厦门大学毒理学讲义-15毒理基因组学
毒理
49.物质蓄积：机体反复多次接触化学毒物后，可用化学分析方法在体内检测出物质的原型或其代谢产物。
50.功能蓄积：机体反复多毒性作用，是机体多次接触化学毒物引起损失效应累积的结果。与物质蓄积难以严格区分。
51.发育毒理学：研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育结局及有关作用机制，发病原理，影响因素和毒性动力学等。
52.畸形：指发育生物体解剖学上形态结构的缺陷，可分严重畸形和轻微畸形，前者对外观，生理功能和寿命有明显影响，后者则只有轻微影响或没有影响。
53.致畸作用：环境因素干扰胚胎或胎儿生长发育过程，影响其正常发育，以致胎儿在出生时，具有形态结构异常的作用，有化学物引起的先天畸形称为化学致畸作用。
9..危险性管理：依据危险性评估的结果，权衡出管理决策的过程，必要时，选择并实施适当的控制措施，包括制定法规等措施。
10.致畸带：从NOAEL到胚胎死亡剂量之间的剂量范围。致畸带越宽的致畸物，致畸危险性越大。
11.母体毒性（maternal toxicity）：是指化学毒性对妊娠母体的有害效应，表现为增重减慢、功能异常、临床症状甚至死亡。在发育毒性实验中常用母体增重减缓和死亡率来表示。
11.化学致癌物的分类：组1：对人类是致癌物。组2：对人类是很可能或可能致癌物（组2A：对人类很可能是致癌物指对人类致癌性证据有限多试验动物是爱心证据充分。组2B对人类是可能致癌物，指对人类致癌性证据有限，对试验动物致癌性证据并不充分；或指对人类致癌性证据不足，对实验动物致癌性证据充分。）组3：现有的证据不能对类致癌性进行分类。组4：人类可能非致癌物。
2023年毒理学之毒理基因组学解读
▪ 单链环状DNA病毒
5386nt 2500氨基酸 噬菌体phiX174 1977，Sanger
▪部分开环双链DNA病毒
HBsAg
HBcAg
聚合酶
乙型肝炎病毒（HBV）
HBsAg
HBcAg
聚合酶
乙型肝炎病毒基因组 --部分开环双链DNA
▪ 单链RNA病毒
血凝素（HA）
8节段-ssRNA
.
神经氨酸酶（N)
2002年4月，水稻基因组 图谱公布。
2002年 小鼠、疟原虫和按蚊基因组测序完成
• 鼠基因组共有约27亿个碱 基对，比人类少15％，但其 包含的基因数目约在3万个 左右，与对人类基因数的最 新估计非常接近。
疟原虫破坏 两个红细胞
疟原虫的 裂殖孢子
* 人被蚊子咬之后5-10分钟，疟原虫孢子到达肝 脏，入侵肝细胞内就可逃逸人体免疫系统的攻击。 * 孢子侵吞肝细胞的营养，大量地分裂繁殖，一 周后，肝细胞胀破，数以百万计的新孢子释放进 入血液。 * 新的孢子立刻重新入侵红细胞，再次逃过免疫 系统的攻击。且以血红蛋白为食，继续繁殖； * 两天后又可再次破坏红细胞，产生更多的孢子 入侵其它红细胞……不久，2/3的红细胞都会被 疟原虫侵袭。 * 疟原虫在血液里这种周期性的繁殖过程，而导 致病人三天两头地发高烧、打寒战。
2003年11月，世界上首个复杂生物体的蛋白图 谱——果蝇蛋白图谱公布，实现了由仅显示遗传 密码信息的基因图谱到揭示遗传密码功能的蛋白 图谱的飞跃。
果蝇（Drosophila melanogaster）蛋白图谱 发表在《科学》杂志的网络版上；
研究发布的这个含有7,000多个果蝇蛋白的图谱 含盖了这些蛋白之间超过20,000种不同的互相作 用。
毒理基因组学与系统毒理学
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（二）基因表达序列分析技术
(serialanalysisofgeneexpression ,SAGE
• 来自cDNA3’特定位置的一段9-11bp长的序列能 够区别基因组中95%的基因。这段基因特异的序 列被称为标签（SAGE tag)
• 目的：获得基因在特定组织中的表达及基因表达 丰度
• 进行鉴定双向凝胶电泳和质谱技术是目前 蛋白质组学研究的核心技术
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三、代谢组学技术平台
• （一）磁共振 • （二）色谱-质谱联用技术
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四、生物信息学 (bioinformatics)
National Center for toxicogenomics， NCT 的主要任务
• 促进基因和蛋白表达技术在毒理学中的 应用；
• 促进人类环境暴露和疾病易感性关系的 研究；
• 确定暴露和毒效应的生物标志； • 推进暴露与生物学反应关系的计算和处
理方法； • 建立毒理基因组学的公用数据库。
