n
O
CH2CH2 p
与聚乙二 醇共聚 改善亲水性、 调节降解速率
Friederike von Burkersrodaa, et al., Why degradable polymers undergo surface erosion or bulk erosion? Biomaterials 23 (2002) 4221–4231
【通过聚酯的疏水化改性实现表面降解】

离子交联型凝胶
【天然高分子凝胶】
多糖主链
离子交联 多价阳离子 丙烯酸酯 聚阴离子 复凝聚 【合成高分子凝胶】
O H2C CH3 O n O O HC C O CH C O CH2CH2 O CH2CH2 O C CH O C CH CH2 n m CH3
聚阳离子
【可注射海藻酸盐凝胶】 1、用CaCO3和CaSO4.2H2O代替氯化钙 作为交联剂 2、加入葡萄糖乳酸酯提供酸反应剂 分类 无机
组织修复中的可注射凝胶材料
材料 磷酸钙 陶瓷固化 温敏性，引发剂引发 离子交联，光引发 温敏性（降温型） 温敏性（降温型） 温敏性（降温型） 光引发 光引发 温敏性（升温型） 温敏性（降温型）、酶交联 光引发 光、引发剂引发 温敏性（升温型），光引发 温敏性（升温型） 温敏性（升温型） 自组装 光引发 固化方式
1、均聚内酯
O
O O CH2CH2CH2CH2CH2
O
O
OH
R
HO
C n
CH R
C
－ H2 O
O
CH R
C n
ZnO 或 Sb2O3