介绍欧洲医药品管理局治疗HIV感染药物临床试验指导原则

介绍欧洲医药品管理局治疗HIV感染药物临床试验指导原则

审评三部熊燃李娅杰

摘要：由于国内HIV感染率的不断上升，抗HIV药物可能成为今后研发热点。本文概述了欧洲医药品管理局抗HIV感染药物临床试验的指导原则，希望对国内抗HIV药物临床试验有可借鉴之处。

关键词：抗HIV感染药物指导原则

由于世界HIV感染率的不断上升，抗HIV药物的研发引起世界各国的关注。目前国内抗HIV药物临床试验的经验尚不多。2005年9月欧洲医药品管理局（European Medicine Evaluation Agency,EMEA）发布了抗HIV感染药物临床试验的指导原则。本文对其中的总体要求、人体药理学、探索性研究、确证性研究、特殊人群等方面进行了简介，为临床试验提供借鉴。

1.研究设计的总体方面

由于HIV高突变率，目前认为治疗上至少应联合使用3种活性药物。尽可能减少药物开发阶段的任何不恰当的治疗。单一疗法的创新药评估，必须限定在最短期的剂量探索性研究阶段。

为使偏倚最小化，研究应随机且尽可能双盲。但在一些双盲不能实现的特殊情况下，研究开始前应考虑研究方案的科学合理性。

1.1 研究病人

由于治疗无效和难治病例对治疗的迫切需要，如果在临床开发阶段新药有较好开发前景，鼓励在这些病人中进行尽可能早的临床试验。法规可批准早期仅限于这些病人的适应症。根据受试药的特点，可考虑在初治和曾经治疗过的患者中进行有效性和安全性评价。在药物开发阶段应当尽早考虑确证性试验设计。还应进行药物遗传学差异的利弊权衡评估。

如在儿童中进行临床试验，试验前药物安全性和有效数据应该已在成人中很好建立；当HIV合并感染丙肝和乙肝时，新化合物的安全和有效性的研究应在这些病人中进行；另外，推荐在肝、肾功能损害病人中进行药代动力学研究，以收集药物全面的安全有效性信息。1.2 治疗结果的评估和补充研究

由于高效逆转录病毒疗法（HAART）的实施，病毒载量和CD4+ T细胞计数在研究中已经作为抗逆转录病毒药物有效性的普遍接受的终点指标。此外终点指标还应包括与HIV相关的临床事件分析。

1.2.1 病毒载量

目前病毒载量下降达50 copies/ml时作为判断药物的有效性是可接受的。为了说明病毒动力学和治疗反应之间的关系，建议研究早期病毒反应的药效动力学，而且在剂量探索性和确证性研究中均应进行。

1.2.2 免疫功能

对于CD4+ T细胞计数非常低的治疗无效的患者，改善其免疫功能至关重要。但是，这类患者的CD4+ T细胞的应答较慢。这些应在治疗无效患者研究设计中加以考虑。

在一些情况下，病毒的嗜性可能发生改变，使病毒载量和CD4+ T细胞计数的改变不很明显，因此还应尽可能研究其它更适宜的指标。

1.2.3病毒耐药性

了解病毒耐药/敏感性降低是非常重要的，因此基因型和表现型的研究成为药物开发中需要考虑的基本元素。耐药模式研究在基线水平时就应进行，至少在病原体治疗失败时。

在新的抗HIV药物治疗失败后，新药的使用可能影响其他药物的使用，这是由于相同类别的药物可能引起交叉耐药。为严格证明一个新的抗逆转录病毒药物的临床有效性，重要的是应该尽可能得到关于下一步治疗反应数据，在初始反应时（至少在3个月后病毒载量和CD4反应阶段），如果受试药物失败后，与病毒耐药相关的二线治疗数据。

1.2.4 病毒亚型和抗逆转录病毒的活性

新化合物的抗逆转录病毒活性应当结合病毒亚型进行研究。

1.2.5遗传药理学和免疫遗传学

宿主遗传因素影响HIV疾病的自然病程，导致对抗逆转录病毒治疗（Anti-retroviral therapy.ART）反应的不同。因此遗传学的评价可以解释个体间在药代动力学、不良反应和抗病毒活性方面不同的原因。

1.2.6安全性

除了常规安全性数据的报道之外，高质量的长期安全性数据也是至关重要的。上市后的长期研究，以及药学－流行病学研究是应该考虑的，这些研究对于评价特别有用，但不应该局限在不同ART药物对心血管安全性的潜在影响，还应寻找其他潜在的、长期临床用药的重要安全性信息。

有时可进行一些特殊研究以评估临床事件与药物的相关性。

此外，任何临床前的发现和与药物类别相关的、可预测的不良事件，如线粒体功能异常，都应该被关注。与性别和种族相关的潜在差异应该被探究。

蛋白酶抑制剂的增效剂使用可以大大增加药物暴露量，应当考虑进行安全药理学和毒理

学研究。

2. 人体药理学

2.1 体外药效学

应该尽可能进行与抗逆转录病毒化合物相关的体外的研究，包括蛋白结合对化合物活性影响、外周血单核细胞的细胞株研究。新化合物应当进行广泛的对临床分离株的研究和各种与耐药突变的重组病毒的抗病毒活性研究。无论何时都应当进行联合用药的研究。

2.2 药代动力学

为减少对HIV感染个体不适合治疗所带来的风险，最初的药代动力学研究通常应该在健康受试者、HIV阴性自愿者中进行，但如果考虑安全性，在HIV阴性健康受试者中进行研究是不合适的。一些药代动力学数据仅仅在HIV感染患者的探索性治疗中才能获得。在疾病的不同阶段，在健康志愿者和HIV感染病人中进行最大化的研究，对于严格掌握新化合物的特征来说是需要的。

2.2.1总体方面

药代动力学特征必须充分描述。可能的变异因素（如食物、药物间的相互作用、年龄、性别、种族，肝、肾损害的影响，受遗传变异导致代谢影响）应该评估。这些研究应在确证性研究开始之前进行。

对于在细胞内起作用的化合物，例如核苷逆转录酶抑制剂（NRTI），药效动力学是通过活性化合物的细胞内药代动力学和活性化合物浓度变化（如药物间相互作用）体现的。在最初的Ⅰ期剂量对比试验中，应当研究活性化合物在性别中的影响因素，因为这可能是一个重要因素。

受转运蛋白如蛋白酶抑制剂影响的细胞内化合物的浓度可能会受多态（多晶型）影响，以及受药物间相互作用的影响。在探索性试验中鼓励进行这方面研究，并进行细胞内浓度与给药间隔的相关性研究。一个好的细胞内药代动力学研究可以帮助桥接药物服用剂量或处方组成的不同。同样应进行在病毒侵入的一些部位如脑脊液和生殖器进行药物浓度的研究。来源于HIV阴性志愿者的药代动力学数据，可以用来分析HIV感染个体可能的有效和耐受剂量。但是，从体外数据参数也可预测体内相关的活性浓度。最终目标要证明的是，体内达到和耐受的浓度在整个给药剂量间隔中高于IC50/IC90值的数倍。

推荐在确证试验阶段中进行药物暴露与安全有效性之间关系的研究，如群体药代动力学研究。了解这些关系是评价药物暴露变化相关性的必要前提，例如了解由于肝功能损伤或者人群之间变异性。