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第二节 毒理基因组学研究的技术平台
• 高通量筛选系统 计算机数据处理
获取大规模生物学数据， 对大量信息进行
包括基因组、转录组、 及时而合理的处理
蛋白质组和代谢组
基因表达数据
表达数据
经典毒理学试验资料
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一、基因组学与转录组学技术平台
（一）差异显示反转录PCR技术（DDRT-PCR）
• 缺点
成本较高 需要特殊的信号检测分析系统，玻片 上的微阵列不能重复使用
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（四）RNA干涉（RNA interference, RNAi)技术
毒理基因组学
毒理基因组学随着现代科技的发展和深入，人们对基因学的研究也在不断深入和扩大。
其中，毒理基因组学是人们研究基因和人体毒理学相结合的一门新的科学。
在本文中，将会从以下几个方面来探讨什么是毒理基因组学，以及它的意义。
一、什么是毒理基因组学毒理基因组学是通过使用先进的分子技术工具，对基因组数据的分析，以了解基因对毒性的贡献及其机制的科学。
研究人员利用高通量技术系统，如芯片等，探究生物体的基因表达和基因多态性，分析基因活动以及它们如何影响生物体的毒性反应。
这种研究方法可用于测试药物和环境毒理性，以及检测潜在的毒性物质。
二、毒理基因组学的作用和意义1.提高药物的安全性毒理基因组学能在早期阶段评估药物的毒理性，帮助寻找并预测与药物相关的不良反应。
这种方法可以从基因级别上识别新的不良反应。
2.发现环境污染毒理基因组学还可以检测与环境有关的污染物，这对于水、土壤和空气的性质改变等问题具有重要意义。
这种方法可以揭示对人类健康和生态健康产生潜在影响的环境因素。
3.开发与毒理学相关的治疗方法毒理基因组学可以帮助研究人员了解生物体对毒性物质的反应机制，从而发展出新的治疗和预防方法，以应对毒性物质对人体和环境的影响。
4.促进精准医疗毒理基因组学可以根据个体的基因信息获取药物及其剂量的有效性和安全性。
这种方法可以为精准医疗做出贡献。
三、毒理基因组学在实践中的应用毒理基因组学已广泛应用于药物安全性、环境介质污染、基因治疗、食品安全和化学品安全等领域。
其中，药物安全性和环境污染领域是毒理基因组学应用最广泛的应用领域。
通过应用毒理基因组学，研究人员可以了解药物和化学物质对个体产生的影响、寻找新的药物和治疗策略以及制定新的化学品和环境污染监测标准。
综上所述，毒理基因组学是一门新生的科学，它在发现人体机制、识别潜在危险物质和保护生态健康方面发挥着越来越重要的作用。
随着技术的不断发展，毒理基因组学将对人类和环境健康保护做出更大的贡献。
毒理重点
第一章：绪论1、毒理学三大领域：①描述毒理学（Descriptive toxicology）、知其然利用毒理学的原理及方法，研究外源化学物对机体损害作用，对其毒性进行描述及鉴定主要内容：毒性鉴定（Toxicity Testing）②机制毒理学（Mechanistic toxicology）、知其所以然采用生物化学、细胞生物学、分子生物学、基因组学、蛋白组学、代谢组学等方法手段，在细胞和分子层面上对外源化学物的毒作用机制进行系统研究。
③管理毒理学（Regulatory toxicology）根据描述和机制毒理学研究资料进行科学决策，协助政府部门制订相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确保化学物、药品、食品、化妆品、健康相关产品等进入市场后足够安全，达到保护人民群众身心健康的目的在管理毒理学中，有一重要的概念与工作内容，即危险度评定（risk assessment）2、替代法(Alternatives)又称“3R”法:优化(Refinement) 试验方法和技术，减少(Reduction) 受试动物的数量和痛苦，取代(Replacement) 整体动物试验的方法。
3、毒理学发展特点：高度综合到高度分化、整体动物试验到替代试验、从阈剂量到基准剂量、从构效关系到定量构效关系、从传统毒理学到系统毒理学、从危险度评定到危险度管理。
第二章：毒理学基本概念一、基本概念（需理解）：1、毒效应、化学物对机体健康引起的有害作用。
也称为毒作用或毒性作用,可称为不良效应、损伤作用或损害作用。
如致畸、致癌或致死等效应是某些条件下的表现－－－随条件变化而改变2、中毒、是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。
3、毒效应谱、机体接触外源化学物后可引起多种生物学变化，用毒作用终点表示。
具体表现①机体对外源化学物的负荷增加②意义不明的生理和生化改变③亚临床改变④临床中毒⑤甚至死亡4、选择性毒性、指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其它种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其它组织器官不具毒作用。
毒理蛋白质组学
毒理蛋白质组学毒理蛋白质组学是毒理学领域中的一个新兴分支，主要研究外源性物质对生物体蛋白质表达模式的影响，进而揭示毒性作用的分子机制。
本文将介绍毒理蛋白质组学的主要研究内容和方法，并探讨其在毒理学研究中的应用前景。
1.毒理基因组学毒理基因组学是研究外源性物质对生物体基因表达谱的影响，从而揭示毒性作用的分子机制。
基因表达谱的研究主要采用反转录聚合酶链式反应（RT-PCR）和基因芯片等技术。
2.毒理转录组学毒理转录组学是研究外源性物质对生物体转录本的影响，从而揭示毒性作用的分子机制。
转录本是指基因表达过程中生成的RNA序列。
目前，该领域的研究主要采用高通量测序技术，如RNA-seq等。
3.毒理蛋白质组学毒理蛋白质组学是研究外源性物质对生物体蛋白质表达模式的影响，从而揭示毒性作用的分子机制。
蛋白质组学的研究主要采用双向凝胶电泳（2-DE）、质谱（MS）等技术。
4.毒理代谢组学毒理代谢组学是研究外源性物质对生物体代谢过程的影响，从而揭示毒性作用的分子机制。
代谢组学的研究主要采用核磁共振（NMR）、质谱（MS）等技术。
5.毒理生物信息学毒理生物信息学是利用计算机科学和信息学的方法，对毒理学数据进行分析、整合和预测，从而揭示毒性作用的分子机制。
该领域的研究主要包括数据挖掘、模型建立和预测等。
6.毒理细胞生物学毒理细胞生物学是研究外源性物质对生物体细胞结构和功能的影响，从而揭示毒性作用的细胞学基础。
该领域的研究主要包括细胞培养、细胞凋亡、细胞信号转导等方面的研究。
7.毒理药理学毒理药理学是研究药物对生物体的药理作用和毒性作用，从而为新药研发提供理论依据。
该领域的研究主要包括药物动力学、药物效应动力学、药物安全性评价等方面的研究。
总之，毒理蛋白质组学在毒理学研究中具有重要的作用，能够从多个层面揭示毒性作用的分子机制，为新药研发提供更为深入的理论依据。
毒理学三大基本原理(二)
毒理学三大基本原理(二)毒理学三大基本毒理学是研究有害物质对生物体的危害程度及其机制的一门学科。
它有三个基本概念，即“剂量-毒性关系”、“暴露-效应关系”和“个体差异”。
以下是对这三大基本概念的浅层解释。
剂量-毒性关系剂量-毒性关系指的是毒物所引起毒性反应的强度与剂量的关系。
一般来说，毒物的毒性随着剂量的增加而增加。
然而，毒物剂量与毒性并不呈线性关系。
低剂量时，毒性很小，甚至无感。
高剂量后，毒性会迅速上升，因此高剂量时相关的毒性反应会非常强。
但是，剂量继续增加，毒性反应的增长率会变缓，甚至停滞不前。
到最后，剂量达到一定程度，毒性反应的增长率几乎停止。
因此，剂量-毒性关系不是简单的线性关系，而是呈现出一定的曲线形状。
暴露-效应关系暴露-效应关系是指暴露于毒物之后所引起效应的强度与暴露剂量之间的关系。
一个毒物的特定效应对于不同暴露剂量可能会有不同的影响。
一通常，随着暴露剂量的增加，毒性反应的强度也会逐渐上升。
然而，不同的暴露剂量可能对不同个体造成不同的反应，因为每个个体在代谢和排毒方面都有所不同。
同时，这种关系还可能会受到个体因素，如性别、年龄和基因等的影响。
个体差异每个个体在代谢和排毒方面都有自己独特的特点，这可以影响暴露于毒物后的毒性反应。
在毒物的暴露时间、剂量等方面也会出现个体差异，更不用说毒物在吸收、转运、代谢、排泄等方面都具有很大的差异。
因此，个体差异是影响毒性反应的一个重要因素。
可能因为个体差异，某些人在暴露于同样的毒物剂量下，会比其他人容易受到毒物的损害。
个体差异是毒理学分析过程中最复杂的因素之一，也是最难预测和控制的因素之一。
总结毒理学的三大基本概念是“剂量-毒性关系”、“暴露-效应关系”和“个体差异”。
这些概念是研究有害物质对生物体危害程度及其机制的重要桥梁，也是毒理学研究的核心内容。
我们需要深刻理解这三个概念之间的关系，以便更好地理解毒物对生物体的危害以及如何制定相应的防治措施。
毒理学的基本原理和环境医学
毒理学是研究化学物质对生物体毒性作用的科学 毒理学包括毒性试验、剂量-反应关系、毒性机制等方面的研究 毒理学在环境保护、食品安全、药物安全等领域具有重要意义 毒理学研究方法包括体外实验、动物实验和人体实验等
毒物分类：根据毒物的化学结构和性质，分为有机毒物、无机毒物、生物毒物等。
毒性分级：根据毒物的毒性大小，分为剧毒、高毒、中等毒、低毒、微毒等。 毒性作用机制：毒物通过不同的作用机制，如抑制酶活性、干扰细胞代谢、破坏细胞结构等， 对人体产生毒性作用。 毒性检测方法：通过动物实验、细胞培养、分子生物学等技术，对毒物的毒性进行检测和评价。
毒物进入人体后，通过血液循环到 达各个器官和组织
动物实验：通过动物实验 来研究毒物的毒性和物对细胞的影响
和作用机制
生物化学分析：通过生物 化学分析来研究毒物的代
谢和毒性机制
毒理基因组学：通过毒理 基因组学来研究毒物对基 因表达的影响和作用机制
流行病学研究方法：通过调查和分析人群的健康状况和疾病分布，了解环境 因素对健康的影响。
毒性作用机制：生物转化、生物累 积、生物放大等
环境医学是研究环境因素对人体健康影响的科学 环境因素包括物理、化学、生物、社会和心理因素 环境医学研究环境因素对人体健康的影响机制、预防和控制措施 环境医学与毒理学、公共卫生学、生态学等学科密切相关
空气污染物： 包括颗粒物、 气体和生物污
染物
水污染物：包 括重金属、有 机物和微生物
毒理学可以帮助我们了解环境污染 物的毒性机制，从而制定相应的预 防和控制措施。
毒理学在环境医学中的应用主要体 现在研究环境污染物对人体健康的 影响，如空气污染、水污染、土壤 污染等。
毒理学在环境医学中的应用还可以 帮助我们评估环境污染对生态系统 的影响，从而制定相应的环境保护 政策。
毒理学知识点总结
毒理学知识点总结毒理学：从生物学角度研究环境因素（要紧是化学物质）对生无机体的伤害作用及其机制的科学。
描述毒理学机理毒理学治理毒理学：依据描述毒理学和机理毒理学对外源化学物毒作用规律的研究成果，确定需要治理的外源化学物，制定法规及卫生标准，举行有效治理，保障接触人群健康。
外源化学物(xenobiotics)：在人类日子的外界环境中存在、也许与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质”。
毒物(toxicant)：以较小剂量进入机体后，可以使生物体发生有害反应、严峻功能破坏甚至危及生命的任何物质。
惊险性(risk)指一定阶段内从事某种活动，如接触外源化学物，引起有害作用，如造成机体损伤、产生疾病或死亡的概率。
安全限值:对各种有害因素规定的接触限量要求，在低于此接触量时，依照现有的知识，不可能观看到任何直截了当和/或间接的有害作用。
通常经过最大未观看到有害作用剂量（NOAEL）除以安全系数计算得出。
动物试验外推到人通常有三种基本的办法：利用别确定系数（安全系数）；利用药物动力学外推（广泛用于药品安全性评价并思考到受体敏感性的差不）；利用数学模型。
安全系数(safety factor)：是思考到动物试验结果外推到人群时的别确定性及人群毒性资料本身所包含的别确定因素，确定的安全性界限范围。
安全系数普通采纳100，为物种间差异（10）和个体间差异（10）两个安全系数的乘积治疗指数（The Therapeutic Index，TI）: LD50/ED50关于药物，常用治疗指数来计算其安全性，TI越大安全性越高。
但治疗指数别够完善，没思考药物最大有效量时的毒性和剂量－反应曲线歪率。
故用安全界限来评价药物的安全性比治疗指数更佳。
剂量(dose) :接触剂量(exposure dose)指外源化学物与机体的接触量。
汲取剂量(absorbed dose)指外源化学物穿过一种或多种生物屏障，汲取进入体内的剂量。
15年(12级)毒理学讲义-11致癌作用Pt1(致癌物) 厦门大学
III类 人类致癌性未定
381 452 480 483 493 508 504 123
IV类 人类很可能不致癌
11121110
组织专家评定
出版专辑 (~2004年，Vol 85)
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IARC(国际癌症研究所)
人类致癌性资料 (流行病学调查和病例报告)
实验动物致癌性资料
证据充分 证据有限 证据不足
证据提示缺 乏致癌性
致癌物与人癌症有因果关系 因果解释可信；但其他解释不能完全排除 资料不足以判断因果关系，或没有人的资料 已知的充分暴露范围内，无关联
(4)通过改进现行治疗方法使 之降低10-28%
健康美国人—2000 (Healthy People 2000)
8
肿瘤预防要解决的关键问题
环境化学致癌物 致 癌 过 程
肿瘤发生
查找病因 寻找生物标记物 明确致癌机制 筛查高危人群 完善风险评价体系
以目前四大杀手中肿瘤的主要病因为例
癌症 行为生活方式(烟酒、膳食、生活不规律) 机体因素(遗传、精神、其他) 环境生物因素(Ebv、HBv) 环境物理因素(电离辐射) 环境化学因素(环境污染物)
分类 I类 确证的人类致癌物
前后 1987 1994 1997 2000 2007 2011 2014 增加 50 63 74 78 101 107 114 64
II类 A组 对人类很可能致癌 37 50 56 63 69 59 69 32
B组 对人类可能致癌 159 209 225 235 245 267 283 124
1915
Yamagiwa K 兔耳涂煤焦油皮肤癌 Ichikawa K
1925~ Kennawy L PAH及其代谢动物致
厦门大学毒理学讲义-6.2毒性机制(Pt2)
胺类、肼类
吡哆醛
CO、CN-、H2S、-N3
(Hb)Fe2+
亲电原子对亲核原子结合的选择性取决于电荷/半径比：
软亲电物 硬亲电物
软亲核物 硬亲核物
(较低的电荷/半径比) (较高的电荷/半径比)
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软、硬亲电物和亲核物
软
硬
亲电物(electrophiles)
特征: 低正电荷、体积大、多个易激发的 高正电荷、体积小、没有易激发的
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毒物对靶标－靶分子的影响(2)
靶分子
结构破坏/异常
断裂 /降解
脂质降解： 如：自由基脂肪酸去氢脂质过氧化级联 破坏细胞膜/膜蛋白反应反应…
蛋白质降解：
如：毒素/辐射蛋白/多肽水解降解； ONOO- 破坏乌头酸酶辅基影响柠檬酸循环 氨基酸残基自由基攻击蛋白变性/降解
DNA断裂： 如：•OH碱基环破坏“复制断裂”阻断复制 •OH核糖去H •C-4’SSBs/DSBs 致死效应
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终毒物与靶分子反应的类型(2)
非共价结合：(noncovalent binding)
以非极性交互作用、氢键、离子键的形式 与膜受体、胞内受体、离子通道、酶、DNA双链等结合
甘氨酸受体
番木鳖碱
AhR
TCDD
Ca2+/Cl-通道
Cd2+
PKC
PME
DNA双螺旋
EB / 阿霉素
空间结构与内源性分子的结合部位互补(“钥匙与锁”) 通常是可逆性结合(结合键能相对较低)
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毒物对靶标－靶分子的影响(3)
靶分子
9
终毒物与靶分子反应的类型(3)
去氢反应 (Hydrogen abstraction)：
毒理学基础复习资料(终极总结版)★
ADME过程吸收(Absorption) 、分布(Distribution) 、代谢(Metabolism)、排泄(Excretion致突变：外来因素，特别是化学物引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力，而且次种改变可随细胞分裂过程而传递。
毒理学安全性评价：是利用规定的毒理学程序和方法评价化学物对机体产生有害效应〔损伤、疾病或死亡〕，并外推和评价在规定条件下化学物暴露对人体和人群的健康是否安全。
自由基：是在其外层轨道中含有一个或多个不成对电子的分子或分子片段。
化学物通过接受一个电子、丧失一个电子或共价键均裂而形成自由基。
三段生殖毒性试验主要是根据以上发育阶段的区分来设计的，每一段试验大致相当于上述两个阶段。
三段生殖毒性试验分别为：1段：生育能力和早期胚胎发育毒性试验〔一般生殖毒性试验〕2段：胚体—胎体毒性试验〔致畸试验〕3段：出生前后发育毒性试验〔围生期毒性试验〕3R原则：替代、减少和优化致畸：致畸物引起畸形〔发育物体解剖学上形态结构的缺陷〕。
脂/水分配系数：当一种物质在脂相和水相之间的分配到达平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。
机体负荷：是指在体内化学物和〔或〕其代谢物的量及分布。
0201633、适应：是机体对一种通常能引起有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低。
0201734、受体：是能与配体或激活剂高度选择性结合，并随之发生特异性效应的生物大分子或生物大分子复合物。
02023第一章绪论《毒理学基础》第5版+第6版，预防医学人民卫生出版社主编：王心如〔一〕概念毒理学〔Toxicology〕：研究外源性化学物质对生物机体的损害作用的学科(传统定义) 。
现代毒理学(modern Toxicology )：研究所有外源因素〔如化学、物理和生物因素〕对生物系统〔living systems〕的损害作用、生物学机制(biologic mechanisms)、安全性评价(safty evaluation)与危险性分析(risk analysis)的科学。
毒理学基础课件
Why Melamine discover in Milk Powder?
Milk powder is produced by milk, the most important of milk ingredient is protein.
Melamine and protein also have the same N
毒理学动物实验基础（补）
实验动物 动物实验
第六章 外源化学物的一般毒性作用
概述 急性毒性作用 局部毒性作用 短期、亚慢性和慢性毒性作用
• 第七章 外源化学物致突变作用 • 第八章外源化学物致癌作用 • 第九章 发育毒性与致畸作用 • 第十章 毒理基因组学与系统毒理学（自学） • 第十一章 管理毒理学
Definition of Toxicology
The more descriptive definition of toxicology
"the study of the adverse effects of chemicals, physical or biological agents on living organisms, and the mechanisms of such effects , safety evaluation and risk analysis(evaluation). ---Basis of Toxicology 5th Edition
Definition of Toxicology
“Toxicology is the study of the adverse effects of chemical, physical or biological agents on living organisms and the ecosystem, including the prevention and amelioration of such adverse
毒理基因组学与系统毒理学
（五）单核苷酸多态性（SNPs）监测 (single nucleotide polymorphism，SNP) 它是指在DNA基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起 的DNA序列多态性。在人群中其发生频率＞1%，90%以上的 DNA序列多态性具有可遗传性。 SNPs的单核苷酸变异类型： 转换—嘌呤与嘌呤、嘧啶与嘧啶的置换 颠换—嘌呤与嘧啶间的置换 插入—插入一个碱基（嘧啶或嘌呤） 缺失—丢掉一个碱基（嘧啶或嘌呤） SNPs特点： ①25%的SNPs发生在CpG位点，发生C→T转换； ②人类基因组单个碱基改变发生率约1‰； ③核苷酸变异呈不均匀性分布，在基因编码区估计 有约2×105个SNPs（称cSNPs），与蛋白质功能有关。
（二）生物质谱技术 （biological mass spectrometry，BMS） 基本原理： 是样品分子离子化后，根据不同离子间的质荷比的差异 来分离并确定相对分子质量。 生物质谱类型： ①基质辅助激光解吸离子质谱（MALDI） ②电喷雾离子化质谱（ESI） ③表面增强激光解吸离子-飞行时间质谱 （SELDI-TOF-MS） 优点：结合了芯片和质谱技术，有利于蛋白质高效、快 速和高通量检测，在数分钟内可同时分析上百种蛋白质。
SNPs检测技术： 1.限制性酶切片段长度多态性（RFLP）检测技术 2.单链构象多态性（SSCP）检测技术 3.等位基因特异寡聚核苷酸杂交（ASO）等 这些方法由于必须通过凝胶电泳进行检测，很难实现 快速、高效、自动化目标，而DNA芯片技术可成为SNPs高通 量检测手段。 SNPs检测意义： 由于SNPs（称cSNPs）与蛋白质功能有关，因此SNPs对 探讨或评价化学毒物体内代谢差异以及毒性易感性具有重 要意义。 还可用于遗 通过对cDNA制备“SAGE标签”，并将这些标签串联起 来，然后对其进行测序，可以显示各SAGE所代表的基因在 特定组织中是否表达，还可根据其标签出现的频率来代表 基因表达的丰度。 主要用途： ①全基因组基因表达分析； ②寻找差异基因； ③发现新基因（或突变基因）。
毒理基因组学研究进展
基 因组 技 术 正 成 为探 索性 科 研 工 作 的重 要 工 具 。广 义的基 因组技 术包括 表达基 因组 技术 ，蛋 白
质组技 术和代 谢组技 术 。表达 基 因组 技术 是利 用微 阵列基 因芯 片对样 品 内所 有 已知信使 Ｒ ＮＡ 的量进
些 可见 的不正 常表 现型（ｂ ｏｍａ ｐ ｅ ｏｙ ｅ ，如死 ａｎ ｒ ｌ ｈｎ ｔｐ ）
变 化谱 的直接 分析 还很远 。有一个 方法 可 以绕过这 个 巨大 的障碍 ，也就 是 聚类 （ｌｓ ｒ ｇ分 析 ，即通 ｃｕｔ ｉ ） ｅｎ 过 将 新 化合 物 的基 因表 达 图谱 与 已知 毒性 的化 合 物 的 图谱 相 比对 来完 成 。聚类 是指 将群体 中相 似 的 个体组合起来 ， 再跟据个体之问的相似程度来分成
毒 理 基 因 组 学 研 究 进 展
陆朗 ，侯凌燕 ，胡 洪营 ，李莉
１ 清华 大学环 境科 学与 工程 系 ，北 京 １０ ８ ；２ 北 京林 业大 学理 学院 ，北 京 １０ ８ ０ ０４ ． ０ ０３
摘 要 ： 理 基 因 组 学 是利 用 最 新 的基 因 组 学技 术 来 进 行 毒 理 学 研 究 的新 兴 学 科 。 能 够 快 速全 面地 检 测 出化 合 物 和 生物 体 相 毒 它
多个 亚类 。在毒 理基 因组学 中 ，化 合物 和基 因都可
全 面分析 的特 点 。本 文 的意 图正是 和读者 深入探讨
毒理学教学大纲
教学大纲课程名称：动物源食品毒理学学时：64_课程所属专业：食品营养与检测一、课程的性质、目的和任务（一）课程的性质和目的本课程是食品类专业的必修课、专业基础课。
它为后期食品卫生检验学、食品营养学、食品贮存与加工、食品分析与检验技术、绿色食品加工等学科课程的学习提供必要的理论基础知识和基本技术。
民以食为天，“食”是国家大事，也是老百姓生活中的大事。
我们每天要摄入各种食品，要注重营养、注重食品的卫生，更要注重食品的安全—无毒无害，这样才能吃出健康、才能充满活力。
通过学习这本教材，做到科学的饮食，达到掌握动物源食品毒理学基础知识，学会设计和生产较为安全的食品的目的，杜绝或预防食物中毒的发生。
同时，进一步加深对基础生理卫生学、食品营养学、食品卫生学、动植物食品检验、药理学、细胞生物学和生物化学的理解。
最终，让人们食人安全食品，身体健康，具有充沛的精力、稳定的情绪及敏锐的头脑，让人们吃出健康，吃出美好的未来。
（二）课程的主要任务课程的主要任务使学生掌握食品的基本理论、基本知识和基本方法和技术，为学习本专业的相关专业课和专业基础课打下必要的基础。
二、课程教学基本要求1、知识上《动物源食品毒理学》是绿色食品专业的一门专业基础课程，它是研究动物源食品毒理与人体健康关系的一门科学，它包括动物源食品和毒理学两部分内容。
动物源食品主要研究与人体营养的生理基础、营养学基础知识、各类肉食品的营养价值、公共营养卫生等相关动物源食品的营养学及食品安全学的基础理论和实际应用的知识与方法。
毒理学主要研究食品中各种有害因素对人体健康的危害及其预防措施，包括食品污染及预防，食物中毒及其预防措施，各类食品的卫生及建立健全食品卫生监督管理等方面的内容。
通过本课程的学习，使学生掌握动物源食品学的理论知识，培养严谨的实事求是的工作态度，提高学生的团队合作、获取信息、组织协调、自我发展等综合素质。
2、能力上使学生系统掌握动物源食品和毒理学的知识，掌握动物源食品营养素的功能、营养价值和食物来源，防止有毒有害的食品。
毒理学概论
+ 机理研究，探索早期检测指标与生物标志物， 为制定环境卫生标准和有效防治环境污染对人 体健康的危害提供理论依据；
+ 研究损害作用及其机理、早期损害指标及防治 理论和措施；
+ 保护包括人类在内的各种生物的生存和持续健 康的发展。
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体内实验法(in vivo test):多用于检 测外源化学物的一般毒性。
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三、现代毒理学
发展至今约100年，其具有以下特点 +研究范围不断扩大，合同研究机构应 运而生 +研究内容不断深入，并取得了一些突 破性进展 +在宏观管理和立法方面的作用日益重 要，危险度评
定开始成为现代毒理学 研究的主要目的和产物 +趋于早期参与新产品开发，与经济发 展的关系更加
密切 +学术队伍不断壮大，国际间学术交流 不断发展
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毒理学的两 个基本功能
检测理化因素产生有 害作用的性质
(危害性鉴定功能)
评价在特殊暴露条件 下出现毒性的可能性
(危险度评价功能)
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毒理学研究的三个主要研究领域：
+ 描述毒理学 (descriptive toxicology) + 机制毒理学 (mechanistic toxiicology) + 管理毒理学 (regulatory toxiicology)
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2002 年初 , 在河北省高碑店市白沟镇箱包 生产加工企业打工的几名外地务工者, 陆续出现 了中毒症状 , 并有 6 人相继死亡, 后经卫生部 门调查确定为苯中毒事件 。
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日本 O -157 事件 : 自 1996 年 6 月从日 本多所小学发生集体食物中毒事件而发现元凶为 “O-157” 大肠杆菌以来 , 日本全国至当年 8 月 患者 已达 9000 多人。其中 7 人死亡 , 数百人 住院治疗 。
厦门大学毒理学讲义-11致癌作用Pt1(致癌物)
分类 I类 确证的人类致癌物
1987
1994
1997
2000
2007
2011
2014
前后 增加
50 63 74 78 101 107 114 64
II类 A组 对人类很可能致癌 37 50 56 63 69 59 69 32
B组 对人类可能致癌 159 209 225 235 245 267 283 124
Kennawa L 从煤焦油中分离出多环芳烃
Berenblum L 发现巴豆油的促癌作用，提出致癌多阶 段学说 发现DNA是致癌物结合的靶分子
Berwald Y用化学致癌物诱导哺乳动物胚胎细胞恶性转化
Balmain A报道化学致癌物诱导的小鼠皮肤癌中H-Ras 基因被激活。
6
世界癌症日
国际抗癌联盟(UICC)和WHO发起 2000年巴黎世界肿瘤高峰会议 “巴黎抗癌宪章” 国际性合作，动员全社会的力量参与肿瘤的预防、诊断和治疗
1969年成立/启动
收集化学致癌性资料
组织专家评定
出版专辑 (~2011年，Vol 102)
人类致癌性资料
(流行病学调查和病例报告)
实验动物致癌性资料
实验和人类其他资料
癌前病变 肿瘤病理 遗传毒性 结构-活性 代谢和动力学 理化参数 同类生物因子
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IARC致癌化学物分类(2014)
Volkman and Bell (1870’s): 长期与石蜡油和焦油接触的工人易患皮肤癌
Rehn (1880’s): 接触苯胺的工人发生泌尿道膀胱肿瘤
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化学致癌历史回顾
1775年 1888年 1915年
1925~ 1932年 1941年
1962~ 1968年 1965年
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遗传毒性作用(genomics)
表观遗传毒性作用(epigenomics)
毒理基因组学(Toxicogenomics)
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Leadin
20世纪自然科学的“三大计划”
曼哈顿原子弹计划(1941-1945)
阿波罗登月计划(Project Apollo, 1961-1972) 一系列载人航天飞行任务； 完成载人登月和安全返回；
he published a paper suggesting that DNA was a triple helix. —— Nature, 2003
9
对DNA双螺旋结构模型作出贡献的科学家
4. Rosalind Franklin (1920-1958)
Franklin, trained as a chemist, was expert in deducing the structure of molecules by
5
Landmarks in genetics and genomics
萨顿的推论(1903年)
？如果孟德尔假设的遗传因子(即基因)确实存在，那么它到底在哪里？ 1903年，美国遗传学家萨顿 根据：基因和染色体行为之间明显的平行关系 提出假说：基因是由染色体携带着从亲代传递给子代 也就是说，基因位于染色体上
firing X-rays through them. Her images of DNA - disclosed without her knowledge -
put Watson and Crick on the track towards the right structure. She went on to do pioneering work on the structures of viruses.
毒理基因组学
——以HGP到EGP的研究为例 (Cases from HGP & EGP)
1
遗传毒理学(genetic toxicology)
致突变物(mutagen)
致癌物(carcinogen)
致突变作用(mutagenesis)
致癌作用(c用点
platform of modern DNA research",
and his work inspired Watson and Crick to seek DNA's
structure. —— Nature, 2003
多次诺奖提名——没有获奖是一大遗憾
7
对DNA双螺旋结构模型作出贡献的科学家
人类基因组计划(Human Genome Project, 1988-2001)
????
3
Landmarks in genetics and genomics
Nautre 2002
4
Mendel’s discovery of the laws of heredity —— Phenotype of Pea by Mendel’s genetics law. (1865)
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对DNA双螺旋结构模型作出贡献的科学家
3. Linus Pauling (1901-1994)
The titan of twentieth-century chemistry. Pauling led the way in working out the structure of big
biological molecules, and Watson and Crick saw him as their main competitor. In early 1953, working without the benefit of X-ray pictures,
1. Oswald Avery (1877-1955)
Microbiologist Avery led the team that showed that DNA is the unit of
inheritance. (1944)
One Nobel laureate has called the discovery "the historical
—— Nature, 2003
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对DNA双螺旋结构模型作出贡献的科学家
5. Maurice Wilkins (1916-2004)
Like Crick, New Zealand-born Wilkins trained as a physicist, and was involved with the Manhattan project to build the
2. Erwin Chargaff (1905-2002)
Chargaff discovered the pairing rules of DNA letters, noticing that A matches to T and C to G. He later criticized molecular biology, the discipline he
helped invent, as "the practice of biochemistry without a licence", and once described Francis Crick as looking like "a faded racing tout".
—— Nature, 2003
nuclear bomb. Wilkins worked on X-ray crystallography of DNA with
Franklin at King's College London, although their relationship was strained. He helped to verify Watson and Crick's model, and shared the 1962 Nobel with them.
T.H.摩尔根发现染色体的遗传机制，创立染色体遗传理论
美国遗传学家摩尔根(Morgan)的质疑(1909年) 做了大量的果蝇杂交实验 把一个特定的基因(白眼)和一条特定的染色体——X染色体联系起来 (―连锁‖) 证实了萨顿的假说 提出了“基因连锁”和“基因互换”定律
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对DNA双螺旋结构模型作出贡献的科学家